Для приготовления суспензий из гидрофобных веществ мы использовали этазол, который является наиболее гидрофобным среди существующих сульфаниламидных препаратов [34,35].

Рис. 3.1. Седиментационные кривые суспензии с ПАВ

Концентрация ПАВ: 1- 0,1%; 2- 0,5%; 3- 1,0%

Таблица 3.1 Ресуспендируемость суспензий по группам

Стабилизатор, %	Срок хранения, дни
	7 14 30
ТЭАСДМ 0,1 0,5 1,0 ТЭАСДИ 0,1 0,5 1,0 ТЭАСГИ 0,1 0,5 1,0	1 1 1 2 2 2 3 3 3 2 2 2 2 2 2 3 3 3 1 2 3 2 3 3 3 3 3

Суспензию этазола готовили по общепринятой технологии в концентрации 1%, а в качестве дисперсионной среды использовали водные растворы ПАВ в концентрациях 0,1 0,5 и 1,0%. Отбор ПАВ производили по характеру седиментационных кривых и по показателям ресуспендируемости суспензий. Результаты представлены на рисунке 3.1 и в таблице 3.1 [15].

3.3 Использование ПАВ для приготовления фармацевтических эмульсий

Целенаправленный технологический процесс - перемешивание воды с маслом, добавление эмульгатора, определенный порядок смешивания позволяют получить эмульсию со свойствами молока и «Вторичную Натуру». Составные части: молоко, вода, эмульгатор (творожистая масса) и жиры (масло). Каждый в отдельности обладает сложной собственной натурой. Простое перемешивание дает смесь этих веществ, не обладающую свойствами молока, появляется «Вторичная Натура».

Исследование роли вспомогательных веществ (ПАВ) и технологических процессов приготовления лекарств на примере технологии суспензий, эмульсий показывает, что на характер «Вторичной Натуры» влияют как вспомогательные вещества, так и сам технологической процесс [24,28].

Возможность использования изучаемых ПАВ для получения эмульсий прямого типа исследована нами по традиционной методике в пределах концентраций 0,5-6,0 %. Расслоение эмульсий, как показатель устойчивости, определяли по эмульгирующей способности. За удовлетворительные ПАВ нами приняты триэтаноламмониевая соль децил малеината (ТЭАСДМ), триэтаноламмониевая соль цетилмалеината (ТЭАСЦМ) и триэтаноламмониевая соль гептил итаконата (ТЭАСГИ). Определены их оптимальные концентрации, позволяющие получать устойчивые эмульсии, которые соответствуют: для ТЭАСДМ - 2,2%; ТЭАСГИ - 2,4% и ТЭАСЦМ - 4,5 - 0% [29].

Выявлена взаимосвязь между структурно-механическими свойствами полученных эмульсий и длиной алкильного радикала в молекуле ПАВ и её концентрацией. Так, эмульсии с ТЭАСДМ и ТЭАСГИ при оптимальной концентрации имеют жидкую консистенцию, с ТЭАСЦМ в концентрации до 4;5% - также жидкую, но с увеличением концентрации до 6% консистенция эмульсий постепенно сгущается до кремообразной, и они также становятся кинетически устойчивыми системами.

Выявлено, что применение ПАВ (ТЭАСДМ, ТЭАСГИ и ТЭАСЦМ) в качестве стабилизаторов значительно повышало дисперсность суспензий, а также увеличивало их стабильность в 4 раза.

3.4 Изучение возможности использования ПАВ при приготовлении эмульсионных мазевых основ

С целью изучения возможности использования ПАВ для получения эмульсионных мазевых основ определена водопоглощающая способность системы вазелин/ПАВ, которая характеризует гидрофилизирующие качества исследуемых ПАВ. Концентрация ПАВ в этой смеси составляла 0,1-7,0%. Результаты исследований представлены на рисунке 3.2. Из рисунка видно, что гидрофилизирующая активность зависит от концентрации и структуры ПАВ. Так, у ПАВ-производных непредельных дикарбоновых кислот с увеличением длины алкильного радикала наблюдается повышение их гидрофилизирующей способности. Эта закономерность сохраняется также при увеличении концентрации ПАВ от 1,0 до 5,0% [26,33,39,49,50,51].

С целью получения стабильных эмульсионных систем был приготовлен ряд эмульсий с постепенно возрастающим количеством воды и изучена их устойчивость. При испытании полученных основ оценку их качества определяли устойчивостью при центрифугировании (5 минут при 6000 об/мин), нагревании при температуре 45° С, замораживании в течение 24 часов и оттаивании при комнатной температуре с последующим центрифугированием. На основе проведенных экспериментов нами рекомендована основа типа вода/масло следующего состава:

ТЭАСЦИ - 2,5

Сплав вазелина с парафином* - 47,5

Вода очищенная - 50

Рис. 3.2. Зависимость водного числа от концентрации ПАВ

*- содержание парафина в сплаве- 7,5%

Основу мы успешно использовали для приготовления мази из водорастворимых лекарственных веществ типа калия йодид. Для мазей суспензионного типа использована основа состава: триэтаноламмониевая соль цетил цитроконата (ТЭАСЦЦ) - 2,0; вазелин - 88,0 и вода очищенная - 10,0. На этой основе получали доброкачественную мазь, отвечающую требованиям ГФ. При изучении влияния основ на биологическую доступность суспензионных мазей на примере мази со стрептоцидом указанная основа увеличивала высвобождение стрептоцида более, чем в 5 раз (рис. 3.3) [51].

Рис. 3.3. Динамика высвобождения стрептоцида из 10% мазей, приготовленных на различных основах (%)

Таким образом, выявлена пригодность эмульсионной основы с ТЭАСЦИ и содержанием 50% воды для получения мазей эмульсионного типа. Целесообразными оказались эмульсионные основы с содержанием ТЭАСЦМ, ТЭАСЦИ, ТЭАСЦЦ и 10% воды.

