Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Противогрибковые лекарственные средства

Введение

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.[Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Большинство грибов устойчиво к действию антибактериальных препаратов. Лишь не многие химические соединения обладают угнетающим действием на патогенные для людей грибы, и большинство из них весьма токсичны. Потребность в эффективных противогрибковых препаратах приобрела особую актуальность в связи с резким возрастанием числа местных и диссеминированных микозов у больных с иммунодефицитом.

Цель работы: На основании изучения различных информационных источников собрать и обобщить данные о противогрибковых препаратах, применяющихся на сегодняшний день в медицинской практике, их классификацию и действие на организм человека; фармакокинетику, фармакодинамику, метаболизм, методы анализа.

Задачи:

- Изучить действие, классификацию и механизм действия противогрибковых препаратов;

Подробно изучить методы анализа некоторых противогрибковых препаратов.

Глава 1. Общая Характеристика противогрибковых средств

противогрибковый микоз тербинафин клотримазол

1.1 История открытия противогрибковых средств

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX в. полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.).

Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-е годы, и аллиламины (тербинафин, нафтифин).

Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний, - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), производные триазола (вориконазол - создан в 1995 г., позаконазол - зарегистрирован в России в конце 2007 г., равуконазол - в России не зарегистрирован) и эхинокандины (каспофунгин).

1.2 Классификация и общая характеристика микозов

В зависимости от локализации поражений микозы подразделяют на четыре группы:

?системные, или глубокие микозы, характеризующиеся поражением внутренних органов с вовлечением в патологический процесс различных тканей (кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, североамериканский и южноамериканский бластомикозы);

?подкожные, или субкутанные микозы, характеризующиеся поражением кожи, подкожной клетчатки, фасций и костей (споротрихоз, хромомикоз, мадуромикоз);

?эпидермомикозы, характеризующиеся поражением эпидермиса, волос и ногтей (дерматомикозы);

?поверхностные микозы, характеризующиеся поражением волос и поверхностного рогового слоя эпидермиса (кератомикоз, разноцветный лишай - малассезиоз, черный лишай - кладоспориоз, белая пьедра - трихоспороз и черная пьедра - пьедраиоз.

Возбудители глубоких и субкутанных микозов обычно обнаруживаются в почве. Входные ворота инфекции при разных микозах различны. Системные микозы развиваются после вдыхания спор возбудителя, а подкожные - после непосредственного попадания спор или мицелиальных фрагментов в кожную рану.

Глубокие микозы напоминают хронические бактериальные инфекции, вызванные микобактериями или актиномицетами. Первичные поражения обычно затрагивают легкие и протекают в форме острых пневмоний. Хронические формы встречаются реже. Они медленно прогрессируют и характеризуются образованием нагноительных ран или гранулематозных поражений; иногда возникают легочные каверны и патологический процесс распространяется на плевру. Возбудители глубоких микозов могут распространяться гематогенным путем по всему организму, образуя метастатические абсцессы или гранулемы в любых органах и тканях.

При системных микозах, как правило, наблюдается аллергия с развитием ГЗТ. Однако эти заболевания неконтагиозны, т.е. не передаются от человека к человеку или от животного к человеку. До открытия антифунгальных полиеновых антибиотиков глубокие диссеминированные микозы заканчивались, как правило, смертью. Некоторые из возбудителей системных микозов относят к числу опасных (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum) ввиду их высокой контагиозности. Кроме криптококкоза, другие глубокие микозы являются эндемическими инфекциями.

Субкутанные микозы. Заболевание начинается незаметно и медленно прогрессирует с образованием подкожных абсцессов и гранулем, часто достигающих поверхности кожи, формируясь в виде хронических, изъязвляющихся дренирующих поражений. Инфекция может распространяться по лимфатическим путям и сопровождаться возникновением нагноительных, грануломатозных поражений в регионарных лимфатических узлах. Заболевание часто приводит к обезображиванию участков тела и нередко заканчивается летально, хотя диссеминация возбудителя во внутренние органы наблюдается редко.

