Полученные нами in vivo данные о стимулирующем влиянии пренатального гипоксического воздействия на величину пула пролиферирующих гладких миоцитов трахеи 7-суточных белых крыс в определенной степени согласуются с результатами исследований гипоксического воздействия in vitro: пролиферативной активности фетальных гладких миоцитов трахеи человека [Pandya H.C., 2002] и трахеи 28-36 суточных крыс [Cogo A., 2003] и отражают типичную реакцию гладкомышечной ткани на оксидативный стресс. Участие АКМ в качестве универсальных внутри- и межклеточных мессенджеров эффекторных процессов, результатом которых является активация процессов синтеза ДНК в гладких миоцитах воздухоносной системы, косвенно подтверждается данными [Patel H. J. et al., 1999] об антипролиферативном действии супероксиддисмутазы в отношении гладких миоцитов бронхов человека.

Рис. 5. Показатели ИМЯ и ИМ эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи 7-суточных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии.

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "контроль"

Следует отметить, что изменения оксидативного статуса и пролиферативной активности были выявлены у 7-суточных крыс (через 10 суток после заключительного гипобарического воздействия), что свидетельствует о сохранении постгипоксического структурно-метаболического следа в системе органов дыхания как минимум до конца периода новорожденности. Пренатальная гипоксия является ведущим фактором риска формирования пневмопатий новорожденных, в т.ч. бронхолегочной дисплазии [Tang J.R., 2000; Balasubramaniam V., 2003; Polosukhin V.V., 2007; Steinke J.W., 2008], сопровождающейся ремоделированием воздухоносных путей. [Cheung E., 2000; Cogo A., 2003; Cutz E., 2007; Polosukhin V.V., 2007; Coraux C., 2008; Steinke J.W., 2008]. В литературе имеются единичные данные, полученные преимущественно в экспериментах in vitro - на клеточных культурах эпителиоцитов и гладких миоцитов воздухоносных путей различных видов млекопитающих, о пролиферотропных эффектах непосредственного гипоксического воздействия [Cheung E., 2000; Pandya H.C., 2002; Cogo A., 2003]. Аналогичных данных о ранних постнатальных последствиях недостаточного кислородного обеспечения эмбриогенеза, зарегистрированных в эпителиальном и гладкомышечном клеточных пулах слизистой респираторного тракта in vivo (в условиях целостного организма), в доступной литературе нами не обнаружено. В нашем исследовании установлено, что у новорожденных белых крыс постгипоксическое нарушение процессов синтеза ДНК в эпителиально-гладкомышечном компартменте трахеи происходит на фоне оксидативного стресса как в легких, так и на уровне организма в целом.

Учитывая выявленные АКМ-опосредованные механизмы постгипоксического повреждения в системе органов дыхания новорожденных крыс, при выборе возможных средств коррекции нарушений клеточно-тканевого гомеостаза мы ориентировались на вещества, обладающие в первую очередь антиоксидантными, мембраностабилизирующими, и, следовательно, цитопротективным свойствами.

В литературе имеются единичные данные о наличии антиоксидантных антирадикальных, цитопротективных свойств у некоторых опиоидных агонистов д- и м- рецепторов [Флейшман М.Ю. и соавт., 1996., 2004; Лебедько О.А., 2004], однако данных о наличии подобных эффектов в системе органов дыхания у смешанных д-/м- агонистов - синтетических аналогов дерморфина - нами не обнаружено.

Решая этот вопрос, в наших исследованиях была предпринята попытка установить возможные эффекты синтетических аналогов дерморфина на биогенез АКМ в легких и крови экспериментальных животных, развивавшихся в условиях как нормоксии, так и недостаточного кислородного обеспечения пренатального периода.

Установлено, что в условиях нормального кислородного обеспечения (Табл. 4) аргининсодержащий аналог активизирует АОРЗ, снижает содержание гидроперекисей липидов и уровень образования и накопления перекисных радикалов на фоне сохраняющихся в пределах контрольных цифр показателей интенсивности свободнорадикальных процессов и устойчивости субстрата к перекисному стрессу.

Таблица 4 Влияние олигопептидов на ХМЛ-показатели гомогенатов легких и сыворотки крови новорожденных белых крыс с нормальным кислородным обеспечением, (Mm)

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "контроль".

