Клинико-патогенетическая характеристика частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Дальневосточный Государственный Медицинский Университет

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Клинико-патогенетическая характеристика частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста

14.01.08 - педиатрия

Третьякова Наталья Николаевна

Хабаровск - 2010



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Гаймоленко Инесса Никандровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Филонов Виталий Алексеевич

доктор медицинских наук Богомолова Ирина Кимовна Ведущая организация ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН г. Красноярск

Защита состоится «24» мая 2010 года в 12 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «23 апреля»2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.026.01. доктор медицинских наук, профессор В.А Добрых



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Частые респираторные заболевания у детей являются актуальной медицинской и социальной проблемой на современном этапе развития педиатрии (Альбицкий В.Ю., 2003; Коровина Н.А, 2002; Заплатников А.Л., 2003; Самсыгина Г.А, 2005). По данным литературы от 15 до 75% детской популяции относят к группе часто и длительно болеющих детей с пиком заболеваемости в раннем и дошкольном детском возрасте (Таточенко В.К., 2000; Ильина Н.Н., 1995; Макарова З.С., 2004; Мамчик Н.П., 2004; Barlett J.C, 2001). Повторные, особенно тяжело протекающие острые респираторные заболевания, могут приводить к нарушению физического и нервно-психического развития детей, способствуют снижению функциональной активности иммунитета, формированию хронических воспалительных процессов в органах дыхания, наносят серьезный материальный ущерб (Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа, 2002). В развитии частых заболеваний органов дыхания у детей имеет значение влияние многих эндогенных и экзогенных факторов, которые требуют уточнения их статистической значимости (Альбицкий В.Ю., 2003; Заплатников А.Л., 2003).

В настоящее время имеются данные о формировании вторичного иммунодефицита у этой категории детей, о чем свидетельствуют разнонаправленные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов (Маркова Т.П., 2002; Лесина О.Н., 2004; Сарычева А.В., 2000; Ярцев М.Н., 2006; Симовьян Э.Н., 2007; Тарасова И.В., 2006). Ряд исследователей указывают на нарушение процессов интерфероногенеза и генетической детерминации индивидуума к выработке интерферонов при частых инфекциях (Ершов Ф.И., 2004; Романцев М.Г., 2006). Рецидивирование заболеваний способствует дисиммуноглобулинемии, гиперпродукции иммуноглобулина Е, активации клонов Th 2 типа с подавлением супрессорной активности Т-лимфоцитов, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам (Зиновьева Н.А., 2006; Козырицкая Д.В., 2007; Булгакова В.А., 2005; Балаболкин И.И., 2003; Leynaert B, 1999). Известна роль интенсификации процессов липопероксидации, активации синтеза оксида азота при развитии бронхолегочных заболеваний, однако отсутствуют исследования по комплексному изучению этих процессов у часто болеющих детей. Неинвазивная диагностика имеет приоритетное значение в педиатрической практике и, безусловно, должна шире применяться на амбулаторном этапе (Хышиктуев Б.С., Колесникова Л.И., 1999; Чучалин А.Г., 2006; Мизерницкий Ю.Л., 2006; Локшина Э.Э., 2006). Определение концентрации медиаторов воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха является малоизученной проблемой в диагностике механизмов развития заболеваний бронхолегочной системы детского возраста.

В связи с этим комплексное изучение патофизиологических звеньев формирования повышенной восприимчивости к острым респираторным заболеваниям у детей с помощью доступных неинвазивных методов, а также разработка способов профилактики, является актуальной задачей современной педиатрии (Таболин В.А.; 1998, Нестерова И.В., 2000; Самсыгина Г.А., 2005; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000; Баранов А.А., 2004; Огородова Л.М., 2004).

Несмотря на достаточно большой перечень лекарственных препаратов, профилактика рецидивиующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей не всегда оказывается эффективной (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г, 2002; Иванова Н.А., 2007; Воробьев А.А., 2004). При проведении профилактических мероприятий необходим поиск индивидуальных методов оздоровления и реабилитации с учетом патофизиологических механизмов развития частой заболеваемости у детей (Учайкин В.Ф., 2004; Таточенко В.К, 2001; Альбицкий В.М., 2003). В последние годы особую роль в комплексной реабилитации имеет применение адаптогенов, витаминов растительного происхождения. Пищевое применение полиненасыщенных жирных кислот группы щ-3 способствует замещению арахидоната на щ-3 жирные кислоты в мембранах клеток и синтезу противовоспалительных факторов (Black P.N., 1997; Matshuda J., 2000; Presscot S.L., 2004; Титов В.Н., 2006). Известно, что кедровое масло превосходит по своим свойствам лучшие растительные масла (облепиховое, оливковое, кокосовое, миндальное и др.) и является источником большого количества жиро- и водорастворимых витаминов, микро- и макроэлементов, незаменимых аминокислот, фосфолипидов, фитостеринов, но главным достоинством является наличие незаменимых жирных кислот семейства щ-6 и щ-3 (Медведев Ф.А., 1992). В доступной литературе отсутствует информация о влиянии применения масла кедрового ореха на состояние защитных реакций организма и профилактику респираторных заболеваний у детей.

Цель исследования:

Изучить факторы риска, особенности местных и системных реакций защиты, возможности профилактики частой респираторной заболеваемости у детей дошкольного возраста.

Задачи исследования:

Провести ретроспективный анализ факторов риска частых респираторных заболеваний у детей и выявить их статистическую значимость. иммуноглобулин цитокин респираторный

Оценить показатели общей реактивности организма по гемограмме, уровню иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови.

Исследовать механизмы защиты в респираторном тракте по состоянию системы «ПОЛ-антиоксиданты», показателям метаболитов оксида азота в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха.

Оценить характер корреляции между факторами риска, показателями местных и общих реакций организма у детей дошкольного возраста.

Изучить динамику процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и клинический профилактический эффект на фоне применения масла кедрового ореха.

