Аллергия. Побочные явления сердечных гликозидов

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

1. Аллергия: причины, формы, дифференциальный подход к фармакотерапии

Аллергия (от греч. alios - иной, ergon - действую) - это типовой иммунопатологический процесс, развивающийся при контакте с антигеном (гаптеном) и сопровождающийся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов.

В настоящее время разделение аллергических реакций основывается на классификации реакций гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs, согласно которой выделяют аллергические реакции, развивающиеся по I (реагиновому, анафилактическому), II (цитотоксическому), III (иммунокомплексному) и IV (клеточно-опосредованному) типам иммунного повреждения (см. рис. 1).

Тип I (анафилактический, IgE-зависимый).

Обусловлен образованием особого типа антител, имеющих высокое сродство к определённым клеткам (например, тучным клеткам, базофилам). Эти антитела называют гомоцитотропными [к ним относят реагины (IgE и IgG4) человека], поскольку у них выраженатропность к клеткам (тканям) того же вида животного, от которого они получены. Попадая в организм, аллерген фрагментируется в АПК до пептидов, презентируемых затем этими клетками Th2-лимфоцитам. Тh2-клетки, в свою очередь, активизируясь, продуцируют ряд лимфокинов, в частности ИЛ-4 (и/или альтернативную молекулу - ИЛ-13), ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также экспрессируют на своей поверхности лиганд для CD40 (CD40L или CD154), что обеспечивает необходимый сигнал для В-клеток к индукции синтеза IgE. Образовавшийся аллерген специфический IgE взаимодействует с имеющими к ним очень высокое сродство специализированными рецепторами FcеRI (расположены на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани, базофилах), а также низкоаффинныхFcеRII (CD23; экспрессированы на поверхности В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и, возможно, Т-лимфоцитов).

CD23 может отделяться с клеточных мембран и попадать в циркуляцию, стимулируя продукцию IgE В-лимфоцитами. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, что вызывает цепь биохимических превращений мембранных липидов (патохимическую фазу), следствием которых является секреция медиаторов, таких как гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландин D2, сульфидопептидныелейкотриены:C4, D4, E4), ФАТ и происходит активация плазменных кининов. Медиаторы, взаимодействуя с рецепторами органов-мишеней, индуцируют патофизиологическую фазу атопической реакции: повышение сосудистой проницаемости и отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желёз, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после контакта с аллергеном. Подготовка миграции клеток из сосудов в ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах. Последовательное вовлечение в процесс молекул адгезии и хемокинов приводит к инфильтрации тканей базофилами, эозинофилами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса. После активации они тоже секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы, что формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Типичные примеры этого вида реакций - атопическая БА, АР, аллергический конъюнктивит (АК), аллергическая крапивница, АШ и др.

Тип II (цитотоксический, или цитолитический) - антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность. При этом виде реакции антитела взаимодействуют с естественными антигенами клеточных поверхностей или же с антигенами, вторично сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и лизис клеток происходят вследствие активации образующимся комплексом антиген-антитело системы комплемента по классическому пути.

Пример такого типа цитотоксической реакции - гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови. В этом случае в качестве антигенов, с которыми взаимодействуют антитела, выступают естественные клеточные структуры. Антигены, служащие мишенью для антител, могут быть представлены внеклеточными структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксическом нефрите, когда антитела взаимодействуют с антигенами базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях (например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпуре) антитела взаимодействуют с антигенами (лекарственное средство или продукт его метаболизма), включёнными в состав клеточной поверхности.

? К этому же типу гиперчувствительности могут быть отнесены реакции, при которых в результате взаимодействия антигенов с антителами происходит опсонизация клеточной поверхности (Fc-фрагментом антител, ориентированным наружу) или иммунная адгезия (за счёт фиксации С3-компонента комплемента), что подготавливает фагоцитоз.

? Наконец, к типу II гиперчувствительности может быть отнесена и антителозависимая опосредованная клетками цитотоксичность (АЗКЦ). В этом случае лизис клеток наступает в результате действия на них клеток-киллеров (К-клеток, например ЦТЛ, NK-клеток), вовлекаемых в реакцию молекулами антител, соединёнными антигенсвязывающим участком с поверхностью клетки-мишени, а Fc-фрагментом - с соответствующим FcR клетки-киллера. В этом случае лизис осуществляется без участия комплемента.

Тип III гиперчувствительности - опосредованная образованием иммунных комплексов.

При этом типе реакции растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в растворимой форме.

В результате образуются иммунные комплексы, что приводит к активации комплемента и агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примеры таких реакций - сывороточная болезнь и феномен Артюса.

Тип IV - ГЗТ (опосредованная клетками или антителонезависимая).