Подкожные деструктивные абсцессы, распространяющиеся на мягкие ткани, фасции и костную ткань, называют мицетомами (мадуромикоз, или «мадурская нога», по названию местности Мадура в Индии, где впервые был описан данный микоз). Для них характерно образование свищей с гнойными выделениями. В последних (как и в абсцессах) часто обнаруживаются гранулы или друзы, представляющие собой части колоний соответствующих возбудителей. Подобные абсцессы могут быть вызваны также бактериями рода Nocardia, Actinomyces.

Эпидермомикозы представляют собой хронические инфекции, редко протекающие в тяжелой форме. Возбудитель -Microsporum gypseum. Дерматомицеты приближаются к категории облигатных паразитов человека и животных, передающихся при контакте здоровых лиц с больными или с кусочками пораженных волос и эпидермальными чешуйками. Воспалительные очаги на месте инфицирования в большинстве случаев носят локальный характер и не подвержены деструкции. У людей, страдающих эпидермомикозами, как правило, развивается ГЗТ. Заболевания бывают легкими и бессимптомными, возможны острые и хронические формы. Прогноз в нелеченных случаях не тяжелый. Поверхностные микозы являются относительно редкими заболеваниями. Они характеризуются минимальными реакциями микроорганизма на возбудителя, локализующегося в ногтях, волосах или роговом слое эпидермиса.

Оппортунистические микозы - группа микозов, которые вызываются условнопатогенными грибами из родов Absidia, Aspergillus, Candida, Mucor, Penicillium и др. у иммунодефицитных лиц.

1.3 Классификация антимикотиков

Противогрибковые антибиотики

Полиены

·Тетраены: натамицин.

·Гептаены: амфотерицин В, нистатин, леворин, микогептин, трихомицин.

Неполиеновые антибиотики

·Гризаны: гризеофульвин.

Азолы

·Имидазолы

1 поколение: клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол.

- 2 поколение: эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол.

- 3 поколение: кетоконазол, оксиконазол, сульконазол.

·Триазолы: итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол, фторконазол.

Аллиламины: нафтифин, тербинафин, бутенафин.

Пиримидины: флуцитозин, циклопирокс.

Препараты йода: йод, калия йодид, повидон-йод.

Анилиновые красители: бриллиантовый зеленый, генциановый фиолетовый, метиленовый синий, фукорцин.

Морфолины: аморолфин.

Арены

·Галогенизированные фенолы: галапрогин, нитрофенол.

·Тиокарбонаты: толнафтат, толциклат.

Ингибиторы синтеза глюкана: каспофунгин, микофунгин, анидулафунгин.

Бис-четвертичные аммониевые соли: декамин.

Производные ундециленовой кислоты: ундециленовая кислота, ундецилинат меди, ундецилинат цинка.

Карбоновые кислоты: октицил.

Производные борной кислоты: борная кислота, тетраборат натрия.

Препараты растительного происхождения: анмарин.

Противогрибковые средства различаются по следующим параметрам:

По происхождению противогрибковых препаратов: природные или синтетические;

По спектру и механизму действия;

- По противогрибковому эффекту: фунгицидные и фунгистатические;

По показаниям к применению: для лечения местных или системных грибковых заболеваний;

По способу приема: для приема внутрь, для парентерального введения, для наружного применения.

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1) Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2) Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3) Препараты для лечения кандидозов.

Глава 2. Описание препаратов

2.1 Тербинафин (Terbinafine)

Русское название

Тербинафин

Латинское название вещества Тербинафин

Terbinafinum (род. Terbinafini)

Фармакологическая группа вещества Тербинафин

Противогрибковые средства

Характеристика вещества Тербинафин

Противогрибковое средство для перорального и местного применения, синтетическое производное аллиламина. Тербинафина гидрохлорид -- белый или почти белый мелкокристаллический порошок, легко растворимый в метаноле и метиленхлориде, растворимый в этаноле, мало растворимый в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие - противогрибковое, фунгицидное.

Фармакодинамика

Тербинафин обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов, таких как Trichophyton (например Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например М. canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевых грибов рода Candida (например С. albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба.