Научная новизна

Установлены статистически значимые факторы риска развития частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности и родов, наличие отягощенной наследственности по хроническим и аллергическим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, аллергические заболевания в анамнезе.

Раскрыты особенности состояния местных механизмов защиты в респираторном тракте, характеризующиеся повышением количества метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Выявлены корреляционные взаимосвязи между количеством нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и ИЛ-4 в сыворотке крови.

Приоритетным являются результаты, свидетельствующие об интенсификации ПОЛ в виде повышения уровня начальных продуктов липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей на фоне отсутствия клиники острых респираторных заболеваний.

Впервые с целью профилактики повторных респираторных заболеваний у детей применялось кедровое масло, богатое полиненасыщенными жирными кислотами. Выявлен положительный эффект его влияния на процессы липопероксидации и антиоксидантную защиту в респираторном тракте в виде уменьшения концентрации диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, коэффициента Е232/220, повышения общей антиокислительной активности. Отмечено снижение уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Клинические наблюдения установили положительный профилактический эффект кедрового масла в катамнезе. Выявлено снижение респираторной заболеваемости на 22% в исследуемой группе по отношению к группе сравнения.

Теоретическая и практическая значимость работы

У детей дошкольного возраста с повторными респираторными заболеваниями выявлены значимые факторы риска в анте- и постнатальном периоде: патологическое течение беременности, наличие неблагоприятной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная по аллергии и/или собственный аллергологический анамнез.

В результате проведенного исследования раскрыты некоторые закономерности развития транзиторного гипоиммуного состояния у детей дошкольного возраста, которые проявлялись снижением показателя фагоцитарной защиты и повышением специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, цитокиновым дисбалансом (увеличение количеств ИЛ-4, ФНО-б, снижение ИФН-г) и снижением уровня иммуноглобулина А.

Исследование конденсата выдыхаемого воздуха выявило активацию системы липопероксидации в респираторной системе, в виде повышения количеств ДК, КД и СТ, коэффициентов Е _232/220, Е _278/220 в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта.

Повышение метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха наблюдалось у часто болеющих детей, что может служить фактором риска развития респираторной аллергии. Определена прямая корреляционная зависимость между содержанием нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови.

Оценка клинико-лабораторной эффективности использования масла кедрового ореха у часто болеющих детей выявило положительное влияние в виде уменьшения содержания первичных продуктов липопероксидации и повышения общей антиокислительной активности, снижения концентрации метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха. Катамнестические клинические наблюдения установили высокую профилактическую эффективность кедрового масла. Его применение приводило к снижению частоты острых респираторных заболеваний на 22% в сравнении с детьми, не получившими профилактику.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены значимые факторы риска развития частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности у матери (гестозы, угрозы прерывания беременности, хроническая суб/декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность и др.) и наличие отягощенного акушерского анамнеза (соматические, инфекционные заболевания матери во время беременности); наличие отягощенного семейного анамнеза (онкологические, хронические соматические, аутоиммунные заболевания), дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, неблагоприятный наследственный и собственный аллергологический анамнез.

2. Дети дошкольного возраста, подверженные частым острым респираторным заболеваниям, имеют напряжение общих защитно-адаптационных механизмов, которое проявляется уменьшением коэффициента фагоцитарной защиты, увеличением специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, высокими количествами ИЛ-4, ФНО-б, снижением ИФН-г и уровня Ig А в сыворотке крови.

3. В конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей обнаружена интенсификация процессов липопероксидации и снижение антиоксидантной активности, выявлено повышение нитратов/нитритов, что отражает наличие «оксидативного» стресса в респираторной системе и является фактором риска развития респираторной аллергии.

4. Выявлены взаимосвязи между общими и местными защитными факторами. Наличие отрицательной корреляции между уровнем сывороточного Ig A и концентрацией начальных продуктов ПОЛ, уровнем метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха подтверждает наличие местного воспалительного процесса на фоне гипоиммунноглобулинемии. Установлена прямая сильная связь между содержанием в конденсате выдыхаемого воздуха нитратов/нитритов и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови и обратная с ИФН-г, что отражает риск развития респираторной аллергии у часто болеющих детей.

5. Применение масла кедрового ореха с профилактической целью приводит к уменьшению активности процессов липопероксидации, увеличению антирадикальной защиты и снижению количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Данный метод коррекции обладает клиническим профилактическим эффектом в катамнезе.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов», Красноярск, 1 июня 2006; X международной молодежной научной конференции «Молодежь Забайкалья: культура здоровья - здоровое общество», Чита, 13-14 апреля 2006; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008, Краевой конференции «Здоровый ребенок», Чита, 24 марта 2009. Материалы диссертации внедрены на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, в практическое здравоохранение для работы врачей-педиатров городских детских поликлиник г. Читы (№3, №4, №5).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 1 в изданиях, определенных ВАК для публикации научных работ, отражающих основное содержание диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 292 источника (167 отечественных и 125 зарубежных авторов).

Личное участие автора в получении результатов исследования заключается в разработке и обосновании основных концептуальных и методологических положений работы, непосредственном сборе, обработке и интерпретации полученных данных, формулировке выводов и практических рекомендаций.

Настоящая работа выполнялась в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Росздрава, как плановая научная тема - протокол № 5 от 16 января 2007 г., и прошла государственную регистрацию под № 0120.0602666.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для решения поставленных в данном исследовании задач, за период с 2005-2008 гг., обследовано 145 детей, из них - 115 детей из группы часто болеющих (возраст в годах - 4,93±0,11) и 30 здоровых (5,21±0,7). Пациенты включались в группу часто болеющих детей (ЧБД) на основании критериев, предложенных Альбицким В.Ю и Барановым А.А. (1986). Исследование соответствовало принципам Хельсинской декларации (рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях, 1964, 1975, 2002), нормативных документов Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФЗ «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» от 22.07.93., стандарта отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» от 29.12.98 г.). Родители всех детей, были проинформированы о дизайне, методах обследования и дали письменное согласие на участие.