На уровне организма (в сыворотке крови) эффект аргининового аналога был более выраженным, нежели в легких (Табл. 4). ХМЛ-анализ позволил выявить достоверное повышение активности антиоксидантной антирадикальной системы защиты, устойчивости к перекисному окислению липидов на фоне снижения интенсивности процессинга свободных радикалов в целом, угнетения генерации супероксид-анион- и гидроксил-радикалов, в частности. Кроме того, введение олигопептида сопровождалось снижением концентрации гидроперекисей липидов в сыворотке крови.

Полученные данные свидетельствуют о способности аргининсодержащего олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH в условиях нормоксии эмбриогенеза модулировать биогенез АКМ определенным образом - активируя эндогенные механизмы детоксикации и ингибируя генерацию АКМ.

При исследовании ХМЛ гомогенатов легких и сыворотки крови 7-суточных белых крыс, получавших безаргининовый аналог, не выявили сколь-либо значимых изменений свободнорадикального статуса как на органном, так и на системном уровнях. Все показатели сохранились в пределах контрольных значений (Табл. 4).

При изучении влияния аргининового аналога H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH на показатели активности синтеза ДНК в клетках эпителиально-гладкомышечного компартмента трахеи крыс, развивавшихся в условиях нормоксии эмбриогенеза (Рис. 6, 7), установлено наличие митогенного эффекта пептида в отношении эпителиоцитов и отсутствие пролиферотропных свойств - в отношении гладких миоцитов.

В эпителии трахеи ИМЯ увеличился на 35%, при этом показатели ИМ оставались в пределах контрольных уровней. Введение безаргининового аналога не оказало влияния на интенсивность клеточного деления и скорость прохождения S-периода эпителиоцитами и гладкими миоцитами.

Учитывая антиоксидантные антирадикальные, тканеспецифические пролиферотропные свойства аргининсодержащего олигопептида, мы сочли необходимым выяснить: сохраняются ли эти эффекты при гипоксическом воздействии.

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "контроль" ** - p<0.05 по отношению к группе "гипоксия"

Рис. 6. Влияние олигопептидов на показатели ИМЯ эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, развивавшихся в условиях нормоксии эмбриогенеза.

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "гипоксия"

Рис. 7. Влияние олигопептидов на показатели ИМ эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, развивавшихся в условиях нормоксии эмбриогенеза.

За исключением процесса образования перекисных радикалов в легких (показатель хотя и снизился, но сохранил статистически значимое увеличение в сравнении с контролем) олигопептид нивелировал все прочие постгипоксические нарушения биогенеза АКМ в легких и сыворотке крови (Табл. 5).

В легких снизились и практически достигли контрольных значений показатели интенсивности биогенеза АКМ, при этом отмечалось угнетение генерации супероксид-анион- и гидроксил-радикалов. Зарегистрированы снижение интенсивности перекисного окисления липидов, активация АОРЗ легких.

Изменения аналогичной направленности выявили при исследовании показателей свободнорадикального статуса на уровне организма (Табл. 5). При введении аргининового аналога животным, подвергнутым пренатальной гипоксии, в сыворотке крови отмечалось снижение продукции АКМ, интенсивности перекисного окисления липидов, скорости накопления перекисных радикалов (показатели практически достигли контрольных значений) на фоне стимуляции показателей АОРЗ.

Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что аргининсодежащий олигопептид H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH обладает антиоксидантными антирадикальными свойствами и способен нивелировать на раннем этапе постнатального онтогенеза постгипоксические проявления оксидативного стресса на локальном и системном уровнях.

Поскольку безаргининовый аналог дерморфина не продемонстрировал какой-либо активности (Табл. 5) в отношении исследуемых процессов, выявленные эффекты аргининсодержащего пептида в значительной степени обусловлены наличием на N-фланге L-аргинина, в результате освобождения которого запускается синтез важнейшего клеточного трансдуктора - оксида азота.

В физиологических концентрациях NO активно участвует в формировании АОРЗ легких [Suzy A.A., 2002; Suschek C.V., 2003]. Имеются данные, полученные in vitro, свидетельствующие о том, что в этих же концентрациях NO подавляет пролиферативную активность гладких миоцитов воздухоносных путей [Hamad A.M. et al., 1999]. Эти эффекты NO рассматриваются как защитные, нивелирующие действие многочисленных эндо- и экзогенных оксидантов и митогенов, и играющие важную роль в адаптации воздухоносных путей плода к условиям внеутробного существования.

