Особенности клинического течения и прогноза жизни больных нестабильной стенокардией с учетом полиморфизма гена аполипопротеина Е

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ

АВТОРЕФЕРАТ

Особенности клинического течения и прогноза жизни больных нестабильной стенокардией с учетом полиморфизма гена аполипопротеина Е

14.00.06 - кардиология

Хашимов Шавкат

Ташкент - 2012

Работа выполнена в Республиканском Специализированном Центре

Кардиологии МЗ Республики Узбекистан

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Шек Александр Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ходжаев Азад Исчанович

доктор медицинских наук, профессор

Каюмов Улугбек Каримович

Ведущая организация: Красноярский государственный

медицинский университет имени

профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого

МЗ и социального развития РФ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность работы. Нестабильная стенокардия (НС) - одна из форм острого коронарного синдрома. Больные, перенёсшие НС, даже после стабилизации состояния имеют повышенный риск неблагоприятного исхода [Yusuf S., 1998, Грацианский Н.А., 1998, Моисеев В.С., 1998]. Особую остроту и социальное значение проблеме нестабильной стенокардии придаёт частота повторных госпитализаций в течение 1 года, которая составляет 26-35% [Wallentin L. et al., 2000]. В связи с этим, выявление предикторов неблагоприятного исхода в группе пациентов с нестабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) является одной из актуальных проблем кардиологии [Braunwald E. et al., 2000].

Многочисленные эпидемиологические, клинические, экспериментальные и генетические исследования убедительно показывают первичную роль нарушений липидного обмена в развитии и прогрессировании атеросклероза и ИБС [Сусеков А. В., Кухарчук В. В. 1997]. В связи с этим, несомненный интерес представляет изучение полиморфизма генов, принимающих участие в регуляции липидного обмена [Mahley R.W. 1999, Vrablik M. 2001]. Среди генов-кандидатов, рассматриваемых вовлечёнными в риск развития ИБС, важное место занимает ген кодирующий аполипопротеин Е (Апо Е) [Виноградова С.В. 2006, Song Y. 2004]. Первичная роль апо Е в метаболизме липидов плазмы основана на взаимодействии с ремнантами хиломикронов и частицами липопротеинов промежуточной плотности с липопротеиновыми рецепторами, включая рецепторы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ремнант хиломикронов и Апо Е рецепторы. Три основные изоформы Апо Е кодируются 3 аллелями гена Апо Е: е2, е3 и е4, при этом носительство «повреждающей» е4-аллели связано с высокими уровнями общего холестерина (ХС) и ХС ЛПНП, что ассоциируется с высокой распространённостью сердечно-сосудистых заболеваний [Davignon J et al, 1999]. Частота встречаемости е4 аллели Апо Е в различных популяциях существенно различается [Song Y., et al, 2004], так например, в Европе доля носителей е4 аллели возрастает с 10-15 % на юге до 40-50 % на севере.

Степень изученности проблемы. Роль полиморфизма гена Апо Е в возникновении и прогрессировании ИБС подтверждена результатами исследований, в которых выявлена связь аллеля е4 с показателями смертности от ИБС [De Andrade M. 1995, Stengard J. 1995], общей смертности, а также с продолжительностью жизни [Corder E.H. 1996].

В настоящее время важной составляющей фармакотерапии ИБС, направленной на снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является лечение статинами. Однако, известно, что эффект статинов у больных ИБС зависит от генетического полиморфизма и может иметь этнические различия [Gerdes L.U. et al, 2000]. Хотя взаимосвязь между Апо-Е полиморфизмом и уровнем липидов сыворотки крови давно установлена, имеются противоречия в оценке влияния полиморфизма гена Апо Е на эффективность терапии статинами. Так, в некоторых исследованиях была продемонстрирована взаимосвязь между Апо Е генотипом и снижением уровня липидов в ответ на терапию статинами: е4 носители с меньшей вероятностью благоприятно отвечали на терапию статинами в отношении снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП, чем е2 и, в некоторых случаях е3 носители [Ojala J.P., 1991; Ordovas J.M., 1995; Ballantyne C.M., 2000]. Однако, в других исследованиях эти различия не были подтверждены [Sanllehy C., 1993; Pena R., 2003; Dornbrook-Lavender K.A., Pieper J.A., 2003].

В суб-исследовании, проводившемся в рамках многоцентрового скандинавского исследования 4S было показано, что е4-носительство встречалось у 36,5%, тогда как не-е4 носителями были 63,5% обследованных пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Gerdes L.U. et al, 2000]. При этом, принимавшие плацебо е4-носители имели почти вдвое более высокий риск смертности, относительно не-носителей (15,7% и 9%; RR 1,8, 95% СI: 1,1 - 3,1). В то же время в аналогичном по дизайну исследовании, проведенном в рамках GISSI-Prevenzione в Италии, среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, было всего лишь 16,8% е4-носителей, а 83,2% оказались не-е4 носителями. При этом было показано, что е4-аллель является детерминантой положительного ответа на терапию правастатином в отношении выживаемости [Chiodini B.D., et al, 2007].

В связи с вышеизложенным, оценка распределения е2/е3/е4 полиморфизма гена Апо Е у больных ИБС узбекской национальности, исследование возможной связи полиморфных маркеров гена Апо E с клиническим течением заболевания, состоянием липидного обмена и уровнем маркеров воспаления представляются актуальным.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР.

Диссертационная работа выполнена в рамках НИР по программе ИТД-11: «Разработка методов дифференцированной фармакотерапии и риск-стратификации нестабильной стенокардии с учётом генетического полиморфизма больных ИБС», ИТСС-17-4, контракт № 202.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения заболевания, липидного обмена, маркеров воспаления и прогноза жизни у больных нестабильной стенокардией узбекской национальности с учётом полиморфизма гена аполипопротеина Е.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение е2/е3/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е у больных нестабильной стенокардией узбекской национальности.

2. Оценить особенности липидного спектра крови, маркеров воспаления в зависимости от полиморфизма гена аполипопротеина Е у больных нестабильной стенокардией.