С целью применения полученных основ в технологии новых лекарственных форм нами разработана технология мази «Випротон» сложного состава с содержанием змеиного яда, где изучена возможность применения ТЭАСЦМ взамен эмульгатора N 1 в составе мазевой основы.

В результате изучения солюбилизирующей и стабилизирующей способности исследуемых ВМС выделены ТЭАСГИ и триэтаноламмониевая соль гептил малеината (ТЭАСГМ), обладающие наилучшей солюбилизирующей способностью в концентрациях, близких к критическая концентрация мицеллообразования (ККМ), которые оказались наиболее эффективными стабилизаторами. Суспензии, полученные с применением ТЭАСГИ, по качественным показателям отвечали требованиям ГФ ХI. Определена оптимальная концентрация ВМС и проведено биофармацевтическое исследование суспензии методом in vitro.

ГЛАВА IV. Исследования по разработке технологии пластырей

На сегодняшний день одним из современных и оптимальных путей введения лекарственных веществ являются трансдермальные терапевтические системы, так как они обладают высокой биодоступностью, удобством, безболезненностью применения и отсутствием побочных явлений.

Среди лекарственных средств витамины находятся на третьем месте по применению после сердечно-сосудистых средств и антибиотиков. Витамины, представляющие еще недавно интерес только как незаменимые составные части пищи и средства для профилактики и лечения гипо - и авитаминозов, в последнее время находят всё более широкое применение в качестве неспецифических терапевтических агентов при различных патологических процессах.

Из вышеизложенного следует, что работа, связанная с созданием и исследованием характера появления «Вторичной натуры» в трансдермальных терапевтических системах, содержащих в качестве действующего начала никотиновую кислоту, является актуальной.

В качестве объекта исследования было использовано лекарственное вещество "Кислота никотиновая".

С целью изучения возможности регулирования характера «Вторичная натура» лекарств и роли ПАВ в действии лекарственного вещества в форме пластыря (рис. 4.1) нами использованы шесть соединений, относящиеся к следующим группам:

1) из неионогенных поверхностно-активных веществ - Твин - 80;

2) из катионоактивных поверхносто-активных веществ - триэтанолам-мониевая соль децилового эфира хлоруксусной кислоты (ТЭАСДЭХУК);

3) из анионактивных поверхностно-активных веществ - натриевая соль жирных кислот, натрия додецилсульфат, кальция стеарат;

4) из высокомолекулярных поверхностно-активных веществ - поли-винилпирролидон.

Лекарственная форма состоит из двух слоев - липкого и содержащего лекарственное вещество. Первый слой лекарственной формы, состоящий из липкого клеящего пластыря, в соответствии с технической документацией имеет следующий состав:

каучук натуральный - 25,7 г

канифоль сосновая - 20,35 г

цинка окись - 32,0 г

ланолин безводный - 9,9 г

масло вазелиновое - 11,3 г

неозон - Д - 0,75 г

общая масса - 100 г

В работе использованы современные методы технологических, физико-химических и биофармацевтических исследований с применением необходимой современной аппаратуры, рассмотрена роль в образовании «Вторичной натуры», терапевтического эффекта на «Натуру» больного организма. Контроль качества препарата в лекарственной форме осуществляли определением количественного содержания никотиновой кислоты по разработанным нами методикам с использованием методов УФ- спектрофотомерии и кислотно-основного титрования.

При изготовлении лекарственного слоя ТТС с никотиновой кислотой с целью получения необходимой консистенции основы в состав вводили ПАВ. Подбор доз ПАВ был определен экспериментально и для каждого из них составлял соответственно: твина - 80 - 0,5%, натриевой соли жирных кислот - 1%, натрия додецилсульфата - 0,5%, триэтаноламмониевой соли децилового эфира хлоруксусной кислоты - 0,5%, кальция стеарата - 1% от массы действующего вещества и поливинилпирролидона - 0,1% от массы ингредиентов. Для сравнения результатов дальнейших опытов подбирали контрольный состав без ПАВ. При выборе дозы исходили из суточной дозы введения никотиновой кислоты.

При стандартизации трансдермальных терапевтических систем определяли внешний вид, однородность, запах, равномерность намазанного слоя в пластырной массе, кислотное число, количество окиси цинка, клейкость, подлинность и количественное содержание действующего вещества. Содержание никотиновой кислоты определяли методом УФ- спектрофотомерии при длине волны 261 нм и методом кислотно-основного титрования в водно-спиртовой среде. Сравнение результатов проводили по двум предложенным методикам с использованием методов математической статистики. Выявлено, что для дальнейших исследований никотиновой кислоты в изучаемой трансдермальной терапевтической системе наиболее оптимальным является метод УФ - спектрофотомерии.

Рис. 4.1. Состав лечебного слоя ТТС с никотиновой кислотой

Изучение интенсивности высвобождения никотиновой кислоты из ТТС в модельных опытах in vitro проводили на приборе Крувчинского [35].

Определение биодоступности осуществляли in vivo по разработанной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Срок годности рекомендуемых ТТС определяли в естественных условиях, а также методом "ускоренного старения" [30,35].

С целью контроля качества и определения исходных показателей приготовленные нами пластыри сравнивали с пластырями, выпускаемыми промышленностью. Результаты исследования показали, что приготовленные нами пластыри по физико-химическим и механическим показателям соответствовали требованиям нормативно - технической документации (таблица 4.1).

Прогнозирование срока годности методом «ускоренного старения» при повышенных температурах подтверждает, что полученные ТТС с никотиновой кислотой в течение 3 лет являются стабильными, что хорошо коррелируется с данными хранения в естественных условиях.