При применении тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации, обеспечивающие фунгицидное действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь тербинафин хорошо абсорбируется из ЖКТ (>70%). Из-за эффекта первого прохождения через печень биодоступность составляет около 40%. Прием пищи в умеренной степени влияет на биодоступность (AUC увеличивается менее чем на 20%), но коррекция дозы тербинафина при одновременном приеме с пищей не требуется. C_max -- 1 мкг/мл, достигается в течение 2 ч после приема в дозе 250 мг. При постоянном приеме тербинафина его С_ss в среднем на 25% выше по сравнению с С_max при однократном приеме, AUC увеличивается в 2,5 раза. Исходя из увеличения AUC, можно рассчитать эффективный Т_1/2 (примерно 36 ч). В сосудистом русле практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Быстро проникает в дермальный слой кожи и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель после начала терапии. Многократное применение тербинафина, приводящее к повышению его концентрации в сыворотке крови, сопровождается трехфазным выведением с Т_1/2 терминальной фазы 200-400 ч. Перед экскрецией тербинафин экстенсивно метаболизируется при участии как минимум 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. Метаболиты тербинафина не обладают противогрибковой активностью. Около 70% принятой дозы выводится с мочой.

Не выявлено клинически значимых изменений С_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста. В фармакокинетических исследованиях разовой дозы тербинафина у больных с сопутствующими нарушениями функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) или циррозом печени было показано снижение его клиренса на 50% по сравнению с таковым у здоровых добровольцев.

При местном применении тербинафин оказывает незначительное системное действие, его абсорбция -- менее 5%.

Применение вещества Тербинафин

Для приема внутрь:

- онихомикоз, вызванный дерматофитами;

- микозы волосистой части головы;

- грибковые инфекции кожи -- лечение дерматомикозов туловища, голеней, стоп, а также дрожжевых инфекций кожи, вызываемых грибами рода Candida (например Candida albicans) -- в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Для наружного применения (все ЛФ для наружного применения -- гель, крем, мазь, спрей -- кроме раствора пленкообразующего):

- профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, в т.ч. микозов стоп (грибок стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;

- дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются грибками рода Candida(например Candida albicans), в частности опрелость;

- разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Для наружного применения (раствор пленкообразующий): лечение микозов стоп (грибок стопы, tinea pedis).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

При приеме внутрь: тяжелое, хроническое или активное заболевание печени; нарушение функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови >300 мкмоль/л), поскольку применение у данной категории больных недостаточно изучено; возраст до 2 лет, при массе тела менее 20 кг (для таблеток), т.к. нет данных о применении.

При наружном применении: период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (гель, спрей), до 15 лет (раствор пленкообразующий) или до 12 лет (крем, мазь) из-за отсутствия достаточного клинического опыта.

Ограничения к применению

При приеме внутрь: нарушение функции печени; угнетение костномозгового кроветворения, кожная красная волчанка или системная красная волчанка. Тербинафин необходимо с осторожностью применять у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как псориаз или красная волчанка из-за возможного обострения данных заболеваний.

При наружном применении: печеночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; угнетение костномозгового кроветворения; опухоли; болезни обмена веществ; окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные экспериментальных исследований не дают оснований предполагать наличие нежелательных явлений в отношении фертильности и токсического действия на плод. Поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, не следует его применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от проведения терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому на период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.Не следует допускать контакта младенца с поверхностью кожи, обработанной местной формой тербинафина.

Побочные действия вещества Тербинафин

Побочные эффекты обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер. Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались при приеме тербинафина внутрь в ходе клинических исследований или в пострегистрационный период.

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использованы следующие градации (ВОЗ): очень часто (?1/10); часто (от ?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто -- анемия; очень редко -- нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко -- анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек), кожная и системная красная волчанка (или их обострение).