3.Сравнить динамику клинических показателей, уровня липидов, биомаркеров воспаления и липидного обмена у больных нестабильной стенокардией при коротком (3 месяца) и продолжительном (1 год) лечении симвастатином в зависимости от е2/е3/е4 полиморфизма гена аполипопротеина Е.

4. Изучить особенности клинического течения нестабильной стенокардии, частоту повторных дестабилизаций и сердечно-сосудистых осложнений, в зависимости от полиморфизма гена аполипопротеина Е.

Объект и предмет исследования. Обследовано 100 больных узбекской национальности, с нестабильной стенокардией напряжения IIB класс (E. Braunwald et al., 1989), с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП >100 мг/дл). Группу сравнения составили 45 здоровых лиц узбекской национальности. Средний возраст больных, включённых в исследование, составил 54,0±10,0 лет, в контрольной группе 51,7±6,8.

Методы исследования: электрокардиография, эхокардиография, суточное холтеровское мониторирование ЭКГ, оценка биохимических показателей (АЛТ, АСТ, билирубин, КФК), уровня липидов (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, КА), глюкозы крови, биомаркеров липидного обмена (Апо-АI, Апо-В, соотношение Апо-В/Апо-АI, липопротеин-б) и воспаления (высокочувствительный СРБ, фибриноген, СОЭ, лейкоциты), выделение ДНК с последующим определением е2/е3/е4 полиморфизма гена Апо Е.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных нестабильной стенокардией, по сравнению с группой здоровых лиц узбекской национальности достоверно чаще встречается генотип е3/е4 аполипопротеина Е (р<0,05) и почти в 3 раза чаще аллель е4. Полученные данные позволяют предположить, что аллель е4 и генотип Апо еЗ/е4, можно рассматривать как один из факторов, повышающих риск прогрессирования атеросклероза у узбеков.

2. Носительство е4 аллеля ассоциирует с повышением атерогенных липидных фракций ХС ЛПНП (P<0,05), достоверно более высокими значениями соотношения Апо-В/АпоА-I (P<0,01), высокочувствительного СРБ (P<0,05) и достоверно более высоким значением толщины КИМ левой и правой сонных артерий (P<0,001) по сравнению с не-е4 носителями.

3. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП у больных с нестабильной стенокардией зависит от генетического полиморфизма Апо Е. У пациентов с аллелью е4 гиполипидемический эффект симвастатина, несмотря на сопоставимые дозы ниже, чем среди больных не-е4 носителей.

4. Динамика эффективности симвастатина (12 месяцев) у больных ИБС не-е4 носителей характеризуется более выраженным снижением уровня общего ХС, ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности (Р<0,05), тогда как у е4-носителей, в большей степени, уменьшением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (Р<0,05), что свидетельствует о более выраженном плейотропном действии.

5. В течение года, несмотря на отсутствие достоверных различий в частоте неблагоприятных исходов в целом, у больных е4-носителей наблюдается большая частота хирургических реваскуляризаций по сравнению с не-е4 носителями.

Научная новизна. Впервые изучено распределение аллелей и генотипов Аполипопротеина Е у больных ИБС узбекской национальности. Показано, что у больных ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией узбекской национальности достоверно чаще встречается носительство е4 аллели гена Аполипопротеина Е по сравнению со здоровыми лицами. Исследована связь генетического полиморфизма аполипопротеина E с особенностями клинического течения заболевания, состоянием липидного обмена и уровнем маркеров воспаления. Показано, что носительство е4 аллели ассоциируется с повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, соотношения Апо-В/АпоА-I, концентрации высокочувствительного С-реактивного белка и увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, по сравнению с не-е4 носителями. Установлено, что достижение целевого уровня ХС ЛПНП у больных с нестабильной стенокардией зависит от генетического полиморфизма аполипопротеина Е. У пациентов с аллелью е4 гиполипидемический эффект симвастатина, несмотря на сопоставимые дозы ниже, чем среди больных ИБС не-е4 носителей. Установлено, что динамика эффективности симвастатина (12 месяцев) у больных ИБС не-е4 носителей характеризуется более выраженным снижением уровня общего ХС, ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности (Р<0,05), тогда как у е4-носителей, в большей степени, уменьшением концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (Р<0,05), что свидетельствует о более выраженном плейотропном действии. Впервые показано, что несмотря на отсутствие достоверных различий в частоте неблагоприятных исходов в целом, в течение года у больных е4-носителей наблюдается большая частота хирургических реваскуляризаций по сравнению с не-е4 носителями.

Научная и практическая значимость результатов исследования.

Результаты исследования позволили установить, что носительство е4 аллеля является предрасполагающим фактором в развитии ИБС и атерогенной дислипидемии среди узбеков, что является вкладом в развитие комплексных программ первичной профилактики. У больных нестабильной стенокардией, с целью выявления высокого риска повторных дестабилизаций, наряду с клинико-функциональными и биохимическими показателями, целесообразно определять полиморфизм гена Аполипопротеина Е. При этом, среди е4-носителей алгоритм оптимальной гиполипидемической терапии должен включать контроль уровня высокочувствительного С-реактивного белка, наряду со снижением ХС ЛПНП и других атерогенных липопротеинов.

Реализация результатов. Результаты проведенных исследований внедрены в работу отделений Республиканского Специализированного Центра Кардиологии МЗ РУз и отделений Ташкентского областного кардиологического диспансера.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции кардиологов «Новые технологии: от Центра к регионам» (Ташкент, 21-22 мая 2009 г.); I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 20-21 октября 2009 г.); научно-практической конференции терапевтов «Достижения и перспективы профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при заболеваниях внутренних органов» (Ташкент, 4 декабря 2009 г.); всемирном конгрессе кардиологов (Beijin, 20-23 June 2010); конкурсе молодых учёных-кардиологов посвященному году «Гармонично развитого поколения» (Ташкент, 26 июня 2010 г.); международной научной конференции «Эпоха великого возрождения Туркменистана и достижения в здравоохранении-2010» (Ашгабат, 20-23 июль 2010 г.); II Евразийском конгрессе кардиологов (Минск, Белоруссия, 20-21 октября 2011 г.).