Критерии включения: дети в возрасте от 4-6 лет, посещающие детские дошкольные учреждения г. Читы; наличие эпизодов острых респираторных заболеваний в год в возрасте 4-5 лет - 5 и более, в возрасте старше 5 лет - 4 и более. Критерии исключения: наличие хронических заболеваний бронхо-легочной системы; тяжелые врожденные, наследственные заболевания различных органов и систем; наличие диагноза первичной иммунной недостаточности; наличие острых респираторных заболеваний на момент исследования; указания в анамнезе на аллергические реакции при употреблении кедрового ореха и его производных.

Первый этап - клинико-анамнестическая характеристика с целью выявления факторов риска частой респираторной заболеваемости у детей дошкольного возраста.

Проведен ретроспективный анализ амбулаторной карты больного (ф.112), беседа с родителями с заполнением специально разработанной анкеты, включающей данные перинатального анамнеза у 95 часто болеющих и 30 здоровых детей. Исследование проведено в условиях детских дошкольных учреждений г. Читы (ДДУ № 33, ДДУ № 49, ДДУ № 68, ДДУ №9) городской детской поликлиники №4 гор. Читы (главный врач Борчанинова Т.Ф.), городской детской поликлиники №3 (главный врач, к.м.н. Мичудо О.А.) и городской больницы №2 гор. Читы (главный врач Голобокова С.А.).

Второй этап: оценка состояния защитно-приспособительных систем организма на основе лабораторных исследований.

Расчет интегральных коэффициентов (коэффициент фагоцитарной защиты (КФЗ), специфический иммунный лимфоцитарно-моноцитарный потенциал (СИЛМП), аллергическая настроенность организма (АНО)) по данным гемограммы (Бурая О.М., Бондарь Г.Н., 1997).

Содержание в сыворотке крови ИЛ-4, ФНО-б, ИФН-г, иммуноглобулинов G, А, М с помощью наборов для иммуноферментной диагностики ООО «Протеиновый контур» г. Санкт-Петербург.

Исследование в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) показателей процессов липопероксидации (ДК, КД, СТ, Е_232/220, Е_278/220) по методу Волчегорского И.А. (1989) в модификации Хышиктуева Б.С. (1996) и антирадикальной защиты по методу Промыслова М.И. (1990) в модификации Хышиктуева Б.С. (1996).

Определение метаболитов оксида азота (NO^2-, NO^3-, NO^x) в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха по методу Голикова П.П. (2004).

Третий этап - оценка клинико-лабораторной эффективности применения кедрового масла у детей с частой респираторной заболеваемостью.

Дизайн исследования профилактического эффекта кедрового масла (ООО «Таежная компания») включал 3-х недельный курс применения (по 1 чайной ложке 3 раза в день), что соответствовало нормам для детей дошкольного возраста. Эффективность применения кедрового масла оценивалась методом открытого сравнительного исследования, с этой целью группа ЧБД была разделена на 2 подгруппы: основная группа, получившие курс профилактики кедровым маслом (43 ребенка) и группа сравнения, у которых не применялось масло кедрового ореха (20 детей). Группы детей были сопоставимы по полу, возрасту, уровню поражения дыхательных путей и частоте сопутствующей патологии.

Критерии эффективности:

-клинические осмотры детей во время приема кедрового масла

-лабораторный контроль: оценка процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, уровня нитратов/нитритов в КВВ через 1 месяц после курса применения;

-профилактический эффект в катамнезе: частота случаев острых респираторных заболеваний в сравниваемых группах за 6 месяцев (по Семененко Т.Ю. (2001)).

В исследовании не зарегистрировано побочных реакций на фоне применения масла кедрового ореха. Дети с удовольствием принимали кедровое масло, отмечали отличный вкус.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft), программы Биостат (Юнкеров В.И., 2002), электронных таблиц EXCEL2000 для Windows в соответствии с принципами доказательной медицины (Гланц С., 1999, Кельмансон И.А., 2004) .

При нормальном распределении рядов данных различия между группами выявлялись при помощи критерия Стьюдента. В случае ненормального распределения вариационного ряда для сравнения групп использовался Т-критерий Манна-Уитни с поправкой Йейтса на непрерывность, сравнение наблюдений до и после лечения проводилось с помощью критерия Вилкоксона. Качественные различия в группах определялись с помощью ч-квадрата. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициент корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Факторы риска развития частой респираторной заболеваемости у детей

Анализ биологических антенатальных, интранатальных, неонатальных и постнатальных данных выявил, что значимыми факторами риска повышенной восприимчивости к респираторным заболеваниям у дошкольников, являются: патологическое течение беременности у матери (гестозы, токсикозы, угрозы прерывания, суб-, декомпенсированная хроническая фетоплацентарная недостаточность) и наличие отягощенного акушерского анамнеза (соматические, инфекционные заболевания матери во время беременности) (p<0,05); наличие отягощенного семейного анамнеза (онкологические, хронические соматические, аутоиммунные заболевания) (p<0,04), дистрофия в раннем возрасте (р<0,02), пассивное курение (p<0,05), дисбактериоз кишечника (р<0,03), неблагоприятный наследственный аллергологический анамнез (р<0,05), наличие аллергических заболеваний (р<0,01).

Из 95 детей, относящихся к группе часто болеющих, у 63 (66,3%) наблюдалась сопутствующая патология. Наиболее часто, у 25 (26,3%) ЧБД, в анамнезе выявлялись очаги инфекции в верхних дыхательных путях (синуситы, аденоидиты, тонзиллиты); функциональная кардиопатия регистрировалась у 11 (11,6%), дискинезия желевыводящих путей у 7 (7,4%) детей. В 3 случаях (3,2%) был выставлен и обоснован диагноз атопического дерматита. Дисметаболическая нефропатия выявлены у 4 (4,2%), пупочная грыжа - у 3 (3,2%), респираторный хламидиоз - у 2 (2%), анемия - у 2 (2%), ожирение, нарушения зрения, плоскостопие выявлялись по 1 человеку.