Нарушения психики: часто -- депрессия; нечасто -- тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто -- головная боль; часто -- головокружение, нарушение вкусовых ощущений, вплоть до их потери (обычно восстановление происходит в пределах нескольких недель после прекращения лечения), имеются отдельные сообщения о случаях длительных нарушений вкусовых ощущений, в отдельных случаях отмечалось истощение; нечасто -- парестезия, гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто -- нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто -- шум в ушах.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко -- гепатобилиарная дисфункция (преимущественно холестатической природы), в т.ч. печеночная недостаточность, включая очень редкие случаи развития тяжелой печеночной недостаточности (некоторые со смертельным исходом или требующие трансплантации печени; в большинстве случаев, когда развивалась печеночная недостаточность, пациенты имели серьезные сопутствующие системные заболевания и причинно-следственная связь печеночной недостаточности с приемом тербинафина была сомнительной), гепатит, желтуха, холестаз, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто -- вздутие живота, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, слабо выраженная боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто -- сыпь, крапивница; нечасто -- реакции фоточувствительности; очень редко -- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, токсическая кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит, псориазоподобные высыпания на коже или обострения псориаза, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто -- артралгия, миалгия.

Общие расстройства: часто -- чувство усталости; нечасто -- повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто -- снижение массы тела (вторично по отношению к нарушению вкусовых ощущений).

На основе спонтанных сообщений, полученных в пострегистрационный период, и литературных данных выявлены следующие нежелательные явления, частота которых вследствие неточного количества пациентов не может быть установлена.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, синдром, подобный сывороточной болезни.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (сыпь, отеки, лихорадка и увеличение лимфатических узлов).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны нервной системы: потеря обоняния, в т.ч. на длительный период времени, снижение обоняния.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности КФК в сыворотке крови.

Побочные эффекты при наружном применении тербинафина (в виде геля, крема, спрея)

Со стороны иммунной системы: отдельные сообщения -- реакции гиперчувствительности

(сыпь).

Со стороны органа зрения: редко -- раздражение глаз.

Со стороны кожных покровов: часто -- шелушение кожи, зуд; нечасто -- повреждение кожи, образование корки, поражение кожи, нарушение пигментации, эритема, ощущение жжения кожи; редко -- ощущение сухости кожи, контактный дерматит, экзема; отдельные сообщения -- сыпь.

Местные реакции и прочие: нечасто -- боль, в т.ч. в месте нанесения, раздражение в месте нанесения; редко -- обострение симптомов заболевания. В местах нанесения препарата могут наблюдаться зуд, шелушение кожи, болевые ощущения, раздражение, изменение пигментации кожи, жжение, эритема, корки. Эти незначительные симптомы следует отличать от реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, возникающих в редких случаях и требующих отмены терапии. Изредка течение грибковой инфекции может обостряться.

Передозировка

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки (принятая доза препарата составила до 5 г).

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка, при необходимости -- симптоматическая и поддерживающая терапия.

О случаях передозировки тербинафина в виде местных лекарственных форм не сообщалось. Вследствие низкой системной абсорбции передозировка маловероятна; при случайном приеме большого количества внутрь можно ожидать развития таких же побочных явлений, как при передозировке тербинафина в виде таблеток.

Пути введения

Внутрь, наружно.

Меры предосторожности вещества Тербинафин

До начала применения тербинафина внутрь необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4-6 нед после начала лечения). Лечение тербинафином должно быть немедленно прекращено в случае повышения значений печеночных проб. Пациенты, которым назначают тербинафин, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно информировать лечащего врача о возникновении на фоне приема таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, темная моча или светлый кал. В случае появления подобных симптомов необходимо немедленно прекратить прием ЛС и провести исследование функции печени.

Серьезные кожные реакции (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) крайне редко отмечались на фоне применения тербинафина.

При применении тербинафина внутрь отмечались крайне редкие случаи изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений со стороны форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы или при необходимости -- о прекращении терапии тербинафином.

Было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6. Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за больными, получающими одновременно с тербинафином лечение ЛС, преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента (такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС, антиаритмические средства IС класса и ингибиторы МАО типа В), в случае если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Дети. Данные о пероральном применении тербинафина у детей в возрасте <3 лет (масса тела которых обычно <12 кг) отсутствуют. Применение для лечения у детей с массой тела <20 кг не рекомендуется ввиду невозможности адекватного подбора дозы. Применение у детей от 3 до 12 лет при массе тела >20 кг целесообразно только в том случае, когда положительный ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск развития побочного действия. Длительность лечения и дозы зависят от массы тела ребенка.