Таблица 4.1 Физико-химические показатели качества пластырей

Способ приготовления	Показатели качества
	Физико-химические	Механические
	Кислотное число, мг	Количество окиси цинка, мг	Отрывная клейкость, г/см2	Расход лейкомассы при равномерном намазывании, г/м2
Промышленный	32,3	29,9	100,3	120,1
Лабораторный	33,5	30,2	109.7	121,4

Биофармацевтическое исследование ТТС с никотиновой кислотой, содержащей в своем составе разные ПАВ, проводили в опытах in vitro по усовершенствованному нами методу Крувчинского. Содержание дейст-вующего вещества определяли спектрофотометрическим по разработанной нами методике.

Результаты исследования, отражающие кинетику высвобождения никотиновой кислоты из ТТС с добавлением различных ПАВ, представлены на рисунке 4.2.

Биофармацевтическое изучение показало, что никотиновая кислота наиболее интенсивно высвобождается из системы, содержащей 0,1% поливинилпирролидона, и доказывает, что на процесс высвобождения влияет и природа носителя. Нами был выбран состав и условно назван "Никодерм". Он рекомендован в качестве оптимального для ТТС с никотиновой кислотой.

При оценке эффективности рекомендуемой ТТС с никотиновой кислотой, ее стабильности, «натуры лекарств» была изучена биодоступность в опытах in vivo на кроликах. Количественное содержание никотиновой кислоты в биологической жидкости определяли по разработанной нами методике высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Результаты исследований представлены на рисунке 4.2.

Контрольный состав.

Состав, содержащий Твин-80.

Состав, содержащий натриевую соль жирных кислот.

Состав, содержащий кальция стеарат.

Состав, содержащий натрия додецилсульфат.

Состав, содержащий триэтаноламмониевую соль додецилового эфира хлоруксусной кислоты.

Состав, содержащий поливинилпирролидон.

Рис. 4.2. Кинетика высвобождения никотиновой кислоты из ТТС различных составов

Опыты in vivo показали, что максимальная концентрация никотиновой кислоты обнаруживается через 7 часов после приклеивания пластыря, содержащего данный препарат, а через 24 часа концентрация возвращается к исходному уровню. В течение 20-24 часов препарат полностью выводится из организма (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Кинетика всасывания никотиновой кислоты

ГЛАВА V. Производство стерильных лекарственных форм и их биофармацевтическая оценка

Система лечения «Тиб», основоположником которой является Ибн Сина, определена «Натурой» больного организма. Лекарство с его содержанием дополняет или способствует дополнению недостающих элементов для нормальной деятельности организма, обеспечивая высокую терапевтическую эффективность, исключая всякие побочные явления. Технология лекарств - подбор вспомогательных веществ, дозы лекарственного вещества, выбор условий технологического процесса соответствуют «натуре лекарственного препарата».

Необходимое для населения республики количество стерильных лекарственных препаратов может быть произведено на малых заводах, в цехах и в больничных аптеках.

Мелкосерийное производство лекарств практикуется в аптеках в виде внутриаптечных заготовок. Во внутрибольничных аптеках и в аптеках НИИ готовят стерильные и нестерильные лекарственные формы [8,10].

Нами проанализированы 216 аптек лечебно-профилактических учреждений, где налажено производство стерильных лекарственных препаратов во флаконах.

Проводимые мероприятия по улучшению работы аптек лечебно-профилактических учреждений по совершенствованию методов технологии лекарств в аптеках (упаковка, маркировка, этикетирование) позволили выпускать продукцию высокого товарного вида и качества. Практика показывает, что применение стерильных растворов аптечного изготовления оказывает более высокий терапевтический эффект по сравнению с готовыми, что связано с качеством свежеприготовленного лекарства и зачастившимися случаями фальсификации готовых лекарств. Доля лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, увеличивается.

Уровень стерильных растворов, изготовленных в аптеках лечебно- профилактических учреждений Республики Узбекистан в 2000 году, составил 5 % потребности, а в 2005 году он возрос до 46 %. В 2000 году исследуемые аптеки готовили 10 наименований стерильных лекарственных препаратов, что составило 5% от всего потребления лекарств.

Экономия бюджетных средств относительно себестоимости приготовленных в аптеке лекарств по сравнению с ценами аналогичных готовых препаратов составила 13,5 млн. сум (рис. 5.1).

Использование новейших методов в технологическом процессе аптечного производства, включая микрофильтрацию, упаковку, маркировку, этикетирование, позволяют выпускать продукцию высокого товарного вида и качества.

Рис. 5.1 Результаты сравнительного изучения себестоимости лекарств, изготовленных в аптеках с лекарственными формами заводского производства

Практика производства лекарств в аптеке показывает, что стоимость лекарственных препаратов, используемых в условиях стационара, можно снизить в 3-4 раза изготовлением их в условиях мелкосерийного производства. Анализ стерильных лекарственных форм во флаконах с содержанием лекарственных веществ различной концентрации и объема фасовки при разновидности изготовленных в количестве более чем 1000 шт. в месяц в аптеках лечебно-профилактических учреждений показывает, что себестоимость стерильных растворов аптечного производства равна 48 -50 % стоимости готового продукта.

Анализ результатов изучения потребности лечебно-профилактических учреждений в лекарственных препаратах и использование мощности для их производства приведены на рис. 5.2.

Коэффициент использования имеющихся мощностей крайне низок. На рисунке 5.2. отражена потребность населения в лекарственных препаратах и использование мощностей производства. На примере больничных аптек показано, что она составляет не более 24-25%. Уточнение и учет объема и количества потребности на отдельный лекарственный препарат способствуют рациональному расположению производственных мощностей и оптимизации технологического процесса производства.