Поскольку повышение активности антиоксидантной защиты является одним из ключевых механизмов цитопротективного эффекта, уместно предположить наличие последнего у изучаемого аргининового аналога в условиях гипоксического повреждения тканей.

У новорожденных крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии, при воздействии аргининсодержащего аналога наблюдались разнонаправленные изменения ДНК-синтетической активности эпителиоцитов и гладких миоцитов. Олигопептид предотвратил снижение количества ДНК-синтезирующих эпителиоцитов: ИМЯ увеличился на 217%, достигнув показателей, близких к контрольным (Рис. 8). При этом численность гладких миоцитов, находящихся в S-периоде клеточного цикла практически достигла контрольных значений - показатель ИМЯ снизился на 31,46% (Рис. 8).

Так как внутри эпителиально-гладкомышечного компартмента эпителий является наиболее активной в метаболическом отношении тканью, то именно от состояния эпителиального пласта в основном зависит биогенез, а, следовательно, и баланс контрактильных и дилятационных, прооксидантных и антиоксидантных агентов, а также морфогенетически активных факторов [Puchelle E., 2006; Coraux C., 2008]. Выявленное нами свойство олигопептида стимулировать физиологическую регенерацию эпителия слизистой воздухоносных путей, возможно, является одним из механизмов реализации корригирующего эффекта пептида в отношении постгипоксических изменений синтеза ДНК обоих типов клеток эпителиально-гладкомышечного компартмента. Данный эффект проявился нормализацией ИМЯ и ИМ эпителиоцитов и гладких миоцитов в группе «гипоксия + Арг(+)аналог» (Рис 8, 9).

Об оксид азот-опосредованном механизме корригирующего влияния олигопептида также свидетельствует отсутствие такового у его безаргининового аналога в отношении пролиферативной активности эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии.

При пневмопатиях новорожденных типичная патоморфологическая картина, наряду с деструктивными изменениями эпителиального пласта, включает увеличение объема и массы гладкомышечного слоя слизистой воздухоносных путей [Fahy J.V., 2000; Aoshiba K., 2004]. Известно, что многие хронические воспалительные заболевания легких сопровождаются, либо, в конечном итоге, осложняются ремоделированием воздухоносных путей [Puchelle E., 2006; Sugiura H., Ichinose M., 2008].

В этом контексте способность олигопептида нивелировать разнонаправленные изменения (снижение - в эпителиоцитах, увеличение - в гладких миоцитах) активности синтеза ДНК представляет несомненный практический интерес - перспективу создания на его основе препаратов для коррекции патологического ремоделирования воздухоносных путей на ранних этапах постнатального онтогенеза.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют, что на раннем этапе постнатального онтогенеза аргининсодержащий олигопептид способен сдвигать баланс в системе «генерация АКМ - детоксикация АКМ» в легких и на уровне организма в целом в сторону усиления процессов деградации высокотоксичных форм АКМ как в условиях нормоксии, так и на фоне оксидативного стресса, опосредованного воздействием внутриутробной гипоксии.

Таблица 5 Влияние олигопептидов на показатели спонтанной и индуцированной ХМЛ гомогенатов легких и сыворотки крови новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии, (Mm)

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "контроль".

** - p<0.05 по отношению к группе "гипоксия".

Рис. 8. Влияние олигопептидов на ИМЯ эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии.

Рис. 9. Влияние олигопептидов на ИМ эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии.

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "контроль"

** - p<0.05 по отношению к группе "гипоксия"

Таблица 6 Влияние олигопептидов на ХМЛ-показатели гранулоцитов цельной крови in vitro у пациентов младшей возрастной подгруппы, (Mm)

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе " Контроль".

** - p<0.05 по отношению к группе "ХВЗЛ-обострение

*** - p<0.05 по отношению к группе "Арг(-)аналог»

**** - p<0.05 по отношению к группе "ХВЗЛ-ремиссия»

Таблица 7 Влияние олигопептидов на ХМЛ-показатели гранулоцитов цельной крови in vitro у пациентов старшей возрастной подгруппы, (Mm)

Примечание: * - p<0.05 по отношению к группе "Контроль".