В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие T-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы (сенсибилизированныеT-лимфоциты), с презентированным на макрофаге антигеном, что стимулирует T-клетку и вызывает высвобождение ею цитокинов, опосредующих внешние проявления замедленной гиперчувствительности. Классические примеры таких реакций - туберкулиновая реакция, контактная аллергия. Если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных антигенов, стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный антиген. К этим реакциям относят аллергию, формирующуюся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакцию отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Невозможность элиминации антигена приводит к накоплению в ткани макрофагов и образованию характерных гранулём.

Тип V гиперчувствительности (этот тип выделяют не во всех классификациях). В отличие от типа II в реакциях типа V участвуют антитела, не обладающие комплементсвязывающей активностью и направленные против рецепторов на клеточной поверхности. Связывание этих антител вызывает либо блокаду, либо активацию рецепторов, приводящую к нарушению физиологических путей передачи сигнала от них.

Если задействованы рецепторы, участвующие в физиологической активации клетки, то можно ожидать, что будет происходить стимуляция данного типа клеток со всеми вытекающими последствиями. Такие реакции развиваются при действии на клетку антител, направленных против рецепторов физиологических медиаторов. Примером могут быть антитела, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом рецепторе тиреотропного гормона. Воздействие таких антител на тиреоидные клетки приводит к реакции, аналогичной действию самого гормона: к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем - к стимуляции цАМФ в тиреоидных клетках. В этом случае развивается тиреотоксикоз, сопровождающий аутоиммунное заболевание - болезнь Грейвса. Блокада передачи сигнала с рецепторов также приводит к развитию патологических процессов. Пример такого рода - аутоиммунное заболевание myastheniagravis. В этом случае антитела нарушают передачу с ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости.

В формирование клинических проявлений аллергии и развитие отдельных нозологических форм вовлечены, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях (помимо основного, ведущего - типа I) может участвовать и тип II, а при ЛА удаётся выявить признаки всех 4 типов гиперчувствительности.

Рис. 1.Типы реакций гиперчувствительности:

ГЦА - гомоцитотропные антитела;

Мф - макрофаг; БАВ - биологически активные вещества.

Дифференциальный подход к фармакотерапии.

В медицине есть немного дисциплин, в которых диагноз и лечение столь же тесно связаны, как в аллергологии. Максимально точная диагностика и выявление причинно-значимого аллергена определяют алгоритм лечения: устранение контакта с аллергеном, медикаментозное купирование произошедшей аллергической реакции и, по возможности, проведение в дальнейшем АСИТ, социальная адаптация и обучение пациента (табл. 1).

Таблица 1. Общие принципы лечения аллергии.

Критерии выбора антигистаминного препарата:

нозологическая форма заболевания (АР, конъюнктивит, поллиноз, атопический дерматит, крапивница, ангиоотек, инсектная, пищевая, лекарственная аллергия, БА и др.);

возраст пациента;

клиническая эффективность (индивидуальная эффективность);

безопасность (минимум побочных эффектов);

качество жизни;

удобство применения.

Свойства блокаторов Н1-рецепторов 1-го поколения:

Образуют конкурентную обратимую связь с Н1-рецепторами на тучных клетках, базофилах и других клетках.

Обладают антихолинергическим эффектом, клинически проявляющимся сухостью во рту и носоглотке, уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез, повышением вязкости секрета, обострением БА, учащением сердечных сокращений, снижением тонуса кишечника и мочевыводящих путей, нарушением зрения.

Вызывают а,-блокирующий эффект, в связи с чем может снижаться артериальное давление.

Оказывают системный хинидиноподобный эффект - удлинение рефрактерной фазы и развитие желудочковой тахикардии.

Действуют на ЦНС, проникая через гематоэнцефалический барьер и блокируя центральные Hj-рецепторы, серотониновые рецепторы и центральные М-холинорецепторы, оказывая, таким образом, выраженный седативный эффект.

Блокаторы H1 -рецепторов гистамина 1-го поколения различаются по продолжительности действия и имеют возрастные ограничения.

Свойства блокаторов H1-рецепторов гистамина 2-го поколения:

обладают высокой специфичностью и избирательным сродством к H1-рецепторам, что обусловливает их однократный прием в сутки; не блокируют рецепторы других типов;

обладают слабой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что определяет: отсутствие седативного действия; отсутствие повышенного аппетита и увеличения массы тела;

отсутствие тахифилаксии дает возможность длительно принимать препарат без его замены.

Большой выбор блокаторов Н1-рецепторов гистамина вызывает необходимость учитывать не только механизмы действия этих средств, но и возрастные ограничения к их применению.