Опубликованность результатов. По материалам диссертационной работы опубликовано 16 научных работ, из них 7 журнальных статей (в том числе 2 зарубежных), 8 тезисов докладов и 1 информационное письмо.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Иллюстрирована 4 рисунками, 21 таблицами. Список использованной литературы состоит из 256 источников: 33 отечественных и стран СНГ и 223 авторов дальнего зарубежья.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 100 больных узбекской национальности, с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией II B класс (E. Braunwald et al., 1989), с гиперхолестеринемией (ХС ЛПНП >100 мг/дл), в течение года получавших гиполипидемическую терапию (симвастатин 20-80 мг/сут). При этом 52% больных НС имели отягощенный семейный анамнез (табл. 1).

Таблица 1

Общая характеристика обследованных больных нестабильной стенокардией и здоровых лиц

Показатели	Больные (n=100)	Здоровые (n=45)
Возраст	54,0±10,0	51,7±6,8
Пол (муж/жен),n (%)	62/38 (62%/38%)	26/19 (58%/42%)
Отягощенный семейный анамнез,n(%)	52 (52%)***	0

Примечание: *** - Р<0,001, достоверность различий относительно группы здоровых лиц.

Группу сравнения составили 45 здоровых лиц узбекской национальности без клинических и инструментально-диагностических признаков ишемической болезни сердца (по данным теста с физической нагрузкой), сопоставимых с больными по полу и возрасту, не имеющих отягощенного семейного анамнеза ИБС (табл. 1).

Из исследования исключали пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), перенесенным в предшествующие 3 месяца, больных с СД 2-го типа, требующих лечения инсулином, с артериальной гипертензией II-III степени (АД>159/99 мм.рт.ст.), гипотонией (АД < 100/60 мм рт. ст.), мерцательной аритмией и жизнеопасными желудочковыми нарушениями ритма сердца, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких, пороками сердца, до поступления длительно принимающих гиполипидемические препараты и ИАПФ, с хронической сердечной недостаточностью выше I ФК (NYHA), хронической почечной и печёночной недостаточностью. Для объективной оценки уровня биомаркеров воспаления, критериями исключения также являлись: наличие у пациентов острых или обострения хронических инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний в течение менее 1 месяца после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии.

Лечение симвастатином проводили на фоне стандартной базисной терапии (согласно «Рекомендациям по диагностике и лечению ОКС» Европейского общества кардиологов, 2007 г.) включавшей: антикоагулянты (гепарин или низкомолекулярные гепарины в остром периоде); двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин и клопидогрель); бета-адреноблокаторы, в индивидуально подобранных дозах; нитраты (включая инфузию нитроглицерина в остром периоде); ингибиторы АПФ (по показаниям, в случае отсутствия нормализации АД < 140/90 на фоне бета-адреноблокаторов, а также у пациентов, принимавших их до поступления в стационар). Суточная средняя доза бисопролола у е4 носителей составила 7,0±2,3 мг/сут, а у не-е4 носителей - 6,4±2,8 мг/сут. Также 94 (94%) больных получали двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин 75-100 мг/сут., клопидогрель 75 мг/сут.), 57 (57%) больных принимали ингибиторы АПФ.

Таблица 2

Сравнительная оценка базисной терапии в исследуемых группах больных нестабильной стенокардией

Препараты	В целом (n=100)	не-е4 носители (n=75)	е4 носители (n=25)
Симвастатин, мг/сут	31,8±8,4	30,4±7,5	33,2±9,3
Бисопролол, мг/сут	6,7±2,5	6,4±2,8	7,0±2,3
Аспирин+Клопидогрель	94 (94%)	71 (94,7%)	23 (92%)
Ингибиторы АпФ	57 (57%)	41 (55%)	16 (64%)

Дозу симвастатина титровали до максимально переносимой, ориентируясь на уровень АЛТ, АСТ (не выше 3 верхних норм), КФК (не выше 5 верхних норм). Целевым уровнем ХС ЛПНП считали его снижение < 100 мг/дл, и, если возможно < 70 мг/дл (1,81 ммоль/л), согласно «Рекомендациям по диагностике и лечению ОКС» Европейского общества кардиологов, 2007 г. Начальная доза симвастатина составила 20 мг сутки, через каждые 2 недели её ступенчато увеличивали на 10-20 мг/сут. до 40-80 мг/сут., с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП. При этом средняя доза симвастатина в группе больных не-е4 носителей составила 30,4±7,5 мг/сут., а в группе е4 носителей - 33,2±9,3 мг/сут.

Семейный анамнез. Оценка семейного анамнеза проводилась на основе опроса больного с помощью стандартного опросника ВОЗ "Семейный анамнез". Регистрировали наличие у родственников 1 степени родства (родители, родные братья и сестры, дети) наличие смерти от инфаркта миокарда или инсульта, перенесенные НМК или инфаркты миокарда, наличие артериальной гипертонии. Семейный анамнез считали отягощенным при наличии у больного 2-х или более пораженных родственников. Для уточнения принадлежности к узбекской национальности, все включаемые в исследование, заполняли карту генетического обследования.

Согласно протоколу исследования были выделены следующие этапы обследования: исходный период (до лечения - первые 24 часа от момента госпитализации), 1 месяц, 3 месяц, 6 месяц, 12 месяц после госпитализации. Проводилась оценка динамики клинических (ЧПС, КТН, САД, ДАД и др.), инструментальных (ЭКГ в 12 отведениях), биохимических (АЛТ, АСТ, билирубин, КФК), липидных показателей, а также динамики изучаемых биохимических маркеров атеросклероза и воспаления: вчС-РБ, фибриноген, апо-А, апо-В, соотношение апо-В/апо-А, липопротеин-б.

Электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях с анализом смещения сегмента ST (депрессия или элевация в мм), изменения зубца Т в динамике проводилось стандартным методом с помощью аппарата «Marquette-Hellige» (КНР-США).

С помощью ультразвукового исследования сонных артерий определяли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) путем сканирования в В-режиме цветным допплеровским картированием потока на ультразвуковой системе «ALOKA - Multi View» (Япония) линейным датчиком с частотой 7 МГц [20м].