** - p<0.05 по отношению к группе "ХВЗЛ-обострение

*** - p<0.05 по отношению к группе "Арг(-)аналог»

**** - p<0.05 по отношению к группе "ХВЗЛ-ремиссия»

Полученные нами данные свидетельствую в пользу того, что на уровне эпителиально-гладкомышечного компартмента слизистой оболочки воздухоносных путей исследуемый олигопептид потенцирует и оптимизирует один из детерминирующих факторов гистогенеза - активность внутриядерного синтеза ДНК, корригируя структурно-метаболические последствия гипоксии.

Экстраполируя данные эксперимента на клинический уровень, мы исследовали влияние синтетических аналогов дерморфина на ХМЛ гранулоцитов цельной крови наших пациентов in vitro. Изучали влияние препаратов в обеих возрастных группах как в периоде обострения ХВЗЛ, так и в периоде ремиссии (Табл. 6, 7).

Аргининсодержащий олигопептид корригировал нарушения оксидативного метаболизма гранулоцитов по всем исследуемым параметрам, в том числе и по уровню резервных возможностей гранулоцитарной системы (Табл. 6, 7). Полученные нами данные в определенной степени согласуются с результатами исследований [Azuma Y. Et al., 2000], свидетельствующие, что эндогенные м - агонисты эндоморфины 1 и 2 модулируют продукцию супероксид радикала в культуре нейтрофилов: при «дыхательном взрыве» угнетают, в базальных условиях - стимулируют.

Не содержащий аргинин аналог не проявил активности, что подтверждает роль оксида азота в механизмах реализации выявленных корригирующих эффектов олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH.

Таким образом, установленные антиоксидантные, цитопротективные свойства олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH открывают перспективу использования его в качестве нанокорректора оксидативных нарушений в педиатрической пульмонологической практике.

На основе проводимых исследований планируется разработка биотехнологических способов индукции клеточной и внутриклеточной регенерации эпителиоцитов с помощью олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH в терапии хронических воспалительных заболеваний легких, и создание новых технологий диагностики и дифференцированного подхода к терапии данной патологии. Селективная молекулярная коррекция нарушений метаболизма позволит пролонгировать период ремиссии у детей с ХВЗЛ и ингибировать прогредиентность заболевания.

Выводы

1. Для детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы характерна маломанифестность клинических симптомов.

2. У детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы в периоде обострения имеет место оксидативный стресс, сохраняющийся, хотя и в меньшей степени выраженности, и в периоде ремиссии. При этом выявлена возрастная эволюция нарушений различных уровней оксидативного статуса.

3. У детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы в периодах обострения и ремиссии выявлено снижение функционального резерва гранулоцитов на фоне гиперпродукции этими клетками супероксид-анион- и гидроксил-радикалов.

4. Корреляционные взаимосвязи показателей оксидативного статуса гранулоцитов, мембран эритроцитов, сыворотки крови и бронхоальвеолярного лаважа у детей с ХВЗЛ, сочетанных с дефектами органогенеза респираторной системы, свидетельствуют о сопряженности нарушений оксидативного метаболизма на локальном и системном уровнях.

5. У детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы имеет место несовпадение сроков клинической и метаболической ремиссии. В связи с чем, данный контингент пациентов нуждается в антиоксидантной антирадикальной терапии не только в периоде обострения, но и в периоде ремиссии.

6. Пренатальная гипоксия вызывает разнонаправленные изменения активности синтеза ДНК в эпителиально-гладкомышечном компартменте трахеи новорожденных белых крыс: снижение - в эпителиоцитах и повышение - в гладких миоцитах.

7. У новорожденных белых крыс постгипоксическое нарушение процессов синтеза ДНК в эпителиально-гладкомышечном компартменте воздухоносных путей происходит на фоне оксидативного стресса в легких и на уровне организма в целом.

8. Олигопептид H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH обладает антиоксидантными антирадикальными свойствами, нивелирует постгипоксические проявления оксидативного стресса на локальном и системном уровнях, корригирует нарушения синтеза ДНК в эпителиоцитах и гладких миоцитах воздухоносных путей новорожденных белых крыс, перенесших пренатальную гипоксию.

9. Олигопептид H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH корригирует in vitro нарушения оксидативного метаболизма гранулоцитов у детей с ХВЗЛ, сочетанных с дефектами органогенеза респираторной системы.

10. В реализации корригирующих эффектов олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH важную роль играет оксид азот-зависимые механизмы.