Пациенты пожилого возраста. Нет оснований предполагать, что для пациентов пожилого возраста требуется изменение режима дозирования или у них возможны побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае перорального применения тербинафина в этой возрастной группе следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек.

При местном применении тербинафина уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.Местные формы тербинафина предназначены только для наружного применения. Следует избегать попадания тербинафина в глаза, т.к. он может вызвать раздражение. При случайном попадании в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить тербинафин.Тербинафин в виде раствора для наружного применения пленкообразующего не рекомендуется применять в случае хронического подошвенного гиперкератоза, вызванного Tinea pedis (мокасcинового типа/Moccassin type).

Следует соблюдать осторожность при нанесении спиртосодержащих местных форм тербинафина на поврежденные участки кожи, т.к. спирт может вызвать раздражение.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.Влияние тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии тербинафином пациентам не следует управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.

Особые указания: В отличие от тербинафина в лекарственных формах для наружного применения тербинафин для приема внутрь неэффективен при разноцветном лишае.

Рисунок 1

2.2 Гризеофульвин (Griseofulvin)

Русское название

Гризеофульвин

Латинское название вещества Гризеофульвин

Griseofulvinum (род. Griseofulvini)

Фармакологическая группа вещества Гризеофульвин

· Противогрибковые средства

Характеристика вещества Гризеофульвин

Противогрибковое средство. Антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Белый или белый с желтоватым оттенком наимельчайший кристаллический порошок со слабым специфическим (грибным) запахом. Практически нерастворим в воде и петролейном эфире, мало растворим в этаноле, метаноле, ацетоне, бензоле, этилацетате, уксусной кислоте. Растворимость в диметилформамиде при 25 °C: 12-14 г/100 мл. Стабилен при высокой температуре, в т.ч. при автоклавировании.

Фармакология

Фармакологическое действие - противогрибковое, фунгистатическое.

Фунгистатическое действие связано с влиянием на микротубулярные белки клетки гриба, в результате чего происходит разрыв веретенообразных митотических структур и остановка митотического деления клеток гриба в метафазе, подавляет синтез белка, нарушает формирование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов. Имеет бульшую тропность к пораженным тканям: селективно накапливается в предшественниках кератиноцитов кожи, волос и ногтей, прочно связывается с новообразованным кератином, обеспечивая ему высокую резистентность к грибковой инвазии (предотвращает таким образом грибковое поражение новых формирующихся клеток). Постепенно содержащие кератин структуры слущиваются. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина, поэтому лечебный эффект развивается медленно.

Активен в отношении дерматомицетов, включая Trichophyton (Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton interdigitalis, Trichophyton verrucosum, Trichophyton sulphureum, Trichophyton menginii, Trichophyton gallinae, Trichophyton schoenleini, Trichophyton crateriforme), Microsporum (Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum gypseum), Epidermophyton (Epidermophyton floccosum). Фунгистатическая концентрация для большинства чувствительных к гризеофульвину видов грибов составляет 0,5-3 мкг/мл. Дрожжеподобные грибы (род Candida) и плесневые грибы устойчивы к гризеофульвину. Антибактериальной активностью не обладает.

При приеме внутрь абсорбция гризеофульвина зависит от дисперсности его кристаллов: величина всасывания микрокристаллической формы варьирует от 25 до 70%, ультрамикрокристаллическая форма всасывается практически полностью. Абсорбция из ЖКТочень значительно варьирует у разных людей, главным образом из-за нерастворимости вещества в водной среде верхних отделов ЖКТ. С_max в крови у взрослых на голодный желудок после приема внутрь 0,5 г гризеофульвина составляет 0,5-2,0 мкг/мл и достигается через 4 ч. Следует отметить, что у некоторых пациентов отмечается тенденция к созданию низких уровней вещества в крови вне зависимости от времени. Этим может объясняться неудовлетворительный терапевтический эффект у некоторых пациентов. Биодоступность у большинства пациентов увеличивается при совместном приеме с жирной пищей. После приема внутрь накапливается в роговом слое кожи и ее придатках, а также в печени, жировой клетчатке, скелетной мускулатуре. Незначительные количества попадают в жидкие среды и другие ткани организма. Биотрансформация происходит в печени, основные метаболиты -- 6-метилгризеофульвин и глюкуронидное производное. T_1/2 -- примерно 24 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Выводится с фекалиями (36% -- в неизмененном виде) и с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

При местном применении гризеофульвин оказывает слабое действие..