Рис. 5.2. Использование производственных мощностей

Опыт показывает, что особое внимание должно уделяться развитию производства вспомогательных материалов, необходимых для изготовления лекарств: упаковочного материала, вспомогательных веществ (мел, сода, вазелин, ланолин, крахмал, вода, сахар и т.д.). Налаживание производства этих веществ рентабельно, так как в республике достаточно сырьевых запасов, и эти вещества применяются в других отраслях народного хозяйства. Ощущается также их недостаток и за пределами республики.

В аптеках приготовлено 171665 флаконов, что составляет 44,8% от общей потребности в данной лекарственной форме (таблица 5.1). Представленная диаграмма данных по использованию производственных мощностей в аптеках лечебно-профилактических учреждений показывает аналогичную картину.

В следующих исследованиях изучали потребность, расход и затраты на получение «воды для инъекций». Республика Узбекистан занимает территорию с большим разнообразием почвенно-минерального состава и климатических условий. Если в горных районах достаточное количество добротной воды, то в степных она отсутствует.

Технология инфузионных и инъекционных растворов в условиях мелкосерийного производства требует особого подхода как к подготовке помещения составных веществ, так и к выбору технологических приемов. За последние годы резко возросли затраты по получению очищенной воды, а также воды для инъекций. Это связано с ростом цен на оборудование и недостаточным водоснабжением отдельных районов республики.

Устранив затруднения в получении очищенной воды, вызванные недостатком и загрязненностью природных источников на местах, и улучшив тем самым качество полученный «воды для инъекций», можно снизить её себестоимость.

Организацией производства предметов потребления создается основа для развития производства лекарств.

Таблица 5.1 Результаты определения потребности в растворе глюкозы стационарных больных в республике

№	Наименование	мл	Потребность, шт.	Изготовлено, шт.
1	Глюкоза 5 %	400,0	118761	56211
2	Глюкоза 5 %	200,0	57465	18966
3	Глюкоза 20 %	200,0	42141	19122
4	Глюкоза 10 %	400,0	38312	26606
5	Глюкоза 5 %	100,0	34479	7606
6	Глюкоза 10 %	200,0	30648	15344
7	Глюкоза 10 %	100,0	22986	10966
8	Глюкоза 25 %	200,0	15324	8881
9	Глюкоза 20 %	100,0	11493	2200
10	Глюкоза 20 %	400,0	7681	1961
11	Глюкоза 25 %	400,0	3832	3802
Итого:	3831122	171665

Затраты на получение 100 литров воды в разрезе отдельных районов республики нами приведены в таблице 5.2 (2002 год). Как видно из таблицы затраты на получения воды для инъекций в отдельных вилоятах республики в 2-3 раза выше затрат г. Ташкента. Такое положение диктует централизацию в обеспечении воды для инъекций.

Нами разработана технология получения раствора атона для инъекций, где атон растворяли на 45 % растворе глюкозы. Метод приготовления раствора менее удобен в технологическом отношении, он является наиболее целесообразным, т. к. получается истинный раствор. Через стеклянный фильтр № 4 он фильтруется без остатка [13,14,16]. Раствор можно стерилизовать при 100° в течение 60 мин., значение рН составляет 3,20; при использовании 20% раствора ПВП-56 удается получить раствор атона несколько более высокой концентрации 1,2 мг/мл.

Таблица 5.2 Затраты на получение 100 литров «воды для инъекций» в разрезе вилоятов республики

Вилоят	Доступ-ность природной воды	Стоимость деми-нерализации, сум	Стоимость очистки от органических примесей, сум	Расход электроэнергии, квт	Амортизация	Заработная плата, сум	Себестоимость воды для инъекций, сум
Город Ташкент	60	-	-	525	232	10	827
Самаркандский	60	-	-	550	236	20	866
Бухарский	150	15	55	550	312	10	1092
Андижанский	300	15	53	550	261	15	1194
Хорезмский	500	35	63	550	266	15	1429
Сырдарьинский	100	-	-	550	310	20	980
Джизакский	250	-	20	550	310	25	1155
Каракалпакстан	500	35	62	550	511	10	1668
Кашкадарьин-ский	400	15	30	550	400	15	1410
Сурхандарьин-ский	300	-	-	550	310	20	1180

С целью определения пути введения атона и выяснения роли печени в его фармакологическом действии нами был проведен биологический опыт на крысах-самках по изучению торможения синтеза белка печени (с интактными и частично гепатоэктомированными животными).

Атон при введении через рот очень плохо всасывался и не оказывал терапевтического эффекта. Хотя в динамике роста веса этих животных и наблюдали различия по сравнению с контрольной группой, но они статистически не достоверны.

Данные, полученные при введении препарата внутрибрюшинно, убеди-тельно показывают достоверное различие как в динамике изменения веса животных, так и в торможении синтеза белков в печени. Эти данные свидетельствуют также о том, что при внутрибрюшинном введении атона наблюдается различие в его действии на интактных (63,42%) и гепатоэкто-

Таблица 5.3 Биологическая активность раствора атона

Путь введения	Доза, мг/кг	Изменение в массе, %	Включение С-14 аминокислот
		Через 7 дней после начала лечения	Через 7 дней после окончания лечения	Активность на 10 мг белка печени, имп/мин.	Торможение восстановления клеток печени, %
Интактные животные
Через рот	10	+1,8	+5	1368	14,3
Внутрибрюшинно	10	-24	+5	602	14,3
Контроль	-	+8	+6	1644	63,42
Гепатоэктомированные животные
Через рот	70	+1,5	+10	1518	15,08
Внутрибрюшинно	10	-6,8	+10	1123	36,8
Контроль	-	+4	+7	1783	-

/*Средние цифровые данные получены от 8 исследуемых животных.