Ультразвуковое исследование сердца: на эхокардиографе «ALOKA - Multi-View» по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества в М- и В- режимах. Определяли: конечно-диастолический, конечно-систолический размеры ЛЖ, толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу. Вычислялись следующие параметры:

1.Конечно-систолический и конечно-диастолический объемы ЛЖ по формуле L. E. Teiсcholz и соавт.: V = D³ Ч 7 / (2.4+D), мл, где V - объем ( КДО или КСО) ЛЖ, D - размер ЛЖ (конечно-диастолический или конечно-систолический).

2. Ударный объем (УО) ЛЖ: УО = КДО - КСО, мл.

3. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ в ФВ = УО / КДО Ч 100 %.

4. Массу миокарда ЛЖ по формуле R.B. Devereux и соавт. (1976):

ММЛЖ = 1,04Ч(( КДР + ТМЖП + ЗСЛЖ )³ - КДР³ )) - 13,6 г.

Суточное холтеровское мониторирование ЭКГ выполнялось с целью верификации диагноза у больных нестабильной стенокардией: по стандартной методике на аппарате Cardiolab (ХАИ, Украина).

Определение липидного спектра крови - общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) - выполняли ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Daytona» (RANDOX, Ирландия). Концентрация ХС ЛПНП определялась по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП=ХС - ХС ЛПВП - ТГ/5 (мг/дл); Коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле: КА = (ХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП (от.ед). липидный полиморфизм ген симвастатин

Концентрация вчС-реактивного белка определялась высокочувствительным методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением на аппарате «Daytоna» (RANDOX, Великобритания).

Определение глюкозы крови. Забор образцов крови осуществлялся из локтевой вены в утренние часы после ночного голодания. Далее образцы центрифугировали на центрифуге ОПН-8 со скоростью 1500 об/мин. Определение глюкозы проводилось на аппарате «Daytоna» (RANDOX, Великобритания). липидный полиморфизм ген симвастатин

Содержание аполипопротеинов А-I, В определяли на биохимическом автоанализаторе «Daytоna» (RANDOX, Великобритания), с помощью метода иммунотурбидиметрии, с использованием моноспецифических антител к человеческому апо-В. Рассчитывали соотношение апо-В/апо-АI. Значение коэффициента считали нормальным при величине соотношения < 1,0.

Определение концентрации ЛП (а) (мг/дл) в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических антител к ЛП (а) человека. Уровень липопротеина (а) принимали за повышенный свыше 30 мг/дл.

Методы генетического исследования. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови обследованных методом по стандартному протоколу с использованием набора реагентов Diatom ^ТМ DNA Prep 200 (производство ООО «лаборатории ИзоГен»). Полиморфный участок гена Апо Е амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Генотипирование и ПЦР проводили согласно методу Hixson J. и Wenham P.R. (1990, 1991). Для идентификации аллелей применялась рестриктаза HhaI. Были использованы следующие праймеры: upstream primer = 5'TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGCA3'; downstream primer = 5'ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTACACTGCCA3'.

В результате образуется фрагмент ДНК длиной 272 п.н. Фрагмент ДНК, содержащий аллель е2 (112 Cys и 158 Cys), не расщепляется рестриктазой Hha I по обоим участкам ДНК, кодирующим эти аминокислоты, тем не менее после обработки рестриктазой Hha I образуются два фрагмента ДНК длиной 91 и 81 п.н. вследствие расщепления по дополнительному участку узнавания данной рестриктазы, присутствующему в амплифицированном фрагменте ДНК. Фрагмент ДНК, содержащий аллель е3 (112 Cys и 158 Arg), расщепляется по участку ДНК, кодирующему аминокислоту 158 Arg, образуя фрагменты 91, 48 и 33 п.н., а фрагмент ДНК, содержащий е4 (112 Arg и 158 Arg), расщепляется рестриктазой Hha I по обоим участкам ДНК, кодирующим эти аминокислоты, с образованием фрагмента 72, 48 и 33 п.н. (рис. 1).

Рис. 1. Результаты электрофореза ПЦР продукта после рестрикции для выявления е2/е3/е4 полиморфизм гена Апо Е.

Статистическая обработка результатов

При проведении статистического анализа полученных данных использованы возможности электронных таблиц Microsoft Excel, и пакета статистического анализа Statistica 6.0. Полученные результаты представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD), статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась по критерию Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения стандартными методами. Если распределение изучаемых переменных отличалось от нормального, применяли непараметрические критерии анализа: критерий Т Манна-Уитни для двух выборок. Для нахождения различий между качественными показателями использовали метод ч², а также точный критерий Фишера для небольших выборок. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05 (95%-й уровень значимости). Для сравнения частот благоприятного и неблагоприятного исхода в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (odds ratio - OR) c определением доверительного интервала (ДИ). Различия по изучаемому бинарному признаку считали статистически значимыми, если ДИ для OR не включал в себя единицу.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительное изучение распределения полиморфизма гена Аполипопротеина Е и показателей липидного обмена у больных нестабильной стенокардией и здоровых лиц узбекской национальности. При сравнительном анализе в группе больных нестабильной стенокардией значение ЧСС было достоверно выше 79,0±13,1 (P<0,05), чем у здоровых лиц 67,4±7,5, что говорит о более высокой степени симпатоадреналовой активации. Средние уровни САД (130,1±12,6) и ДАД (85,2±10,9) среди больных были достоверно выше P<0,001, чем среди здоровых САД (120,7±12,1) и ДАД (78,0±5,0), соответственно (табл. 3). Также обнаружено достоверно более высокое значение толщины КИМ правой 1,0±0,2 (P<0,001) и левой сонных артерий 1,0±0,3 (Р<0,001) у пациентов, относительно здоровых, что связано с атеросклеротическом поражением сонных артерий (СА) у больных с НС.