Применение вещества Гризеофульвин:

Микозы кожи, волосистой части головы и ногтей: фавус, трихофития, микроспория волосистой части головы, микроспория гладкой кожи, дерматомикоз бороды и усов, эпидермофития гладкой кожи, паховая эпидермофития, онихомикозы.

Противопоказания:Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Ограничения к применению :Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Есть данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии гризеофульвина у животных (при пероральном применении у беременных крыс сообщалось о наличии в приплоде детенышей с несколькими нарушениями). Показано, что гризеофульвин подавляет сперматогенез у крыс, хотя в исследованиях у человека это не установлено. В опытах на собаках показано, что гризеофульвин может быть причиной неблагоприятных эффектов у потомства.

Противопоказано при беременности (гризеофульвин проникает через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось). С 1977 года сообщалось о двух случаях рождения сросшихся близнецов у пациенток, принимавших гризеофульвин в I триместре беременности. Если беременность наступила в период терапии гризеофульвином, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Применение при кормлении грудью не рекомендуется (неизвестно, проникает ли гризеофульвин в грудное молоко). Адекватные данные отсутствуют.

Побочные действия вещества Гризеофульвин

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе, кандидозный стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость или слабость, инсомния, периферическая нейропатия, парестезии конечностей, нарушение координации движений, заторможенность, дезориентация, спутанность сознания, депрессия, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром, многоформная экссудативная эритема, топический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Гризеофульвин

До начала терапии гризеофульвином необходимо идентифицировать тип грибов, вызвавших инфекцию. Гризеофульвин не подходит для профилактического применения, его не применяют для лечения инфекций легкой степени тяжести, при которых достаточно назначения только противогрибковых средств для наружного применения. Гризеофульвин неэффективен для лечения бактериальных инфекций, кандидоза, гистоплазмоза, актиномикоза, споротрихоза, хромомикоза, кокцидиоидоза, североамериканского бластомикоза, криптококкоза, отрубевидного лишая и нокардиоза.

Если используется диета с низким содержанием жира, необходимо принимать гризеофульвин с 1 столовой ложкой растительного масла. Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

При развитии гранулоцитопении лечение гризеофульвином должно быть прекращено. Поскольку терапия является длительной, необходим периодический мониторинг функции печени, почек, гемопоэза.

У пожилых пациентов в связи с возрастными изменениями функции печени возможно повышение риска гепатотоксичности (необходим строгий клинический и лабораторный контроль).

В период терапии гризеофульвином пациентам следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и УФ облучения.

В период лечения и в течение 6 мес после него мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать эффективные меры контрацепции (отрицательное влияние на репродуктивную функцию как у мужчин, так и у женщин).

Не следует назначать амбулаторно водителям транспорта, а также людям, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакций и повышенного внимания.

2.3 Клотримазол (Clotrimazol)

Рисунок 2

Русское название

Клотримазол

Латинское название вещества Клотримазол

Clotrimazolum (род. Clotrimazoli)

Фармакологическая группа вещества Клотримазол

· Противогрибковые средства

· Другие синтетические антибактериальные средства

Характеристика вещества Клотримазол

Противогрибковое средство для местного применения из группы производных имидазола.

Белое кристаллическое вещество без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в эфире, очень хорошо растворим в полиэтиленгликоле 400, этаноле и хлороформе.

Фармакология

Фармакологическое действие - антибактериальное, противопротозойное, трихомонацидное, противогрибковое широкого спектра.