мированных (36,80%) животных. Такое различие дает основание сделать вывод о повышении противоопухолевого действия препарата «Атон» после некоторых превращений его в печени крыс.

Принимая удельную активность белка у контрольных животных за 100%, вычисляли процент торможения синтеза белка у подопытных крыс. Результаты опыта представлены в таблице 5.3.

Результаты количественного содержания атона в растворах при хранении представлены на рис. 5.3. При хранении в комнатных условиях, во флаконах наблюдается снижение концентрации атона.

Рис. 5.3. Количественное содержание атона в растворах при хранении, %

Раствор саномицина в ампулах 0,01 % готовили в асептических условиях. Ампулировали шприцевым методом. Этот метод на примере приготовления 0,01% раствора саномицина нами определён как наиболее перспективный для мелкосерийного производства данного препарата в условиях аптеки.

Активность растворов определяли путём их внутрибрюшинного введения крысам с предварительно привитой опухолью и сравнительного измерения процента роста опухоли (в %), а также микробиологически - по зоне задержки роста микробных клеток. На основании данных антибиотической и противоопухолевой активности растворов саномицина установлена корреляция (r = 0,8).

Определение биодоступности саномицина нами проведено путём исследования его распределения в организме, крыс-самцов с привитой опухолью "Саркома - 45" при введении растворов по прописям № 1-5. В одну из латеральных вен вводили препарат из расчета 500 мкг/кг. Через 15 и 30 мин., 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 часа животных забивали, отделяли опухоль, органы (сердце, селезенку, печень, почки, легкие) измельчали в гомогенизаторе со скоростью 1500 об/мин. После центрифугирования в течение 5 мин. жидкий слой закапывали в чашки Петри. Полученные результаты показали отсутствие свободного саномицина в органах, за исключением почек, при исследовании гомогенатов которых на протяжении всего времени исследования обнаруживались следы зоны задержки роста сенной палочки.

Данные таблицы 5.4 показывают, что состав прописи не оказывает существенного влияния на общее количество выделенного из организма саномицина.

Саномицин выделялся с мочой на протяжении 72 часов при введении его в растворе 2,5% ПВС 40-60. Хотя молекулярные массы ПВС и ПВП-56 близки, имеющиеся различия в динамике выделения в данном случае, видимо, обусловлены свойствами полимеров. При введении ПВС отмечается резкое снижение диуреза, что дает основание предположить действие перенос с 64 стр полимера на функцию почек, в связи с чем, возможно, обусловлена задержка препарата в организме.

Таблица 5.4 Влияние состава на выделение саномицина с мочой

Время, час	Пропись № 1ПВП 5600	Пропись № 2ПВП 12000	Пропись № 3ПВС 40.000 60.000	Пропись № 4 ПЭГ 400	Пропись № 5 Изот. р-р хлорида натрия
	Моча, мл	Конц, мкг/мл	Кол-во саномицина мкг	Моча, мл	Конц, мкг/ммл	Кол-во саномицина, мкг	Моча, мл	Конц, мкг/мл	Кол-во саномицина, мкг	Моча, мл	Конц, мкг/мл	Кол-во саномицина, мкг	Моча, мл	Конц, мкг/мл	Кол-во саномицина, мкг
1 2 4 6 8 16 24	1,9 2,31 2,5 2,8 1,9 4,5 5,2	0,74 0,60 0,67 0,57 0,86 0,36 0,19	1,48±0,22 1,36±0,44 1,67±0,43 1,60±0,13 1,65±0,37 1,65±0,34 1,03±0,32	2,2 3,4 2,8 3,0 1,5 3,8 4,8	0,63 0,65 0,69 0,32 0,42 0,28 0,17	1,39±0,7 2,21±0,29 1,93±0,33 0,96±0,22 0,63±0,17 1,06±0,19 0,82±0,14	Нет 1,5 0,61 0,3 0,6 1,9 2,9	- 1,11 1,18 0,63 0,86 0,64 0,71	1,66±0,37 0,77±0,26 0,19±0,14 0,52±0,23 1,25±0,19 2,06±0,67	2,0 2,9 2,6 3,2 2,4 4,6 5,3	0,68 0,60 0,70 0,60 0,32 0,31 0,10	1,36±0,28 1,74±0,32 1,8±0,34 1,86±0,31 0,77±0,13 0,97±0,19 0,53±0,12	2,7 3,8 2,5 3,4 1,5 4,4 5,8	0,59 0,74 0,74 0,38 0,42 0,20 0,10	1,59±0,33 2,8±1,23 1,83±0,42 1,3±0,19 0,63±0,10 0,88±0,14 0,58±0,14
48	6,9	Не обнаружено	7,2	Не обнаружено	3,8	0,46	1,75±0,13	5,5	Не обнаружено	6,2	Не обнаружено
72	Не исследовали	Не исследовали	4,3	0,05	0,22±0,13	Не исследовали	Не исследовали
	28,0	-	10,48	28,7	-	9,00	16,5	-	8,42	28,5	-	9,5	30,0	-	9,61

ГЛАВА VI. Исследования по определению объема местного природного сырья для производства лекарственных препаратов

Огромные запасы лекарственного сырья во флоре, фауне и в виде минералов в Республике Узбекистан дали почву автору «Канона» описать свойства 1076 прописей на лекарственные составы.

Изучение трудов Ибн Сины привело к интенсивному развитию производства лекарств в Европе в конце ХI века. Стремительный рост технического прогресса впоследствии стимулировал развитие производства лекарств на основе химического синтеза, с чего и началось нарушение основных правил «Тиб».