Помимо возрастных ограничений, в детской практике следует обращать внимание на характер лекарственной формы препарата и отдавать предпочтение сиропам и каплям. Блокаторы H1-рецепторов гистамина составляют основу фармакотерапии аллергических заболеваний. Назначение их патогенетически обосновано как в остром периоде, так и при хронических проявлениях аллергии. Современные блокаторы Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения дают возможность длительно сохранять на высоком уровне качество жизни пациентов с респираторными, кожными и другими проявлениями аллергии.

2. Побочные эффекты сердечных гликозидов: профилактика и коррекция

Сердечные гликозиды - вещества растительного происхождения; выделены из наперстянки, строфанта (африканская лиана), ландыша и ряда других растений.

В настоящее время наиболее употребителен препарат гликозида наперстянки шерстистой - дигоксин. Реже используют ланатозид С (целанид; предшественник дигоксина), дигитоксин (гликозид наперстянки пурпуровой), уабаин (строфантин; содержит гликозиды строфанта) и коргликон (содержит гликозиды ландыша).

Побочные явления сердечных гликозидов:

сердечные проявления токсического действия:

фибрилляция желудочков;

желудочковые и предсердные экстрасистолии;

АВ-блокада;

непароксизмальнаясуправентрикулярная тахикардия с АВ-блокадой;

синусовая аритмия;

синоатриальная блокада;

тахикардии из АВ-соединения;

политопная желудочковая тахикардия;

ЭКГ-признаки интоксикации: синусовая брадикардия, АВ-диссоциация, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии с АВ-блокадой.

внесердечные проявления токсического действия:

со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;

со стороны ЦНС: ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома, невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром;

редко при длительной терапии: инекомастия, кожные аллергические реакции, иммунная тромбоцитопения.

Профилактика и коррекция возникновения побочных эффектов.

Необходимым условием правильного проведения каждого вида лекарственной терапии, в том числе и терапии сердечными гликозидами, с точки зрения клинической фармакологии является определение величины терапевтической концентрации препарата в крови больного с целью корригирования. В настоящее время все шире внедряются радионуклидные методы определения концентрации сердечных гликозидов в крови, что дает возможность проводить лечение активно, адекватно, избежать передозировки препарата и возможной интоксикации. Однако, в клинике это не всегда еще доступно, в связи с чем, большое значение имеет определение терапевтической дозы по клиническим данным и ее корригирование с учетом всасываемости препарата и его элиминации.

В связи с этим введено понятие средней полной дозы действия (полной терапевтической дозы), под которой понимают такое количество сердечного гликозида, которое дает максимальный терапевтический эффект у большинства больных с недостаточностью кровообращения без проявления токсических симптомов. В первый период лечения сердечными гликозидами (период насыщения) необходимо достичь в течение более или менее длительного времени (в зависимости от состояния больного) полной терапевтической дозы. В дальнейшем, во второй период лечения (период поддерживающей терапии), назначают такую дозу препарата (поддерживающую дозу), которая закрепляет и стабилизирует на достигнутом уровне полученный терапевтический эффект.

При внутривенном введении средняя полная доза для всех сердечных гликозидов одинакова: для гликозидов наперстянки - около 0,002 г (2мг), для гликозидов строфантиноподобного действия - 0,0006-0,0007 г (0,6-0,7 мг). При назначении сердечных гликозидов внутрь, учитывая неодинаковую всасываемость различных препаратов, средняя полная дозадействия будет различна: она тем меньше, чем лучше всасывается гликозид.

Для препаратов, которые полностью всасываются (дигитоксин), она будет такой же, как при внутривенном введении (0,002 г, или 2 мг); для препаратов, всасываемость которых составляет 50 %, - в 2 раза большей, 30 % - в 3 раза большей и т. д.

Терапевтические особенности отдельных гликозидов связаны также с различиями в быстроте лечебного эффекта, что, в свою очередь, зависит от их большей или меньшей способности связываться с белками крови. В связанном состоянии сердечные гликозиды неактивны, хотя комплекс гликозид - белок составляет депо, из которого при разрушении гликозид вновь поступает в кровь и оказывает действие. Таким образом, необходимо знать начальный и максимальный эффект препарата, длительность его возможного действия в организме.

При остром нарушении кровообращения вследствие недостаточной дигитализации (меньше 75 % полной дозы действия) опасность передозировки невелика, поэтому практически строфантин или лучше коргликон (внутривенно капельно или внутримышечно дробными дозами) в этих случаях можно вводить без всякого перерыва в лечении. При этом необходим тщательный контроль, наиболее надежно осуществляемый в палатах интенсивного наблюдения и лечения, особенно если учесть нередко возникающую необходимость повышения доз сильно действующих препаратов сердечных гликозидов.