Нарушает синтез эргостерола (основной структурный компонент клеточной мембраны грибов), изменяет проницаемость мембраны гриба, способствует выходу из клетки калия, внутриклеточных соединений фосфора и распаду клеточных нуклеиновых кислот. Ингибирует синтез триглицеридов и фосфолипидов. Снижает активность окислительных и пероксидазных ферментов, в результате чего внутриклеточная концентрация перекиси водорода повышается до токсического уровня, что способствует разрушению клеточных органелл и приводит к некрозу клетки. В зависимости от концентрации проявляет фунгицидный или фунгистатический эффект. Ингибирует трансформацию бластоспор Candida albicans в инвазивную мицелиальную форму.

Клотримазол действует, главным образом, на растущие и делящиеся микроорганизмы. In vitroпроявляет фунгицидную и фунгистатическую активность в отношении дерматомицетов (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis), дрожжеподобных грибов Candida spp. (включая Candida albicans). Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая -- Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Штаммы грибов, имеющих естественную резистентность к клотримазолу, встречаются редко. Первичная резистентность к клотримазолу описана только для Candida guillermondii.

Эффективен в отношении грамположительных бактерий -- возбудителя эритразмы Corynebacterium minutissimum, а также Staphylococcus spp., Streptococcus spp.,грамотрицательных бактерий -- Bacteroides, Gardnerella vaginalis. В высоких концентрациях активен в отношении Trichomonas vaginalis.

Плохо всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Накапливается в роговом слое эпидермиса, концентрация в глубоких слоях эпидермиса выше, чем МПК для дерматомицетов. При нанесении на ногти обнаруживается в кератине.

При интравагинальном введении абсорбируется 3-10% дозы.

В печени быстро биотрансформируется до неактивных метаболитов и выводится с фекалиями. Абсорбировавшийся клотримазол индуцирует активность микросомальных ферментов печени, что приводит к ускорению его катаболизма.

Применение вещества Клотримазол

Грибковые поражения кожи и слизистых оболочек: дерматомикоз, дерматофития, трихофития, эпидермофития, микроспория, кандидамикоз, межпальцевая грибковая эрозия, грибковая паронихия; микозы, осложненные вторичной пиодермией; разноцветный лишай, эритразма; кандидозный стоматит; кандидозный вульвит, вульвовагинит, баланит, трихомониаз; для санации родовых путей перед родами.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять в I триместре беременности (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено). При интравагинальном применении у женщин во II и III триместрах беременности неблагоприятного действия на плод не выявлено, однако нежелательно использование вагинального аппликатора.

С осторожностью -- в период грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли клотримазол в грудное молоко).

Побочные действия вещества Клотримазол

Аллергические реакции (зуд, крапивница).

При местном применении на кожу: эритема, появление волдырей, отек, жжение и покалывание, раздражение и шелушение кожи.

При местном применении для лечения урогенитальных инфекций: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащенное мочеиспускание, интеркуррентный цистит, ощущение жжения в половом члене у партнера, боль во время полового акта.

При местном применении в полости рта: покраснение слизистой оболочки полости рта, ощущение жжения и покалывания в месте нанесения, раздражение.

Передозировка

При случайном приеме ЛС внутрь возможны следующие симптомы: анорексия, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени; редко -- сонливость, галлюцинации, поллакиурия, кожные аллергические реакции.

Лечение: прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Пути введения

Местно.

Меры предосторожности вещества Клотримазол

Следует избегать попадания ЛС на слизистую оболочку глаз. Избегать применения на участках с нарушением целостности кожных покровов.

После нанесения крема не следует использовать герметические повязки.

Для профилактики реинфекции рекомендуется одновременное лечение полового партнера. Не назначают интравагинально при менструации. При трихомониазе рекомендуется сочетанный прием с системными химиотерапевтическими средствами (метронидазол внутрь).

У пациентов с нарушением функции печени следует периодически контролировать ее функциональное состояние.

Заключение

По данным ВОЗ, грибковыми патологиями страдает от 1/5 до 1/3 населения Земли.

Число больных с различными формами микозов не имеет тенденции к снижению, поскольку грибковые инфекции плохо поддаются лечению, что связано как с недостаточной эффективностью существующих препаратов, так и быстрой изменчивостью микроорганизмов, приводящей к появлению устойчивых форм.