Оценка интегральных коэффициентов по гемограмме

Величина КФЗ у ЧБД составила 0,51±0,014, что ниже, чем у здоровых детей 0,58±0,02 (р<0,04) и, вероятно, свидетельствует о недостаточном количестве клеток-фагоцитов в периферической крови или о привлечении этих клеток в шоковый орган. При анализе СИЛМП в группе часто болеющих детей отмечено повышение коэффициента в сравнении со здоровыми (0,54±0,11 против 0,47±0,09, р<0,03), что, возможно, связано с напряжением адаптационно-приспособительных механизмов у детей в ответ на частую микробную нагрузку, проявляется повышенным выбросом этих клеток в периферическую кровь. Показатели аллергической настроенности организма существенным образом не отличались у детей с частыми респираторными заболеваниями (0,12±0,01) и у здоровых (0,10±0,01).

Анализ содержания в крови цитокинов и иммуноглобулинов

Согласно данным таблицы 1, в исследовании выявлено увеличение провоспалительного ФНО-б на 62% (р<0,05) у часто болеющих детей в сравнении со здоровыми, который стимулирует активацию В-клеток, моноцитов и нейтрофилов. При аллергических заболеваниях и хронических инфекциях возрастает его синтез лимфоцитами, макрофагами, базофилами, тучными клетками. Определено увеличение противовоспалительного ИЛ-4 в 2,5 раза в группе ЧБД в сравнении со здоровыми (p<0,05). ИЛ-4 является одним из главных факторов, регулирующих синтез иммуноглобулинов и, в частности, Ig E, что свидетельствует о преобладании Th 2 иммунного ответа. Содержание провоспалительного цитокина ИФН-г у ЧБД было ниже на 27%, чем у здоровых. ИФН-г является специализированным индуктором активации макрофагов, обладает широкими иммунорегуляторными функциями. Низкое содержание ИФН-г свидетельствует в пользу сниженной противовирусной защиты (Th 1 иммунный ответ) .

Таблица 1. Сравнительные показатели цитокинового статуса у ЧБД и здоровых детей (M±SD)

Показатели (пг/мл)	Здоровые n = 30	ЧБД n = 25
ИФН-г	33,48±12,65	26,57±13,19
ИЛ-4	34,33±12,55	83,97±15,65*
ФНО-б	38,06±13,22	61,61±15,41*

Примечание: * - статистически значимые различия между ЧБД и здоровыми, критерий Манна-Уитни, (p<0,05)

Анализ содержания в крови иммуноглобулинов классов А, М, G у выявил, что у часто болеющих в сыворотке крови снижено содержание на 52% Ig А (р<0,05), на 48% Ig М, на 39% Ig G в сравнении со здоровыми детьми, в целом отражающее состояние гипоиммуноглобулинемиии у данной категории больных с более выраженным дефицитом Ig A (табл. 2).

Таблица 2. Содержание иммуноглобулинов в крови у ЧБД и здоровых (M±SD)

Показатели (г/л)	Здоровые (n=30)	ЧБД (n=25)
Ig М	0,66±0,71	0,34±0,57
Ig А	0,88±0,65	0,62±0,37*
Ig G	4,09±3,54	2,47±1,59



Состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха

Проведенные исследования выявили, что у детей с частыми респираторными заболеваниями, в сравнении со здоровыми, нет существенных отличий в содержании продуктов липопероксидации и общей антиокислительной активности в сыворотке крови (табл. 3). Вероятно, это связано с тем, что обследование детей проводилось в период отсутствия клиники острого респираторного синдрома. В связи с этим, проведено изучение перекисного статуса в дыхательной системе посредством исследования конденсата выдыхаемого воздуха.

Таблица 3. Состояние системы ПОЛ-антиоксиданты в сыворотке крови у детей (Ме(25-75%₀))

Показатели	Здоровые (n=30)	ЧБД(n=25)
	1	2
Антиокислительная общая активность, %	12,4 (11,12-13,11)	11,6 (10,62-12,24)
ТБК-активные продукты в сыворотке крови, мкмоль на 1 мг липидов	1,82 (1,74-1,92)	1,97 (2,11-1,88)
Гептановая фаза
ДК	0,62 (0,31-1,11)	0,75 (0,14-1,23)
Е 232/220	0,47 (0,22-1,01)	0,57 (0,39-1,17)
Е 232/220	0,51 (0,21-1,04)	0,59 (0,34-1,22)
Е 278/220	0,08 (0,05-0,11)	0,09 (0,05-0,17)
Изопропанольная фаза
ДК	0,77 (0,35-1,18)	0,85 (0,42-1,22)
КД и СТ	0,69 (0,29-1,18)	0,79 (0,34-1,33)
Е 232/220	0,49 (0,12-0,76)	0,62 (0,19-0,98)
Е 278/220	0,39 (0,17-0,84)	0,52 (0,18-0,92)

При обследовании ЧБД выявлено, что содержание продуктов ПОЛ в конденсате выдыхаемого воздуха, как в гептановой, так и в изопропанольной фазах было выше, чем у здоровых детей (табл. 4).

В гептановой фазе у ЧБД выявлено повышение ДК на 60%, КД и СТ на 120%, Е _232/220 на 40%, в сравнении с контролем (р<0,05). В изопропаноле у больных детей увеличивалось содержание ДК на 95%, КД и СТ на 184%, Е _232/220 на 188% Е _278/220 на 90% (р<0,05). У ЧБД выявлено снижение показателя общей антиокислительной активности на 5,2 % в сравнении со здоровыми детьми, что может свидетельствовать в пользу низкого состояния местной антирадикальной защиты.