При необходимости замены одного препарата другим большое практическое значение имеет выявление соотношения между величинами оптимальных поддерживающих терапевтических доз различных сердечных гликозидов. Сравнительные исследования, проведенные у одних и тех же больных, позволили установить, например, что адекватным по лечебному эффекту соотношением оптимальных терапевтических доз коргликона и строфантина является 3:1, олиторизнда и строфантина - 2:1, бета-метилдигоксина и дигоксина (при назначении их внутрь) - 1:1,6, а эквивалентных поддерживающих доз - соответственно 2:1; 1,75:1 и 1:1,48.

Лечение дигиталисных интоксикаций сводится к отмене сердечного гликозида, к мероприятиям, направленным на повышение толерантности к препарату, к ликвидации аритмий, представляющих угрозу для жизни больного.

При легкой степени интоксикации достаточно на несколько дней отменить сердечный гликозид, чтобы прошли все ее проявления. Однако не всегда при интоксикации легкой степени (наличие диспепсических явлений) препарат следует отменять. Можно изменить способ введения (замена приема внутрь введением ректально или парентерально), подключить средства, повышающие толерантность больного к гликозиду. При появлении дигиталисных аритмий сердечные гликозиды отменяют.

В каждом случае дигиталисной интоксикации, возникшей не в результате явной передозировки, после отмены препарата следует попытаться выяснить причину снижения толерантности к сердечным гликозидам и устранить ее. Прежде всего, необходимы правильное и эффективное комплексное этиологическое и патогенетическое лечение основного заболевания (ревматизма, миокардитов, инфаркта миокарда, ишемической болезнисердца, легочной тромбоэмболии, легочного сердца и др.), ликвидация или уменьшение гипоксемии, гипокалиемии, гиперкальциемии, гипомагниемии, если эти изменения подтверждены лабораторными исследованиями, Имеют значение также нормализация кислотно-основного состояния (ликвидация ацидоза, алкалоза), выравнивание других биохимических констант крови.

Терапевтическая эффективность сердечных гликозидов у больных с тяжелой декомпенсацией и функциональной недостаточностью печени значительно повышается при сочетании их с кортикостероидами и попеременно назначаемыми салуретиками и спиронолактоном.

Для предупреждения постдефибрилляционных аритмий гликозиды короткого действия (целанид, дигоксин) следует отменить за 3 - 5 дней, а гликозиды длительного действия (дигитоксин, ацетилдигитоксин, кордигит, порошок дигиталиса) за 7 - 10 дней до электроимпульсной терапии.

Уже после проведения этих мероприятий у больных могут исчезнуть дигиталисные аритмии. Если же их недостаточно, назначают ряд препаратов, которые в то же время могут повышать и толерантность больных к сердечным гликозидам. Специальному лечению подлежат аритмии, ухудшающие гемодинамику в большом и малом круге кровообращения (наджелудочковыетахисистолии и тахиаритмии, частичная предсердно-желудочковая блокада и др.). Кроме того, немедленному устранению подлежат так называемые префибрилляторные экстрасистолы (близко стоящие к нормальной систоле, политопные и групповые желудочковые экстрасистолы, пароксизмальная желудочковая тахикардия, трепетание желудочков).

Одним из наиболее эффективных средств лечения различных дигиталисных предсердных и желудочковых тахиаритмий являются соли калия и подобные им препараты. Однако при блокадах от введения этих препаратов следует воздержаться. В качестве противоаритмических средств, уменьшающих интоксикацию сердечными гликозидами, можно назначать динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натрия цитрат, унитиол, гепарин, в качестве дезинтоксикационных средств - реополиглюкин и гемодез.

Список литературы

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. «Клиническая фармакология и фармакотерапия». Издание второе, исправленное и дополненное. М., «Универсум паблишинг» 2002 г.

Михайлов И.Б. «Клиническая фармакология» Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских ВУЗов. СПб., «Фолиант» 2003 г.

Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. «Взаимодействие лекарственных веществ» М., «Медицина» 2003 г.

Евдокимов П.К., Махсумов М.Н. «Краткий справочник по сердечным гликозидам» М., «Медицина» 2003 г.

Змушко Е.И., Белозеров Е.С. «Медикаментозные осложнения» СПб., «Питер» 2004 г. сердечный гликозид аллергия антигистаминный

Метелица В.И. «Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств» второе издание. М., «БИНОМ»; СПб «Невский диалект» 2003 г.

Абрамова Г.Д. «Клиническая фармакология сердечных гликозидов». Текст лекций. Издание второе. Чебоксары, Изд. Чувашского университета 2004г.

РЛС «Энциклопедия лекарств». Главный редактор Вышковский Г.Л. М., ООО «РЛС 2005» 2004 г.

Размещено на Allbest.ru