Таблица 3

Сравнительная оценка клинико-гемодинамических показателей в группах больных нестабильной стенокардией и здоровых лиц (М±SD)

Показатели	Больные НС (n=100)	Здоровые (n=45)
ЧСС, уд/мин	79,0±13,1***	67,4±7,5
САД, мм Hg	130,1±12,6***	120,7±12,1
ДАД мм Hg	85,2±10,9***	78,0±5,0
КИМ прав, мм	1,0±0,2***	0,8±0,1
КИМ лев, мм	1,0±0,3***	0,7±0,2

Примечание: *** - p<0,001, достоверность различий относительно группы здоровых лиц.

При сравнительном изучении показателей липидного спектра, в группе больных уровни общего ХС (221,0±45,8), ТГ (214,9±70,5), ХС ЛПНП (140,4±39,4) и ХС ЛПОНП (44,7±25,9) достоверно превышали (Р<0,001), значения ХС (158,3±22,4), ТГ (95,9±36,3), ХС ЛПНП (101,1±18,6) и ХС ЛПОНП (19,2±7,2) в группе здоровых (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная оценка исходных показателей липидного и углеводного обмена в группах больных нестабильной стенокардией и здоровых лиц

Показатели	НС (n=100)	Здоровые (n=45)
Общий ХС, мг/дл	221,0±45,8***	158,3±22,4
ТГ, мг/дл	214,9±70,5***	95,9±36,3
ХС ЛПНП, мг/дл	140,4±39,4***	101,1±18,6
ХС ЛПВП, мг/дл	37,7±8,9	39,1±6,1
ХСЛПОНП, мг/дл	44,7±25,9***	19,2±7,2
КА, отн.ед.	5,1±1,9***	3,2±0,6
Глюкоза, ммоль/л	5,3±2,0	4,8±0,5

Примечание: *** - Р<0,001, достоверность различий относительно группы здоровых лиц.

Вышеперечисленные изменения уровня липидов обусловили достоверно более высокий уровень коэффициента атерогенности (5,1±1,9) - интегрального показателя дислипидемии в группе больных (табл. 4). В группе больных 15% больных страдали сахарным диабетом 2 типа, что обусловило несколько более высокий уровень глюкозы в группе больных (5,3±2,0 ммоль/л), относительно группы здоровых (4,8±0,5 ммоль/л), однако, различие носило недостоверный характер (P>0,05)

Одновременно, у больных НС отмечался более высокий уровень Апо-В (100,8±26,5, P<0,001), соотношения Апо-В/Апо А-I (0,8±0,3, P<0,001), и более низкое значение - Апо А-I (131,6±36,3, P<0,001), относительно группы здоровых лиц, что свидетельствует о высокой атерогенности дислипидемии (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная оценка исходных показателей биомаркеров липидного обмена и воспаления в группах больных нестабильной стенокардией и здоровых лиц (М±SD)

Показатели	НС (n=100)	Здоровые (n=45)
Апо А-I, мг/дл	131,6±36,3***	160,4±45,9
Апо В, мг/дл	100,8±26,5***	85,4±13,6
Апо В/Апо А-I	0,8±0,3***	0,6±0,1
ЛП (а), мг/дл	37,7±20,9***	10,4±9,3
вчCРБ, г/л	10,6±4,5***	0,9±0,2
Фибриноген, г/л	3,2±1,3*	2,5±0,6

Примечание: *,*** - Р<0,05, Р<0,001, достоверность различий относительно группы здоровых лиц.

Как известно, увеличение концентрации ЛП (а) в крови считают независимым фактором риска атеросклероза. При сравнительном анализе, среднее значение ЛП (а) также было достоверно выше (P<0,001) в основной группе (37,7±20,9 мг/дл), относительно группы сравнения (10,4±9,3 мг/дл). При этом следует отметить, что уровень ЛП (а) в основной группе был выше верхней границы нормы, за которую принято значение 30 мг/дл, а 26% больных имели уровень ЛП (а) выше 40 мг/дл (табл. 5).

При сравнительной оценке биохимических маркеров воспаления обнаружена более высокая активность маркеров воспаления у больных нестабильной стенокардией, на что отчётливо указывает в 10 раз более высокий уровень вчСРБ 10,6±4,5 г/л в группе больных, относительно группы здоровых - 0,9±0,2 г/л (Р<0,001). Уровень другого биохимического маркера воспаления - фибриногена, также был достоверно (р<0,05) выше в группе больных (3,2±1,3) по сравнению со здоровыми лицами (2,5±0,6) (табл. 5).

Генетический анализ. Результаты показали наличие трех аллельных вариантов (е2, еЗ, е4) и 5 генотипов (Е2/Е2, Е2/Е3, Е2/Е4, ЕЗ/ЕЗ и ЕЗ/Е4) исследуемого локуса гена Апо Е в обеих группах. В нашем исследовании в изучаемых группах отсутствовали лица с генотипом Апо Е4/Е4 (табл. 6). При сравнительном анализе распределения частот генотипов оказалось, что генотип Апо Е3/Е3 являлся преобладающим, как в группе больных нестабильной стенокардией 67 (67%), так и среди здоровых лиц 35 (77,8%) (табл. 6, рис. 2). Генотип Апо Е2/Е3 в группе больных НС обнаружен у 3 (3%) обследованных и у 5 (11,1%) в группе здоровых, то есть почти в 4 раза чаще, однако различие носило недостоверный характер (чІ=2,515, P>0,05). При этом, следует отметить, что генотипы Апо Е2/Е2 и Апо Е2/Е4 встречались крайне редко в обеих группах: у больных нестабильной стенокардией 5(5%), 3(3%) и у здоровых лиц в 2,2% случаев (табл. 6).

Таблица 6

Сравнение частот генотипов е2/е3/е4 полиморфизма гена Апо Е у больных и здоровых узбекской национальности (n, %)

Генотипы	Больные НС (n=100)	Здоровые (n=45)	OR 95%ДИ	P
Е2Е2	Е2Е2	5(5%)	1(2,2%)	2,31 [0,26-20,42]	нд
	не Е2Е2	95(95%)	44(97,8%)
Е2Е3	Е2Е3	3(3%)	5(11,1%)	0,25 [0,06-1,09]	нд
	не Е2Е3	97(97%)	40(88,9%)
Е2Е4	Е2Е4	3(3%)	1(2,2%)	1,36 [0,14-13,45]	нд
	не Е2Е4	97(97%)	44(97,8%)
Е3Е3	Е3Е3	67(67%)	35(77,8%)	0,58 [0,26-1,31]	нд
	не Е3Е3	33(33%)	10(22,2%)
Е3Е4	Е3Е4	22(22%)	3(6,7%)	3,95 [1,12-13,97]	p<0,05
	не Е3Е4	78(78%)	42(93,3%)

Примечание: р-достоверность различий между группами.