Повышенный интерес к этим продуктам объясняется и тем, что они оказывают благотворное влияние на организм при физическом, нервном, психическом переутомлении, расстройствах в росте и развитии, беременности и в целом ряде заболеваний: анемии, функциональных и органических поражениях сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, печени, желчного пузыря, при состояниях общего изнеможения, старческих заболеваниях, возрастных поражениях простаты, импотенции, поражениях кожи, заболеваниях нервной системы, бессоннице, психологических расстройствах, ослаблении памяти и внимания, эндокринных заболеваниях и т.д.

Около 700 видов лекарственных растений произрастает на территории Узбекистана. Изучение целебных свойств растений продолжается, и список лекарственных растений растет с каждым днем.

Почти 40 видов лекарственного растительного сырья заготавливается лесными хозяйствами. Общий объем заготовки составляет более 600 тонн, из которых 35-40 тонн сырья (5-7%) используется промышленностью с целью создания лекарственных препаратов, 50% вывозятся за пределы республики. Остальное количество упаковывают в пакеты, коробки и используют в народной медицине. Заготовка лекарственного растительного сырья может быть увеличена за счет предварительных заявок. Рациональное использование его может быть завершено переработкой в лекарственные препараты. Нами определен объем заготовок и запасы лекарственных растений. Результаты определений приведены в таблице 6.1.

Данные таблицы показывают, что за 2004 год собрано 206,85 тонн лекарственных растений, что составляет 14,3 % от общего объема ареалов.

В таблицах 6.1 и 6.2 приведены данные по объему заготовки, фармакологическим свойствам и получаемым лекарственным формам.

Таблица 6.1 Заготовка лекарственных растений по республике

№	Название растения	Наименование сырья	Заготовка лекарственного растительного сырья за 1 год, т
			Запас сырья	Заготовлено лесным хозяйством
				2004 г.	2005 г.
1	2	3	4	5	6
1.	Roza species Наъматак турлари Виды шиповника	Наматак мевалари Fructus Rozae Плоды шиповника	300,0	114,0	77,3
2.	Hypericum perforatum Тешик далачой Зверобой продырявленный	Herba Hyperici Далачой ўти Трава зверобоя	50,0	9,8	11,5
3.	Origanum tytthautum Майдагулли то? райхон Душица мелкоцветная	Herba Origani То?райхон ўти Трава душицы	40,0	4,7	7,83
4.	Crataegus turkistanika Туркистон дўланаси Боярышник туркестанский	Fructus Crataegi Дўлана мевалари Плоды боярышника	30,0	9,0	7,83
5.	Capsella bursa pastoris Жа?-жа? (ачамбити) Пастушья сумка	Herba Capsellae bursae pastoris Жа?-жа? ўти Трава пастушьей сумки	10,0	0,7	0,313
6.	Equisetum arvensea Дала ?ир?бў?ими Хвощ полевой	Herba Equiseti ?ир?бў?им ўти Трава хвоща	5,0	0,6	0,503
7.	Tussilago farfarae О??алдирмо? (кўка) Мать-и-мачеха	Folia Tussilaginis farfare О??алдирмо? барглари Листья мать - и мачехи	10,0	0,5	0,2
8.	Bidens tripartita Иттиканак Череда трехраздельная	Неrba Bidentis tripartitae Иттиканак ўти Трава череды	10,0	1,4	2,387
9.	Achillea millefolii Бўймадорон Тысячелистник обыкновенный	Herba Millefolii Бўймадорон ўти Трава тысячелистника	10,0	1,0	2,1
10.	Salvia officinalis Доривор маврак Шалфей лекарственный	Folia Salviae Маврак барглари Листья шалфея	10,0	2,0	4,4
11.	Plantago major Катта зубтурум Подорожник большой	Folia Plantaginis Зубтурум барглари Листья подорожника	6,0	0,1	0,227
12.	Leonuris turkestanica Туркистон арслон?уйру?и Пустырник туркестанский	Herba Leonuri Арслон?уйру? ўти Трава пустырника	5,0	2,0	4,2
13.	Tanacetum pseudoachillea То? дастарбоши Пижма ложнотысячелистниковая	Flores Tanaceti Дастарбош гуллари Цветки пижмы	5,0	0,3	0,25
14.	Cassia angustifolia Торбаргли сано Сенна узколистная	Folia Cassiae Сано барглари Листья сенны	5,0	4,5	6,03
15.	Zea mays Маккажўхори Кукуруза	Styli cum stigmatis Zea maydis Маккажўхори гулининг оналик тугунчаси о?изчаси билан Кукурузные рыльца	1,0	0,4	0,383
16.	Aerva lanata Тукли эрва Эрва шерстистая (пол-пола)	Herba Aervae lanatae Тукли эрва ўти Трава эрвы шерстистой	7,0	3,5	1,462
17.	Matricaria Сhamomillae Доривор мойчечак Рoмaшка аптечная	Flores Сhamomillae Мойчечак гуллари Цветки ромашки	10,0	2,0	0,314
18.	Calendula officinalis Доривор тирно?гул Ноготки лекарственные	Flores Calendulae Тирно?гул гуллари Цветки ноготков	10,0	6,0	2,54
19.	Urtica dioica Газанда (чаянўт) Крапива двудомная	Folia Urticae Газанда барглари Листья крапивы	17,0	2,0	7,0
20.	Cucurbita pepo Оддий ?ово? Тыква обыкновенная	Semina Cucurbitae ?ово? уру?лари Семена тыквы	2,0	0,35	0,155
21.	Ziziphora pedicellata Кийик ўти Зизифора цветоножечная	Herba Ziziphorae pedicellatae Кийкўти ер устки ?исми Трава зизифоры	2,0	1,5	1,8
22.	Peganum hаrmala Исири? (адраспан) Гармала (могильник)	Herba Pegani harmalae Исири? ўти Трава гармалы	20,0	6,0	0,831
23.	Glycyrrhizalе glabra Чучукмия (?изилмия) Солодка голая	Radix Glycyrrhizae Чучукмия илдиздари Корни солодки	100,0	25,0	25,9
24.	Polygonum hydropiper Сув ?алампири Водяной перец	Herba Polygoni hydropiperi Сув ?алампири ўти (аччи?тарон) Трава водяного перца	10,0	0,1	0,15
25.	Valeriana officinalis Доривор валериана Валериана лекарственная	Rhizoma cum radicibus Valerianae Валериана илдизпояси илдизлари билан Корневища с корнями валерианы	0,5		0,03
Итого:	693.5	206.85	172.835