Таблица 4. Состояние системы ПОЛ-антиоксиданты в конденсате выдыхаемого воздуха у детей (Ме(25-75%₀))

Показатели	Здоровые (n=30)	ЧБД (n=66)
	1	2
Антиокислительная общая активность, %	4,03 (3,4-4,66)	3,83 (3,12-4,54)
Гептановая фаза
ДК	0,68 (0,26-1,04)	1,20 (0,14-1,32)*
Е232/220	0,87 (0,62-1,21)	1,22 (1,09-1,37)*
Изопропанольная фаза
ДК	0,66 (0,05-0,98)	1,27(0,01-1,32)*
КД и СТ	0,19 (0,01-0,18)	0,53 (0,51-0,63)*
Е232/220	0,33(0,12-0,49)	0,95(0,89-0,98)*
Е278/220	0,21 (0,09-0,34)	0,40(0,38-0,42)*

*- статистически значимые различия между здоровыми и ЧБД по критерию Манна-Уитни, (p<0,05)

При разбалансировке процессов липопероксидации, на фоне частых респираторных инфекций, происходит неудержимое расходование и истощение водо- и жирорастворимых легочных мембранопротекторов.

Показатели нитроксидэргической системы в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха

При исследовании уровней метаболитов оксида азота в сыворотке крови у ЧБД не выявлено существенных отличий в сравнении со здоровыми детьми, однако определялась тенденция к их увеличению. Средние показатели нитритов составляли 15,87±4,34 мкмоль/л у ЧБД и 13,43±2,06 мкмоль/л у здоровых детей, нитратов 5,74±3,41 мкмоль/л и 4,14±2,68 мкмоль/л соответственно (р>0,05). Известно, что роль оксида азота в организме заключается в поддержании базального тонуса сосудов, а также в регуляции стрессорных и адаптивных ответов организма. Один из защитных эффектов NO на уровне целого организма связан с его способностью, увеличивать активность антиоксидантных ферментов в клетке.

Установлено, что у часто болеющих детей в конденсате выдыхаемого воздуха уровень нитритов увеличен на 21%, нитратов на 30% в сравнение с показателями здоровых детей (табл. 5). Известно существование генетической гетерогенности NO-синтаз, которые ассоциированы с патогенезом аллергических заболеваний (Огородова Л.Н., Петровский Ф.И., 2004). При воспалении происходит активизация индуцибельной NO-синтетазы в клетках эпителия респираторного тракта и эозинофилах, лимфоцитах, нейтрофилах. Кроме активации клеток иммунной системы, сам оксид азота является антиоксидантом и токсичен для вирусов, бактерий и паразитов. Имеются литературные данные, свидетельствующие о повышении уровня оксида азота в КВВ у людей еще задолго до проявлений хронических аллергических заболеваний (Van der Toоrn L.M., 2001).

Таблица 5. Сравнительная характеристика метаболитов оксида азота в КВВ у ЧБД (М±SD)

Показатели (мкмоль/л)	Здоровые n=30	ЧБД n=60
NO 2-	0,64±0,28	0,81±0,21*
NO 3-	2,81±0,92	4,01±1,09*
NO x	3,47±0,92	4,83±1,07*

*- статистически значимые различия между здоровыми и ЧБД по критерию Манна-Уитни, (p<0,05)

Корреляционный анализ показателей процессов ПОЛ - антиоксиданты, уровня оксида азота, цитокинов, иммуноглобулинов у детей с частыми респираторными заболеваниями

Учитывая особенности содержания количества нитратов/нитритов, показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» в разных биологических средах, нами были изучены взаимосвязи местно образующихся веществ - в конденсате выдыхаемого воздуха и на уровне целого организма - в сыворотке крови. Поскольку выявленные клинические маркеры риска развития частых респираторных заболеваний являются возможными факторами, способствующими нарушению защитно-приспособительных реакций организма, проведен корреляционный анализ лабораторных и клинических показателей.

Количества продуктов липопероксидации в сыворотке крови и в конденсате выдыхаемого воздуха были тесно взаимосвязаны: в изопропанольной фазе коэффициент Е _232/220 в сыворотке крови коррелировал с ДК (r=0,30, p<0,05) и Е _232/220 (r=0,34, p<0,05) в КВВ, коэффициент Е _278/220 в сыворотке крови (r=0,31, p<0,05) с КД и СТ и Е _278/220 (r=0,32, p<0,05) в КВВ.

Определена прямая зависимость между антиокислительной общей активностью в сыворотке крови и антиокислительной общей активностью в конденсате выдыхаемого воздуха (r=0,53, p<0,05).

Установлена прямая зависимость слабой степени уровня метаболитов оксида азота в КВВ с содержанием начальных продуктов липопероксидации в сыворотке крови. Коэффициент корреляции между показателями нитратов/нитритов и Е _232/220 составил 0,33, 0,31 (p<0,05), Е _278/220 - 0,34, 0,32 (p<0,05) изопропанольной фазы.

Выявлена зависимость содержания иммуноглобулина А в сыворотке крови с показателями в конденсате выдыхаемого воздуха:

-обратная, слабой силы с уровнем начальных продуктов ПОЛ - ДК в изопропанольной фазе (r=-0,37, p<0,05);

-обратная, слабой силы с уровнем КД, СТ в изопропанольной фазе (r=-0,32, p<0,05);

-обратная, слабой силы с уровнем нитратов (r=-0,30, p<0,05).

Установлена прямая зависимость уровня нитратов и нитритов в КВВ с содержанием в сыворотке крови сильной степени с ИЛ-4 (r=0,83, r=0,75, p<0,05), слабой степени с ФНО-б (r=0,41, r=0,36, p<0,05) и отрицательная слабая связь с уровнем ИФН-г (r=-0,40, r=-0,32, p<0,05).

Обнаружена прямая связь средней степени между клиническим показателем - наличием отягощенного наследственного и/или собственного анамнеза и уровнем нитратов (r=0,52, p<0,05), нитритов (r=0,50, p<0,05) в КВВ. Установлена обратная корреляция между наличием отягощенного наследственного и/или собственного анамнеза и уровнем сывороточного иммуноглобулина А (r=-0,33, p<0,05).