В исследовании было выявлено, что генотип Апо Е3/Е4 в группе больных нестабильной стенокардией встречался достоверно чаще 22 (22%) (p<0,05, чІ=4,096), чем в группе здоровых 3 (6,7%). При этом относительный риск развития ИБС, при наличии генотипа Апо Е3/Е4, увеличивался практически в 4 раза - OR=3,95 95%, ДИ [1,12-13,97].

Рис. 2. Распределение частот генотипов полиморфных маркеров гена Апо Е в изучаемых группах, %.

При сравнительной оценки частоты процентного соотношения аллелей гена АРОЕ оказалось, что встречаемость аллели е3 среди больных составили 79,5%, среди здоровых - 86,7%. Аллель е2 встречался у 8% больных и в 8,9% среди здоровых лиц. При этом в группе больных встречаемость е4 аллеля (12,5%) оказалась почти 3 раза выше, чем в группе здоровых (4,4%), но различия имела недостоверный характер (чІ=3,625, p>0,05) (рис. 3).



Рис. 3. Распределение частот аллелей и е4 носителей гена Апо Е в изучаемых группах, %.

Учитывая опыт суб-исследований в рамках многоцентрового скандинавского исследования 4S и генетической ветви средиземноморского исследования GISSI-Prevenzione больные и здоровые разделены на две группы: носители «повреждающего» е4 аллеля и не-е4 носители.

Таблица 7

Сравнение частот носительства аллелей е2/е3/е4 полиморфизма гена Апо Е у больных и здоровых узбекской национальности (n, %)

Аллели	Больные НС (n=100)	Здоровые (n=45)	ОР 95%ДИ	P
е2	е2	11(11%)	7(15,6%)	0,67 [0,24-1,86]	нд
	не е2	89(89%)	38(84,4%)
е3	е3	92(92%)	43(95,6%)	0,54 [0,11-2,63]	нд
	не е3	8(8%)	2(4,4%)
е4	е4	25 (25%)	4 (8,9%)	3,42 [1,12-10,49]	p<0,05
	не е4	75 (75%)	41 (91,1%)

Примечание: р-достоверность различий между группами.

При этом среди больных нестабильной стенокардией носительство «повреждающей» е4-аллели наблюдалось достоверно чаще (25%), по сравнению со здоровыми лицами (8,9%) (ОШ=3,41, ДИ 1,12-10,49, p<0,05, чІ=4,078). Не-е4 носителей среди больных было 75%, а в группе здоровых - 91,1% (табл. 7, рис. 3). Носители е2 аллеля всречались 11% у больных и 15,6% в группе здоровых. В группе больных е3 носители встречались у 92% и 95,6% в группе здоровых лиц (табл. 7).

Сравнительная оценка клинико-гемодинамических показателей, липидного профиля и биомаркеров воспаления у больных нестабильной стенокардией с учётом носительства «повреждающего» аллеля е4 гена Апо Е. Больные в изучаемых группах достоверно не различались по возрасту, полу, отягощённости по АГ и сахарному диабету (табл. 8). Сравниваемые группы также не различались по тяжести клинического течения стенокардии (ЧПС, КТН), величине исходных показателей системной (ЧСС, САД, ДАД) и внутрисердечной гемодинамики (КДО, КСО, ФВ). Во второй группе несколько чаще 10 (40%) встречался инфаркт миокарда в анамнезе, чем в I группе 22 (29,3%), однако, различие носило недостоверный характер. Также у е4-носителей обнаружено достоверно более высокое значение толщины КИМ правой (1,1±0,2, P<0,001) и левой сонных артерий (1,2±0,2, P<0,001), по сравнению с группой не-е4 носителей (0,9±0,2), соответственно, что подтверждает данные литературы о более значительном прогрессировании атеросклероза у пациентов с е4 аллелью.

Таблица 8

Сравнительная оценка исходных клинико-гемодинамических показателей в исследуемых группах больных нестабильной стенокардией (М±SD, n(%))

Показатели	не-е4 носители	е4 носители
n	75 (75%)	25 (25%)
Возраст	54,0±10,0	52,0±8,9
Пол (муж/жен)	44/31 (59%/41%)	18/7 (72%/28%)
Длительность ИБС, лет	5,0±2,5	4,6±2,3
Гипертоническая болезнь	70 (93 %)	22 (88%)
Инфаркт миокарда в анамнезе	22 (29 %)	10 (40%)
Сахарный диабет	11 (15 %)	4 (16%)
В анамнезе ОНМК	3 (4%)	1 (4%)
Частота приступов стенокардии, за 1 нед	33,1±9,9	34,2±10,8
Количество таблеток нитроглицерина, за 1 нед	28,5±7,6	29,7±9,2
Частота сердечных сокращений, уд/мин	78,7±13,1	79,8±13,5
Систолическое АД, мм Hg	130,6±12,1	130,9±11,7
Диастолическое АД мм Hg	84,7±10,7	85,2±10,6
КДО ЛЖ, мл	148,0±40,0	144,2±26,5
КСО ЛЖ, мл	58,4±29,6	55,3±20,7
ФВ ЛЖ, %	61,6±9,2	61,9±9,1
КИМ прав	0,9±0,2	1,1±0,2***
КИМ лев	0,9±0,2	1,2±0,2***

Примечание: ***-Р<0,001, достоверность различий относительно группы больных не-е4 носителей.

При сравнительном анализе уровня липидов крови (табл. 9) у носителей е4 аллеля наблюдался достоверно более высокий уровень ХС ЛПНП (155,6±33,8, p<0,05), который, как известно, является одним из важнейших показателей атерогенной дислипидемии, относительно группы не-е4 носителей (134,6±39,8). При этом у больных е4 носителей наблюдалась тенденция к более высоким значениям общего ХС и коэффициента атерогенности - интегрального показателя дислипидемии.