Заболевания, вызываемые патогенными грибами, получили название микозов. К препаратам, избирательно действующим на патогенные грибы и сопутствующую им инфекцию, относят:

противогрибковые антибиотики;

противогрибковые препараты синтетического происхождения (производные азолов, аллиламинов, пиримидинов, нитрофенолов, ундециловой кислоты и других химических групп).

Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень воздействия различен.

Основными фармакологическими эффектами противогрибковых препаратов являются фунгицидный, фунгистатический и противобактериальный.

Как побочные можно назвать гепатотоксический, нефротоксический, антиандрогенный. При применении этих препаратов могут наблюдаться нарушения со стороны ЖКТ (анорексия, диарея, тошнота, рвота), аллергические реакции, головная боль и т.д.

При системном использовании противогрибковых препаратов спектр их побочного действия шире и степень проявления выше.

В терапии грибковых инфекций существует большое количество нерешенных проблем:

?Низкая эффективность имеющихся препаратов по отношению к грибам, находящимся в составе биопленок;

?Распространение штаммов устойчивых к имеющимся препаратам;

?Отсутствие новых препаратов с фунгицидным эффектом;

?Низкая эффективность имеющихся препаратов по отношении к возбудителям особо опасных глубоких микозов;

?Недостаточная эффективность лечения лиц с иммунодефицитом (СПИД, онкология, сахарный диабет, пациенты после трансплантации органов (в т.ч. костного мозга и др.);

?Недостаточная эффективность лечения криптококковых менингитов и пневмонии;

?Низкая эффективность терапии онихомикозов.

Разработка и создание новых системных противогрибковых препаратов идет по пути как усовершенствования уже имеющихся антимикотиков, так и создания новых лекарственных средств.

В настоящее время разрабатываются новые антимикотики системного действия, производные триазола, - вориконазол, позаконазол, равуконазол. Основной их мишенью являются системные грибковые инфекции.

Однако, несмотря на внедрение новых подходов в лечении системных микозов, эффективность терапии по-прежнему остается недостаточно высокой, в связи с чем необходимо проведение дальнейших исследований и разработка новых более эффективных схем лечения.

ВЫВОДЫ ПО КУРСОВОЙ РАБОТЕ

Изучив свою работу я пришла к выводу, что противогрибковые препараты в наше время пользуются большим спросом. Их характеристика и классификация очень обширна.

Они по-разному действуют на организм человека.

Наибольшим спросом пользуются препараты широкого спектра действия, т.к большинство грибов, вызывающие грибковые инфекции, устойчивые к действию антибактериальных препаратов.

Изучила действие, классификацию и механизмы действия противогрибковых препаратов.

Используемая литература

1.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. ? М.: МЕДпресс-Информ, 2007. - 624 с.

2.Дерматовенерология заболеваний кожи и инфекции передаваемых половым путем: рук. для практикующих врачей. / А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун. ? 2005. ? 882 с.

3.Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. - М.: Медицина, 2001. - 480 с.

4.Основы учения об антибиотиках: Учебник. 6-е изд., перераб. и доп. / Н.С. Егоров. ? М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004. ? 528 с.

5.Фармацевтическая химия: Учебник для студ. ср. проф. учеб. заведений. / Н.Н. Глущенко, Т.В. Плетнева, В.А. Попков; Под ред. Т.В. Плетневой. ? М.: Академия, 2004. ? 384 с.

6.Фармацевтическая химия: учеб. пособие. / Под ред. А.П. Арзамасцева. - 3-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 640 с.

7.Гризеофульвин. ? http://www.e-apteka.ru

8.Классификация и общая характеристика микозов. ? http://www.eurolab.ua

9.Клоритмазол. - http://vetinfo.su

10.Противогрибковые средства. Описание фармакологической группы. ? http://www.rlsnet.ru

11.Новые подходы к терапии инвазивных грибковых инфекций. ? http://www.antibiotic.ru/

12.Терапия грибковых инфекции. ? http://ltn-pharm.ru/

Размещено на Allbest.ru

...