Вышеперечисленные результаты исследования и литературные данные, позволяют представить и углубить знания о патогенетических нарушениях в защитно-приспособительных реакциях часто болеющих детей, следующим образом:

Неблагоприятные факторы риска в перинатальном периоде отрицательно влияют на развитие иммунной системы организма ребенка. Анатомо-физиологические особенности респираторного тракта детей дошкольного возраста (мукоцилиарной и сурфактантной системы, строения бронхов), расширение социальных контактов, транзиторные возрастные особенности иммунной системы в условиях частого воздействия микроорганизмов обуславливают высокую восприимчивость к ОРИ. В связи с этим, более половины дошкольников переносят повторные острые респираторные заболевания чаще, чем 4 и более раз в году. Известно, что большинство этих детей имеет благоприятный прогноз в старшем возрасте, однако, существует потенциальный риск развития у них бронхиальной астмы, хронических заболеваний, нарушения развития. В связи с этим наблюдение и обследование данной категории дошкольников необходимо с целью раннего выявления патогенетических механизмов развития частой заболеваемости и проведения их коррекции.

Низкий коэффициент фагоцитарной защиты у ЧБД отражает количественное содержание клеток-фагоцитов в периферической крови. Возможно, это снижение связано с повышенным поступлением этих клеток в шоковый орган с целью выполнения своих основных функций врожденного иммунитета, обеспечивающих защиту посредством фагоцитоза инфекционных агентов, а также представления антигена клеткам адаптивного иммунитета. Повышение специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала объясняется тем, что происходит увеличение в циркуляции моноцитов (а в тканях макрофагов), выполняющих функции презентации антигенов лимфоцитам, которые обладают физиологической функцией антителообразования в процессе дифференцировки. Следовательно, увеличение СИЛМП, отражающего количественное содержание моноцитов и лимфоцитов, может косвенно свидетельствовать о напряжении адаптивного иммунитета у часто болеющих детей в отсутствии клиники острой респираторной инфекции.

Доказано, что при любом воспалении происходит выработка провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-б, который стимулирует активацию В-клеток, моноцитов и нейтрофилов. Повторные респираторные заболевания в раннем детском возрасте активируют клоны Т-хелперов 2-го типа (Th-2) и угнетают хелперы 1 типа (Th-1) с подавлением супрессорной активности Т-лимфоцитов. Рецидивирование заболеваний способствует увеличению продукции ИЛ-4 лимфоцитами, гиперпродукции Ig Е (Ляпунов А.В., 2004, Зиновьева Н.В., 2005, Романцев М.Г., 2006). На фоне практически ежемесячных ОРЗ происходит снижение выработки ИФН-г. Известно, что при высоком соотношении ИЛ-4/ИФН-г существует риск развития гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам (Огородова Л.Н., 2004, Гаймоленко И.Н., 2003). Дефицит гуморального звена иммунитета в виде снижения сывороточного Ig А, количество которого коррелирует в сыворотке и секретах, способствует нарушению взаимодействия макрофагов и лимфоцитов при инфекциях в дыхательной системе.

Таким образом, развивается «порочный круг» в виде нарушения защитно-адаптационных реакций и развития предрасположенности к аллергическим заболеваниям у детей при частых респираторных заболеваниях.

Известно, что усиление интенсивности процессов липопероксидации, как неспецифического механизма адаптации, происходит при любой защитно-приспособительной реакции организма и потому, при длительных и частых воздействиях стрессорных факторов, возможен выход из-под контроля гомеостатических систем. Следствием таких изменений является дисбаланс в системе ПОЛ-антиоксиданты, который может служить причиной развития заболеваний легких, снижения местного и общего иммунитета. Отсутствие нарушений на уровне системных реакций (сыворотка крови), вероятно, связано с тем, что дети обследованы в период отсутствия клиники острой респираторной инфекции. Поскольку шоковым органом у часто болеющих детей является респираторный тракт, на фоне повторяющихся инфекций происходит неизбежная активация ПОЛ и низкие резервы антиоксидантов в конденсате выдыхаемого воздуха, что способствуют избыточному накоплению радикалов. В ответ на воспаление, происходит активация индуцибельной NO-синтазы эндотелием, лейкоцитами, которыми вырабатывается оксид азота, способствующий вазоконстрикции в очаге воспаления, а также защищающий против ряда вирусов, бактерий, паразитов. Активные формы кислорода, которые образуются в процессе фагоцитоза макрофагами, оказывают влияние на процесс экспрессии целого ряда генов, регулирующих синтез цитокинов.

Одним из факторов, который способствует интенсификации ПОЛ, нитроксидергической системы и запуску аллергического воспаления в респираторном тракте является изменение жирнокислотного состава мембран иммунокомпетентных клеток, эритроцитов. При недостаточных резервах местной и системной защиты у ЧБД развиваются хронические заболевания, а также велик риск развития бронхиальной астмы. Таким образом, у часто болеющих детей имеются нарушения, как на уровне респираторного тракта, так и организма в целом, что обуславливает необходимость проведения коррегирующих мероприятий.

Оценка применения масла кедрового ореха у часто болеющих детей

Исследованиями последнего десятилетия убедительно доказано, что для повышения защитных механизмов у часто болеющих детей необходимо использование неспецифических иммунокорректоров (адаптогенов, витаминов, антиоксидантов) в комплексе оздоровительных мероприятий (Самсыгина Г.А., 2005; Коровина Н.А., 2002, др.).