Таблица 9

Сравнительная оценка исходных показателей липидного обмена, уровня глюкозы, биомаркеров липидного обмена и воспаления в исследуемых группах больных нестабильной стенокардией (М±SD)

Показатели	не-е4 носители n=75	е4 носители n=25
Общий ХС, мг/дл	215,1±45,2	234,4 ±41,6
ТГ, мг/дл	212,5±70,3	207,8±90,8
ХС ЛПНП, мг/дл	134,6±39,8	155,6±33,8*
ХС ЛПВП, мг/дл	37,7±9,1	38,5±8,1
ХС ЛПОНП, мг/дл	42,8±25,7	41,6±23,3
КА, отн.ед.	4,9±1,6	5,3±1,7
Глюкоза, ммоль/л	5,4±2,0	5,6±2,0
Апо А-I, мг/дл	134,8±34,0	121,2±33,8
Апо В, мг/дл	97,6±25,4	108,7±29,5
АпоВ/АпоА-I, ед	0,7±0,2	0,9±0,4**
ЛП (а), мг/дл	32,6±16,5	42,1±19,0
вчCРБ, г/л	8,8±3,2	11,1±5,2*
Лейкоциты (10'9/л)	5,2±1,1	5,6±1,6
СОЭ, мм/ч	6,5±1,9	6,7±2,1
Фибриноген, г/л	3,3±1,3	2,9±1,2

Примечание: *,** - Р<0,05, Р<0,01 достоверность различий относительно группы больных не-е4 носителей.

Уровень Апо-В оказался несколько выше у больных е4-носителей (108,7 ± 29,5 мг/дл), а уровень Апо А-I - ниже (121,2±33,8), что обусловило достоверно более высокое значение соотношения Апо-В/АпоА-I - 0,9±0,4 (P<0,01) во 2 группе, относительно не-е4 носителей (0,7±0,2) (табл. 9). Это также указывает на потенциально более высокую атерогенность дислипидемии у больных нестабильной стенокардией с носительством е4 аллеля. В группе е4-носителей отмечался несколько более высокий уровень ЛП (а) (42,1±19,0) по сравнению с 1 группой (32,6±16,5), однако, различия носила недостоверный характер (табл. 9). В обеих группах отмечалась повышенная концентрация маркера воспаления С-РБ (табл. 9), однако, более высокая активность наблюдалась у больных нестабильной стенокардией с е4-аллелью (11,1±5,2 г/л), относительно группы без носительства е4 - 8,8±3,2 г/л (P<0,05). При сравнительной оценке концентрации других маркеров воспаления (фибриноген, лейкоциты, СОЭ) не выявлено достоверных различий между изучаемыми группами.

Фармакогенетические особенности эффекта симвастатина у больных нестабильной стенокардией в зависимости от носительства «повреждающего» аллеля е4 гена Апо Е. В группе больных нестабильной стенокардией не-е4 носителей, при терапии симвастатином после 1 и 3 месяца лечения, наблюдалось достоверное (Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,001) снижение показателей липидного спектра: общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, и коэффициента атерогенности (табл. 10).

Таблица 10

Динамика уровня липидов крови (3 мес) у больных нестабильной стенокардией (М±SD)

Показатели	не-е4 носители n=75	е4 носители n=25
	исход	1 мес	3 мес	исход	1 мес	3 мес
Общий ХС, мг/дл	215,1±45,2	185,9±31,2^	172,0±33,1°	234,4±41,6	192,6±33,6^	187,1±29,9°(*)
ТГ, мг/дл	212,5±70,3	174,5±38,2^	166,1±36,3°	207,8±90,8	159,5±34,6 ^(*)	156,9±32,1^
ХС ЛПНП, мг/дл	134,6±39,8	112,2±19,1^	98,7±16,3°	155,6±33,8(*)	124,8±21,5^(*)	120,4±24,6° (^)
ХС ЛПВП, мг/дл	37,7±9,1	38,5±8,2	38,7±7,6	38,5±8,1	36,0±7,7	38,3±7,6
ХСЛПОНП, мг/дл	42,8±25,7	34,6±12,8*	33,2±11,3^	41,6±23,3	31,8±10,9^	31,5±9,5^
КА, отн.ед.	4,9±1,6	3,9±1,0^	3,6±0,6°	5,3±1,7	4,3±1,5*	4,0±1,0^(*)

Примечание: * Р<0,05, ^ Р<0,01, ° Р<0,001 - достоверность различия относительно исходного значения; (в случае непараметрического распределения - критерий Вилькоксона);

(*) Р<0,05, (^) Р<0,01, (°) Р<0,001 - достоверность различий относительно группы больных не-е4 носителей.

У больных нестабильной стенокардией е4 носителей (табл. 10) лечение симвастатином к 3 месяцу лечения также сопровождалось достоверным уменьшением уровня общего холестерина, ХС, КА, однако, величина этих показателей после 1 (Р<0,05) и 3 (Р<0,01) месяцев лечения превышала значения, достигнутые в группе пациентов не-е4 носителей. Средняя величина ХС ЛПНП после 3 месяцев составила 120,4±24,6 мг/дл, а значение КА - 4,0±1,0, что свидетельствует о недостаточном гиполипидемическом действии и о недостижении целевого уровня у большинства больных этой группы. Средние уровни ТГ и ХС ЛПОНП после трехмесячной терапии у больных е4 носителей достоверно снизились (Р<0,01), по сравнению с исходом (табл. 10).

В ходе трехмесячного лечения в изучаемых группах больных не выявлено изменения концентрации Апо А-I, Апо-В, соотношения АпоВ/АпоА-I, а также ЛП (а). Оценка динамики биохимических маркеров воспаления в группе больных не-е4 носителей показала, что терапия симвастатином, наряду с более выраженным влиянием на уровень липидов крови, оказывала достоверное влияние на снижение вчС-РБ в среднем на 41% (Р<0,001), и 59% (Р<0,001) после 1 и 3 месяца лечения (табл. 11). Уровни других маркеров воспаления (лейкоциты, СОЭ и фибриноген) после 1 и 3 месяцев лечения в сравнении с исходом не изменились.