Практические рекомендации

1. В периоде обострения у детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы целесообразно применение с целью дотации резервов эндогенной АОРЗ фармакологических препаратов с антиоксидантными антирадикальными свойствами.

2. Дети с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы в периоде ремиссии нуждаются во включении в комплекс реабилитационной медикаментозной терапии направленного антиоксидантного компонента.

3. Дети с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы нуждаются в направленной медикаментозной коррекции в отношении нарушений функциональных возможностей гранулоцитов. Определение низких значений коэффициента стимуляции при оценке оксидативного статуса гранулоцитов, достоверно свидетельствующих о потенциальной емкости функциональной активности клеток, является показанием к максимально раннему применению корригирующих мероприятий.

4. С целью оптимизации диагностики степени активности воспалительного процесса у детей с ХВЗЛ на фоне дефектов органогенеза респираторной системы, в качестве дополнительных высокоинформативных критериев прогнозирования развития обострения, рекомендуется использовать разработанный алгоритм оценки оксидативного статуса в комплексе клинико-лабораторного обследования.

5. Внедрение в клиническую практику разработанного ХМЛ-метода оценки оксидативного статуса, в качестве дополнительного критерия прогноза прогредиентности заболевания, обосновывает возможность дифференцированного подхода к лечению больных с данной патологией. Использование комплекса ХМЛ-параметров оценки прооксидантно-антиоксидантного статуса рекомендуется в качестве критерия эффективности коррекционных мероприятий при различных видах и периодах бронхолегочной патологии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гусева, О.Е. Особенности иммунного и цитокинового профиля у детей с бронхолегочной дисплазией [Текст] / М.В. Ефименко, Э.Х. Курпас, О.Е. Гусева, Е.В. Пичуева, Козлов В.К. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004. - №3. - с. 110.

2. Гусева, О.Е. Особенности иммунного статуса и цитокинового профиля у детей с бронхолегочной дисплазией при различных вариантах обострения [Текст] / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, О.Е. Гусева, М.В. Ефименко, В.К. Козлов, Е.В. Пичуева, С.Г. Гандуров // Бюллетень физиологии и патологии дыхания СО РАМН. - 2005. - Вып. 21. - с. 69-72

3. Гусева, О.Е. Влияние аналогов дерморфина и лей-энкефалина на биогенез активных кислородных метаболитов в кардиореспираторной системе новорожденных белых крыс [Текст] / С.Ю. Крыжановская, О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, Е.Н. Сазонова, С.С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006. - №3. - с. 86-88.

4. Гусева, О.Е. Корригирующее влияние неопиоидного аналога лей-энкефалина на биогенез активных кислородных метаболитов в кардиореспираторной системе новорожденных крыс, подвергнутых внутриутробной гипоксии [Текст] / С.Ю. Крыжановская, О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, Е.Н. Сазонова // Актуальные проблемы морфологии. Сборник научных трудов, посвященный 30-летию организации ГУ НИИ медицинских проблем Севера, СО РАМН. Выпуск №5 - Красноярск , 2006. - с. 85-87.

5. Гусева, О.Е. Состояние системы биогенеза активированных кислородных метаболитов в сыворотке крови детей с пороком развития легких в стадии ремиссии и при обострении [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, II конгресс Евроазиатского респираторного общества, сборник трудов конгресса, Санкт-Петербург, 2006.- с. 69.

6. Гусева, О.Е. Применение седатина для коррекции нарушений биогенеза активированных кислородных метаболитов в легких и крови новорожденных крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, II конгресс Евроазиатского респираторного общества, сборник трудов конгресса, Санкт-Петербург, 2006.- с. 121.

7. Гусева, О.Е. Этиопатогенетические и клинические особенности формирования хронических обструктивных болезней легких у детей Приамурья [Текст] / В.К. Козлов, Б.Я. Рыжавский, О.А. Лебедько, Н.В. Морозова, О.Е. Гусева, М.В. Козлов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания СО РАМН. - Благовещенск, 2008. - Вып. 30. - с. 11-13.

8. Гусева, О.Е. Применение седатина для коррекции нарушений биогенеза активных кислородных метаболитов в легких и крови новорожденных крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии [Текст] / О.А. Лебедько, О.Е. Гусева, С.С. Тимошин // Бюллетень физиологии и патологии дыхания СО РАМН. - Благовещенск, 2008. - Вып. 30. - с. 38-40.