Таблица 6.2 Лекарственные формы, производимые из лекарственных растений

Наименование растения	Лекарственное сырье	При переработке в лекарственные препараты	Фармакологические свойства	Лекарственная форма
		тонна	Лекарственная единица	Стоимость, сум
1	2	3	4	5	6	7
Roza species Наъматак турлари Виды шиповника	Fructus Rozae Наъматак мевалари Плоды шиповника	30,00	6,604,700	410	Витамины Каротин	Извлечение Сироп Порошок
Hypericum perforatum Тешик далачой Зверобой продыравленный	Herba Hyperici Далачой ўти Трава зверобоя	50,0	5,666,300	380	Витамины Вяжущее, антисептическое средство	Экстракт Извлечение
Crataegus turkеstaniсa Туркистон дўланаси Боярышник туркестанский	Fructus Crataegi Дўлана мевалари Плоды боярышника	30,0	4,764,800	330	Повышает иммунитет Регулирует сердечно-сосудистую систему	Настойка Извлечение Экстракт. Порошок
Plantago major Катта зубтурум Подорожник большой	Folia Plantaginis majoris Зубтурум барглари Листья подорожника	6,0	3,611,100	530	Витамины Отхаркивающее средство	Плантоглюцид Гомеопатические препараты
Leonueris turkestanica Туркистон арслон?уйру?и Пустырник туркестанский	Herba Leonuri Арслон?уйру? ўти Трава пустырника	5,0	4,611,200	520	Флавоноиды, дубильные вещества, алкалоиды Седативное средство	Порошок Настойка
1	2	3	4	5	6	7
Matricaria chamomillae Доривор мойчечак Ромашка аптечная	Flores Chamomillae Мойчечак гуллари Цветки ромашки	10,0	4,056,100	500	Эфирное масло, спазмолитическое, противовоспалитель-ное средство	Ромазулан Мазь Суппозитории
Urtica dioica Икки уйли газанда (чаянўт) Крапива двудомная	Folia Urticae Газанда барглари Листья крапивы	17,0	5,121,100	630	Витамины К и С., каротин, пантотеновая кислота	Брикеты Таблетки Сбор
Thermopsis lanceolata Ланцетсимон афсонак Термопсис ланцетный	Herba Thermopsidis Афсанак ўти Трава термопсиса	100,	8,674,300	810	Алкалоиды Отхаркивающее средство	Таблетки от кашля Ампулы «Цититон»
Sophora pahicarpa Тухумак Софора толстоплодная	Herba Sophorae pahicarpae Тухумак ер устки ?исми Трава софоры толстоплодной	30,0	6,427,400	780	Алкалоиды Кровоостанавливающее при гинекологических заболеваниях	Таблетки Порошок
Glycchirriza glabra ?изилмия (Чучукмия) Солодка голая	Glycchirriza glabra ?изилмия (Чучукмия) Солодка голая	100,0	5,974,800	510	Сапонины Отхаркивающее средство	Таблетки Брикеты Сироп
		378	55.511.80	540

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработаны методы производства лекарственных форм согласно теории Ибн Сины «Натура» и «Натура лекарств» и в соответствии с современными правилами производства.

2. Проанализировав вопросы технологии лекарств, нами отмечено, что активность лекарственного вещества принята как «Первичная натура» а лекарственный препарат, приготовленный согласно «Натуре» больного, является «Вторичной натурой».

3. На основе обобщения теоретического наследия Ибн Сины и современных правил производства лекарств нами разработаны методы и условия приготовления лекарственных форм. В результате проведенных исследований определено, что можно удовлетворить потребность населения республики в высокоэффективных лекарственных препаратах путем развития мелкосерийного и индивидуального производства и использованием местного природного сырья.

4. Установлены параметры, определяющие потребность населения в лекарственных формах. Определен объем лекарственных форм, соответствующий годовой потребности населения республики в размере 302 млн. единиц, и товарооборот - 259 млд. 185 млн. сум.

Определен годовой объем всего лекарственного препарата в размере 6 млн. 40 тыс. шт. Установлены мощности производства и запасы лекарственного сырья.

5. Нами приготовлены лекарственные формы согласно правилам теории «Натура» в условиях аптеки, лаборатории и малого производства, и установлено, что по качеству и технологическим параметрам они соответствуют требованиям Государственной фармакопеи.

6. Разработаны правила производства таких лекарственных форм, как порошки. Определены технологические параметры: дисперсность, точность дозирования, удельный объем, сыпучесть, гигроскопичность как показатели, обеспечивающие высокую биологическую доступность данной лекарственной формы и устраняющие несовместимости.

7. Разработаны условия технологии драже одноименного и много- ингредиентного состава. Определены методика и условия введения в состав драже лекарственных веществ. Определением распадаемости, отклонения от средней массы, количественного содержания показано, что созданная технологическая схема производства драже ''Поливитамин'' и ''Антигриппин'' позволяет получить препараты, отвечающие требованиям ГФ по качеству и сроку годности.