В качестве природного источника ДПНЖК с оптимальным соотношением щ-3/щ-6 жирных кислот, антиоксидантов, витаминов использовалось масло кедрового ореха. Методом газовой хроматографии изучен жирнокислотный состав масла кедрового ореха (фракция липидов получена методом Фолча, газовый хроматограф «Кристалл 2000 М» с 12644317-2002 (ООО «Таежная компания», Чит. обл., с. Красный Чикой). Анализ полученных данных показал, что доля ненасыщенных жирных кислот составила 95,82%. Содержание полиненасыщенных жирных кислот: С _18:2 - 2,94%, С _18:3щ3 - 21,46%, С _18:3щ6 - 43,06%, С _20:3 - 0,7%, С _20:4 - 0,54. Обнаружено высокое содержание мононенасыщенной олеиновой жирной кислоты С _18:1 - 25,21%. Помимо ПНЖК, в кедровом масле имеется оптимальное содержание токоферолов, обладающих антирадикальной активностью и необходимых для усвоения жирных кислот в организме. В связи с этим, данный продукт использован в качестве средства профилактики частых респираторных заболеваний у детей с учетом его возможного влияния на процессы липопероксидации и нитроксидэргическую систему.

Анализируя интенсивность перекисного окисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха, через 1 месяц после начала приема кедрового масла у детей основной группы в гептановой фазе выявлено снижение концентрации ДК на 28% (p<0,05). В изопропанольной фазе количество диеновых коньюгат уменьшилось на 10% (p<0,05), кетодиенов и сопряженных триенов на 12% (p<0,05). В группе сравнения содержание продуктов липопероксидации в КВВ существенно не изменялось. При оценке состояния общей антиокислительной активности в КВВ обнаружено увеличение данного параметра в основной группе на 7,7% (табл. 6).

Таблица 6. Динамика процессов липопероксидации и антирадикальной активности в КВВ у детей (Ме (25-75%₀))

Показатели	Здоровые (n=30)	ЧБД основная группа (n=43)	ЧБД сравнения (n=20)
		до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
АОА, %	4,03 (3,4-4,66)	3,85 (3,24-4,46)	4,17 (3,47-4,87)*	3,81 (3,19-4,43)	3,89 (3,27-4,51)
Гептановая фаза
ДК	0,68 (0,26-1,04)#	1,23 (0,85-1,31)	0,88 (0,74-1,14)* &	1,22 (0,65-1,39)	1,15 (0,76-1,21)
КД и СТ	0,00 (0,00--0,01)#	0,01 (0,01-0,21)	0,01 (0,01-0,21)	0,01 (0,01-0,19)	0,01 (0,01-0,19)
Е 232/220	0,87 (0,62-1,21)#	1,23 (1,09-1,36)	1,22 (0,97-1,32)	1,24 (1,14-1,31)	1,28 (1,15-1,36)
Е 278/220	0,01 (0,01-0,07)	0,01 (0,01-0,03)	0,01 (0,01-0,019)	0,01 (0,01-0,03)	0,01 (0,01-0,03)
Изопропанольная фаза
ДК	0,66 (0,05-0,98)#	1,28 (1,14-1,33)	1,17 (0,25-1,28)*&	1,31 (1,22-1,35)	1,38 (1,35-1,47)
КД и СТ	0,19 (0,01-0,18)#	0,55 (0,52-0,58)	0,48 (0,41-0,55)*	0,54 (0,52-0,58)	0,52 (0,48-0,56)
Е 232/220	0,33 (0,12-0,49)#	0,93 (0,79-0,97)	0,88 (0,62-0,93) &	0,94 (0,67-0,98)	0,98 (0,96-1,0)
Е 278/220	0,21 (0,09-0,34)#	0,39 (0,38-0,41)	0,39 (0,34-0,41)	0,38 (0,37-0,41)	0,36 (0,34-0,37)

* - статистически значимые различия показателей до и после лечения, критерий Вилкоксона (p<0,05)

# - статистически значимые различия между группами ЧБД и здоровыми, критерий Манна-Уитни (p<0,05)

& - статистически значимые различия после лечения между основной и сравнительной группами ЧБД, критерий Манна-Уитни (p<0,05)

Получено положительное влияние применения масла кедрового ореха в виде снижения нитратов на 16%, нитритов на 20% в КВВ (табл. 7).

Таблица 7. Динамика уровня нитратов/нитритов в КВВ на фоне применения масла кедрового ореха (М±SD)

Показатели мкмоль/л	Здоровые n=30	ЧБД основная группа (n=43)	ЧБД группа сравнения (n=20)
		до лечения n=20	после лечения n=20	до лечения n=10	после лечения n=10
NO 2-	0,64±0,28	0,81±0,21#	0,69±0,25*	0,82±0,19#	0,83±0,21#
NO 3-	2,81±0,92	4,01±1,09#	3,18±0,81*	3,89±0,72#	4,04±0,74#
NO x	3,47±0,92	4,83±1,07#	3,87±0,94*	4,71±0,95#	4,87±0,91#

* - статистически значимые различия показателей до и после лечения, критерий Вилкоксона (p<0,05);

# - статистически значимые различия показателей ЧБД в сравнении со здоровыми, критерий Манна-Уитни (p<0,05).

Полученные данные, свидетельствуют о позитивном влиянии применения кедрового масла, богатого щ-3/щ-6 жирными кислотами, витаминами, микроэлементами на свободнорадикальные процессы в респираторной системе. Предполагается, что щ-3/щ-6 жирные кислоты способствуют снижению активности липопероксидации в мембранах альвеолярных макрофагов, альвеолоцитов и иммунокомпетентных клеток и природный б-токоферол, содержащийся в кедровом масле, обеспечивает антиоксидантные функции.

Клиническая эффективность определялась по уровню острых заболеваний респираторного тракта в течение 6 месяцев после применения кедрового масла. Учитывая, что дети принимали кедровое масло ранней осенью, то катамнестические наблюдения проводились в весенний период, что соответствует ежегодному пику ОРЗ у детей.

В катамнезе в группе 43 детей, получивших курс кедрового масла, в течение 6 месяцев заболело острыми респираторными инфекциями 32 человека, уровень заболеваемости составил 74%. В группе сравнения, за аналогичный промежуток времени заболело ОРЗ 19 из 20 детей, уровень заболеваемости соответствовал 95%, следовательно, индекс эффективности на фоне применения масла кедрового ореха составил 1,27 (р0,05), показатель защищенности - 22% (р0,05).