9. Гусева, О.Е. Особенности оксидативного метаболизма фагоцитов цельной крови при хронических бронхообструктивных заболеваниях легких у детей [Текст] / О.А. Лебедько, О.Е. Гусева, В.К. Козлов // Клинические и фундаментальные аспекты состояния здоровья коренного и пришлого населения в Дальневосточном федеральном округе. Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Хабаровск, 2007. -с. 86-87.

10. Гусева, О.Е. Нарушения оксидативного метаболизма при хронических бронхообструктивных заболеваниях легких у детей [Текст] / О.Е. Гусева // Наука - Хабаровскому краю. Материалы X краевого конкурса молодых ученых. - Хабаровск, 2008.- с. 172-178.

11. Гусева, О.Е. Влияние in vitro синтетического аналога дерморфина на оксидативный метаболизм фагоцитов у детей с бронхолегочной дисплазией [Текст] / О.А. Лебедько, О.Е. Гусева, С.С. Тимошин // Современные проблемы регионального развития. Материалы II научной конференции. - Биробиджан - Кульдур, 2008. - с. 151-152.

12. Гусева, О.Е. Влияние седатина на постгипоксические нарушения в кардиореспираторной системе новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии [Текст] / О.А. Лебедько, С.С. Тимошин, О.Е. Гусева, С.Ю. Крыжановская // Бюллетень физиологии и патологии дыхания СО РАМН. - Благовещенск, 2008. выпуск 30 -с. 11-13.

13. Гусева, О.Е. Пептидный препарат седатин - корректор нарушений кардиореспираторной системы у новорожденных белых крыс, перенесших пренатальную гипоксию [Текст] / О.Е. Гусева, С.Ю. Крыжановская, О.А. Лебедько, С.С. Тимошин, В.К. Козлов // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию Хабаровского края. - Хабаровск, 2008. - с. 190-194.

14. Гусева, О.Е. Влияние пептидного препарата седатин на биогенез активных кислородных метаболитов в кардиореспираторной системе новорожденных белых крыс, развивавшихся в условиях нормоксии [Текст] / О.Е. Гусева, С.Ю. Крыжановская, О.А. Лебедько, С.С. Тимошин, В.К. Козлов // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию Хабаровского края. - Хабаровск, 2008. - с. 195-197.

15. Гусева, О. Е. Применение олигопептида H-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH в качестве нанокорректора нарушений оксидативного метаболизма при хронических бронхообструктивных заболеваниях легких на раннем этапе онтогенеза (экспериментальное исследование) [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, С.С. Тимошин, В.К. Козлов // Международный форум по нанотехнологиям 3-5.12. Сборник тезисов докладов участников Международного конкурса научных работ молодых ученых в области нанотехнологий. - Москва, 2008. - с. 570-

16. Гусева, О. Е. Влияние синтетического аналога дерморфина на ДНК-синтетическую активность эпителиоцитов и гладких миоцитов трахеи новорожденных белых крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, С.С. Тимошин // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1. - с. 95-97.

17. Гусева, О. Е. Особенности биогенеза активных кислородных метаболитов у детей с хроническими бронхообструктивными заболеваниями легких на фоне бронхолегочной дисплазии [Текст] / О.А. Лебедько, О.Е. Гусева, В.К. Козлов // Новые медицинские технологии. Новое медицинское оборудование. - Москва, 2009. №3. - с. 9-12

18. Гусева, О.Е. Особенности биогенеза свободных радикалов у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких на фоне дефектов органогенеза респираторной системы [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, В.К. Козлов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №2 - с. 64-66.

19. Гусева О.Е. Возрастные особенности хемилюминесценции цельной крови у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких на фоне дефектов органогенеза респираторной системы [Текст] / О.Е. Гусева, О.А. Лебедько, В.К. Козлов // Дальневосточный медицинский журнал.- 2009. - №4 - с. 74-77.

Список сокращений

АКМ - активные кислородные метаболиты

АОРЗ - антиоксидантная антирадикальная система защиты

БАЛЖ - бронхоальвеолярный лаваж

ИМ - интенсивность метки

ИМЯ - индекс меченых ядер

СРО - свободнорадикальное окисление

СР - свободные радикалы

ХВЗЛ - хронические воспалительные заболевания легких

ХМЛ - хемилюминесценция

NO - оксид азота

Размещено на Allbest.ru