Таблица 11

Динамика уровня биомаркеров воспаления (3 мес) у больных нестабильной стенокардией (М±SD)

Показатели	не-е4 носители n=75	е4 носители n=25
	исход	1 мес	3 мес	исход	1 мес	3 мес
вчCРБ, г/л	8,8±3,2	5,2±2,8°	3,6±1,8°	11,1±5,2(*)	4,8±2,2°	3,4±1,7°
Лейкоциты (10'9/л)	5,2±1,1	5,5±0,9	5,4±1,4	5,6±1,6	5,6±0,9	5,1±1,0
СОЭ, мм/ч	6,5±1,9	6,0±1,4	6,3±2,5	6,7±2,1	6,3±2,5	5,4±1,6*
Фибриноген, г/л	3,3±1,3	3,0±0,6	3,5±1,8	2,9±1,2	2,9±0,9	3,1±1,1

Примечание: * Р<0,05, ° Р<0,001 - достоверность различия относительно исходного значения; (в случае непараметрического распределения - критерий Вилькоксона);

(*) Р<0,05 - достоверность различий между группами

У больных е4 носителей уровень вчС-РБ снизился в среднем на 57% (Р<0,001) и 69% (Р<0,001), также отмечалось уменьшение СОЭ (Р<0,05) к 3 месяцу лечения на 19,4% (табл. 11).

Через 12 месяцев в группе больных не-е4 носителей получавших симвастатин уровень общего ХС в среднем снизилась на 27,4% (p<0,001), ХС ЛПНП - на 35% (p<0,001), коэффициента атерогенности (КА) - на 40% (p<0,001), концентрация ТГ уменьшилась на 28% (p<0,001). Динамика ХС ЛПВП оказалась недостоверной, хотя отмечалась тенденция к увеличению данного показателя. В группе больных е4 носителей после 12 месяцев лечения уровень общего ХС в среднем снизился на 25% (p<0,001), ХС ЛПНП - на 29% (p<0,001), коэффициента атерогенности (КА) - на 39% (p<0,001), концентрация ТГ уменьшилась на 40% (p<0,001), средняя величина ХС ЛПНП после 12 месяцев составила 116,2±17,8 мг/дл, а значение КА - 3,7±0,6. При этом значения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и КА были статистически достоверно выше (p<0,05), чем в 1 группе, что свидетельствует о недостаточном гиполипидемическом действии симвастатина и о недостижении целевого уровня у большинства больных в группе е4 носителей (табл. 12).

Таблица 12

Динамика уровня липидов крови (1 год) у больных нестабильной стенокардией (М±SD)

Показатели	не-е4 носители n=75	е4 носители n=25
	исход	6 мес	12 мес	исход	6 мес	12 мес
Общий ХС, мг/дл	215,1±45,2	166,7±28,4°	160,0±29,1°	234,4±41,6	185,3±21,7° (*)	184,3±24,6°(*)
ТГ, мг/дл	212,5±70,3	163,2±53,0°	159,0±45,6°	207,8±90,8	152,3±43,4°	146,3±32,6°
ХС ЛПНП, мг/дл	134,6±39,8	94,9±24,1°	89,4±24,4°	155,6±33,8(*)	118,0±18,4°(*)	116,2±17,8°(*)
ХС ЛПВП, мг/дл	37,7±9,1	37,6±8,3	38,7±8,1	38,5±8,1	38,6±8,4	38,9±8,1
ХСЛПОНП, мг/дл	42,8±25,7	32,9±14,5°	31,9±19,2°	41,6±23,3	30,5±10,7^	29,2±9,3°
КА, отн.ед.	4,9±1,6	3,4±0,9°	3,2±0,7°	5,3±1,7	3,9±0,7^	3,7±0,6°(*)

Примечание: * Р<0,05, ^ Р<0,01, ° Р<0,001 - достоверность различия относительно исходного значения; (в случае непараметрического распределения - критерий Вилькоксона);

(*) Р<0,05 - достоверность различий между группами

Таблица 13

Динамика уровней биомаркеров липидного обмена (1 год) у больных нестабильной стенокардией (М±SD)

Показатели	не-е4 носители n=75	е4 носители n=25
	исход	6 мес	12 мес	исход	6 мес	12 мес
Апо А, мг/дл	134,8±34,0	132,8±30,9	138,3±23,7	121,2±33,8	128,8±16,8	135,0±21,6
Апо В, мг/дл	97,6±25,4	84,2±22,6*	89,2±25,2	108,7±29,5	98,0±19,5(*)	105,4±29,9
АпоВ/АпоА, отн. ед.	0,7±0,2	0,6±0,1*	0,6±0,2*	0,9±0,4(^)	0,8±0,2(^)	0,8±0,2(*)
ЛП (а), мг/дл	32,6±16,5	31,2±12,8	30,2±16,6	42,1±19,0	40,8±19,3	33,9±17,8

Примечание: * Р<0,05, ^ Р<0,01 - достоверность различия относительно исходного значения; (в случае непараметрического распределения - критерий Вилькоксона);

(*) Р<0,05, (^) Р<0,01 - достоверность различий между группами

После 6-12 месяцев лечения в группе больных не-е4 носителей наблюдалась тенденция к повышению уровня Апо-А, достоверное снижение уровня Апо-В к 6 месяцу (p<0,05), что сопровождалась достоверным (p<0,05) снижением соотношения АпоВ/АпоА-I (см. табл. 13).

Плейотропный эффект симвастатина подтверждает динамика биохимических маркеров воспаления: в обеих группах отмечено высокодостоверное снижение уровня вчС-РБ (Р<0,001) и уменьшение СОЭ (Р<0,01), однако, уровень С-РБ в группе е4-носителей после 12 месяцев терапии был достоверно (p<0,05) ниже, по сравнению с не-е4-носителями, что может свидетельствовать о более выраженном плейотропном эффекте у е4 носителей. В группе больных не-е4 носителей наблюдалось достоверное снижение (Р<0,05) ...