ВЫВОДЫ

В результате сравнительного наблюдения когорты дошкольников, установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития частой респираторной заболеваемости являются патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная и/или собственный аллергологический анамнез.

У часто болеющих детей обнаружено снижение показателя фагоцитарной защиты и повышение коэффициента специфического лимфоцитарно-моноцитарного потенциала по данным гемограммы, уменьшение количества иммуноглобулина А, увеличение концентрации ИЛ-4, ФНО-б и снижение ИФН-г в сыворотке крови.

Установлено увеличение концентрации уровней первичных продуктов липопероксидации и количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у детей дошкольного возраста с рецидивирующими респираторными заболеваниями.

Концентрация метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха имеет прямую зависимость с содержанием ИЛ-4 и обратную связь с уровнем ИФН-г в сыворотке крови, что является маркером аллергического воспаления у часто болеющих детей и подтверждается наличием положительной корреляции между уровнем нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и наличием отягощенного аллергологического наследственного и/или собственного анамнеза. Активация местных процессов липопероксидации и генерация продуктов метаболизма оксида азота связаны с низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А, что подтверждается отрицательным коэффициентом корреляции.

На фоне применения масла кедового ореха в конденсате выдыхаемого воздуха снижается содержание диеновых коньюгат и коэффициента Е _232/220 в гептановой фазе, диеновых коньюгат, кетодиенов и сопряженных триенов в изопропанольной фазе, повышается общая антиокислительная активность; уменьшается уровень нитритов и нитратов.

В катамнезе после применения кедрового масла отмечалось снижение уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями в основной группе детей (индекс эффективности - 1,27, показатель защищенности - 22%).

Практические рекомендации

Для выделения группы детей, обладающих высоким риском рецидивирования респираторных заболеваний, целесообразно использовать скрининговые анамнестические критерии (патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям и аллергии, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, наличие аллергических заболеваний).

Часто болеющим детям с неблагоприятным семейным и/или собственным аллергологическим анамнезом рекомендуется исследование уровня метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха с целью определения степени риска развития аллергического поражения респираторного тракта.

Детям дошкольного возраста, часто болеющих респираторными заболеваниями, рекомендуется использовать кедровое масло курсом 21 день по 1 чайной ложке 3 раза в день после еды для профилактики повторных респираторных инфекций.



СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неспецифическая профилактика и лечение острых респираторных заболеваний в группе часто и длительно болеющих детей/ О.А. Тихоненко, Н.Н. Третьякова, А.С. Панченко [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2005. - №2. - С. 71-73.

2. Дары Забайкалья: кедровое масло на благо здоровья детей/ Н.Н.Третьякова, Т.А. Казакова, А.Ю. Жбанчикова [и др.] // Молодежь Забайкалья: культура здоровья - здоровое общество: Мат. X международной молодежной научной конф. - Чита, 2006. - С.70-72.

3. Третьякова Н.Н. Применение Циклоферона в терапии и профилактике острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей/ Н.Н.Третьякова, О.А.Тихоненко // Медицина завтрашнего дня: Мат. науч.-практ. конф. - Чита, 2004. - С.87-89.

4. Третьякова Н.Н. Неспецифическая профилактика ОРЗ у детей/ Н.Н.Третьякова, О.А.Тихоненко // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: Мат. науч.-практ. конф. молодых ученых. - 2006 г. - С.161-163.

5. Третьякова Н.Н. Метаболиты оксида азота в выдыхаемом воздухе у часто и длительно болеющих детей на фоне корригирующей терапии/ Н.Н.Третьякова, И.Н. Гаймоленко, О.А.Тихоненко // Актуальные проблемы педиатрии: Тез. докл. XI конгресса педиатров России. - М., 2007. - С.674-675.

6. Третьякова Н.Н. Индукторы синтеза интерферонов в терапии бронхиальной астмы у детей/ Н.Н. Третьякова, О.А. Тихоненко, М.В. Максименя // Иммунитет и болезни: от теории к практике: Тез. докл. международного конгресса. - М., 2005. - С.182.

7. Эффективность применения кедрового масла при респираторной патологии у детей: клинико-биохимические аспекты/ Н.Н.Третьякова, М.В. Максименя, М.П. Сошнянина [и др.] // Аллергология и иммунология: Тез. докл. XI междунар. конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, IV Европейский Конгресс по астме с междунар. участием. - М., 2006. - Т.7. - №1. - С.54-55.

8. Гаймоленко И.Н. Уровень цитокинов, иммуноглобулинов, метаболитов оксида азота у часто и длительно болеющих детей/ И.Н. Гаймоленко, Н.Н. Третьякова, О.А. Тихоненко // Иммунитет и болезни: от теории к практике: Тез. докл. международного конгресса. Журнал АДАИР. - 2007. - прил. 2. - С. 79-80.

9. Состояние адаптивных реакций у часто и длительно болеющих детей на фоне применения масла кедрового ореха/ Н.Н. Третьякова, И.Н. Гаймоленко, О.А. Тихоненко [и др]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - №2. - С.13-17.

10. Третьякова Н.Н. Применение Циклоферона при острых респираторных заболеваниях в группе часто и длительно болеющих детей/ Н.Н.Третьякова, О.А.Тихоненко, И.Н.Гаймоленко, А.С.Панченко // Дальневосточный Медицинский Журнал. - 2007. - №1. - С.56-59.

11. Неспецифическая профилактика и лечение ОРВИ у часто и длительно болеющих детей/ Н.Н. Третьякова, О.А. Тихоненко // Медицина завтрашнего дня: мат. науч.-практ. конф. - Чита, 2006. - С.74-75.

12. Факторы риска развития и состояние общей реактивности у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями / Н.Н. Третьякова, И.Н. Гаймоленко, О.А. Тихоненко [и др]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2009. - №4. - С.26-29.

Размещено на Allbest.ru

...