8. Исследованиями по определению качественных показателей приготовленных нами суспензий, скорости седиментации частиц, ресуспендируемости, стабильности и эмульгирующей способности эмульсий показана возможность их использования в качестве основных компонентов для этих лекарственных форм. На примере технологии мази `'Випротон'' показана возможность регулирования технологических параметров с помощью ПАВ. Разработана технологическая схема получения данной мази в условиях мелкосерийного производства. Введением в её состав двух видов стабилизаторов обеспечено равномерное всасывание лекарственного вещества.

9. Разработана технология и проведен сравнительный анализ качества пластырей с никотиновой кислотой, полученных в лаборатории и в производственных условиях. Определены их физико-химические показатели - внешний вид, однородность, запах, равномерность намазывания, клейкость, количественное содержание действующих веществ и стабильность при хранении.

10. Изучены технологические аспекты условий приготовления и терапевтическая эффективность инъекционных стерильных лекарственных форм, приготовленных в больничных аптеках; определено качество продукции.

На основании изучения биодоступности, стерильности, стабильности и сроков хранения предложен метод и условия приготовления инъекционных форм атона, санамицина и аранозы.

11. Определены запасы лекарственного сырья. Они превышают потребность населения в лекарствах в 3-4 раза. На примере 26 изученных видов лекарственных растений подсчитано, что возможно получить 111 млн. 621.000 единиц лекарственных препаратов.

12. Установлено, что технология лекарств по правилам теории «Натура» позволяет получать лекарственные препараты без побочных явлений (токсических, аллергических и др.), а также регулировать транспорт и место их действия в организме.

13. На основе рационального использования имеющихся мощностей по производству лекарств путем организации производства лекарственных препаратов из местного природного сырья можно сэкономить более 125 млрд 540 млн. сум в годовом объеме потребления лекарств населением республики.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

Монографии и статьи в научных журналах:

1. М.М. Биофармация - фармацевтика фанининг янги тармо?и. - Тошкент, 1988.-39 б.

2. Миралимов М.М., Шарипов Ш.Н., Зуфаров Ф.Н., Халимов А.Х., Назиров З.Н., Мансурханова И., Хамидова Х.А., Акрамов У.Ж., Мирзаева М.И., Хужаева К.А., Маматмусаева З.Я., Азимжанова М.П. Дорихонада дори турларини тайёрлаш бўйича амалий ?ўлланма / - Тошкент, 1990.-236 б.

3. Миралимов М.М., Нишанов Н.Н., Назарова З.А., Фрик Л.П. Справочник по технологии лекарств / - Ташкент, 1991.-242 с.

4. Миралимов М.М., Маматмусаева З.Я. Технология лекарственных препаратов из растений. - Ташкент, 1993.- 81 с.

5. Миралимов М.М. Фармацевтик технология асослари. - Тошкент, 2001. -343 б.

6. Миралимов М.М. Йи?инди препаратлар технологияси. - Тошкент, 2001. -367 б.

7. Миралимов М.М. Дорилар технологияси ва биофармацевтик аспектлар. - Тошкент, 2001.- 256 б.

8. Миралимов М.М., Абдуллаева Х.К. Стерил дорилар тайёрлаш бўйича ў?ув ?ўлланма. - Тошкент, 2003.- 72 б.

9. Миралимов М.М., Абдуллаева Х.К., Маматмусаева З.Я., Азимова Н.А. Фармацевтик технология асослари фанидан амалий ?ўлланма - Тошкент, 2005.-196 б.

10. Миралимов М.М., Абдуллаева Х.К., Назарова З.А. Стерил дорилар технологияси. - Тошкент, 2006.- 216 б.

11. Miralimov M.M. Farmasevtik texnologiya asoslari. - Toshkent, 2007. - 343 b.

12. Миралимов М.М. Влияние атона при разных путях введения на синтез белка в печени крыс // Химиотерапия опухолей в СССР. - Москва, 1979.- С.130-131.

13. Миралимов М.М., Лопатин П.В. Исследование по разработке технологии растворов аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР.- Москва, 1979.- С.72-74.

14. Краснова М.А., Лопатин П.В., Миралимов М.М., Кикать Б.С. Исследование устойчивости и стабильности раствора аранозы // Химиотерапия опухолей в СССР. - Москва, 1979. - С. 136-140.

15. Миралимов М.М., Назарова З.А., Фрик Л.П., Гулямова С.Н. Совершенствование технологии суспензий в условиях аптек // Химия, технология и фармакология физиологически активных веществ: Сб. науч. тр.-Ташкент, 1988.-С.59-62.

16. Миралимов М.М., Назарова З.А., Мелькумова З.В., Фрик Л.П., Туреева Г.М. Лекарственные формы циклофосфана // Медицинский журнал Узбекистана. - Ташкент, 1988.-№8.-С.71.

17. Миралимов М.М., Мавлянджанов Ш.К. Технология лекарственных форм, обеспечивающих стабильный уровень концентрации препаратов в крови // Химиотерапия опухолей в СССР (для служебного пользования).-Москва, 1990.-Вып.55.- С.31-39.

18. Миралимов М.М., Юсупова Г.С., Пинчук М. Изучение влияния облу-чения на физико-химические и биофармацевтические аспекты порош-ковых лекарственных форм // Технология и фармакология некоторых лекарственных препаратов: Сб. науч. тр.- Ташкент, 1990.- С.84-88.

19. Миралимов М.М., Садриддинов Б.С., Джалилов Х.К., Сагдуллаева Ф.А., Артыков В.Т., Асабаев Ч.А., Миртурсунова С.З., Исаев П.И., Ганиев А. Комплексное изучение влияния ЭМП на функции различных органов и систем в эксперименте на животных // Сб. науч. работ. - Куйбышев, 1991.- Вып. XIX.-С.324-325.

20. Миралимов М.М., Мавлянджанов Ш.К., Нурмухамедов Ш.А. Технология и ...