Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

14.01.08 Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков

Генова Оксана Алимовна

Хабаровск - 2011

Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ректор - д.м.н.., профессор В.П. Молочный) и в Хабаровском филиале Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН - НИИ охраны материнства и детства, директор - д.м.н., профессор, чл.ен-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ В.К. Козлов).

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Козлов Владимир Кириллович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Рзянкина Марина Федоровна

Доктор медицинских наук Евсеева Галина Петровна

Ведущая научная организация:

НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, г. Красноярск

Защита диссертации состоится 25 февраля 2011 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава (680000, Россия, Хабаровск, ул. Муравьёва-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.

Автореферат диссертации разослан « » _______ 2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.026.01

доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Анатольевич Добрых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) в педиатрии посвящено большое число научных работ (Кадурина Т.И., 2000; Абакумова Л.Н , 2006; Викторова И. и соавт., 2006; Верещагина Г.Н., Лисиченко О.В., 2008; Арсентьев В.Г и соавт., 2009). Данные исследователей о распространенности НДСТ в популяции неоднозначны (Головской Б.В. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., и соавт., 2005) - от 13% до 85 % (Земцовский Э.В, 2008), что обусловлено нечеткостью учитываемых фенотипических признаков (Bravo I.F, Wolff C., 2006.), отсутствием комплексного подхода к осмыслению проблемы. Это снижает эффективность медицинской помощи (Шабалов Н.П., 2007; Николаев К.Ю. и соавт., 2006; Демин В.Ф. и соавт., 2005; Калмыкова А.С., Пацева Н.П., 2008) и нивелирует истинные данные по распространенности патологии.

НДСТ имеет прогредиентный характер течения (Нечаева Г. И. и соавт., 2006), оказывает влияние на функционирование многих органов и систем (Костик И.А. и соавт., 2008), моделирует клинику основного заболевания, способствуя атипичному и затяжному течению, низкой эффективности терапии, ранней инвалидизации больных (Гнусаев С.Ф. и соавт., 2008; Торшин И.Ю., Громова О.А., 2008; Николаев К.Ю. Марушко Ю.В. и соавт., 2007). НДСТ сопровождается нарушением менструальной функции у девушек, негативно влияет на состояние органов репродуктивной системы и осложняет наступление и течение беременности у женщин (Смольнова Т., 2007; Айрапетов Д.Ю, 2008; Кудинова Е.Г., Уварова Е.В., 2009; Ходжаева З.С., Гурбанова С.Р., 2009). Диагноз НДСТ чаще устанавливается уже у лиц трудоспособного, призывного и фертильного возраста, что значительно усугубляет тяжесть течения заболевания, ведет к ограничению профессионального выбора, непригодности к военной службе, ранней инвалидизации, снижению качества и уменьшению продолжительности жизни. Изложенное свидетельствует о несомненной перспективности клинического направления в изучении НДСТ (Земцовский Э.В, 2008).

В Дальневосточном регионе изучение клиники НДСТ проводилось у взрослых (Татаркина Н.Д. и соавт., 2005). Однако, возрастная динамика НДСТ определяет наибольшую ценность исследования проблемы в подростковом периоде, так как в детском возрасте фены дисплазии могут еще отсутствовать, а у взрослых - нивелируются физиологическими возрастными изменениями. Выраженная гетерохрония ростовых процессов, несбалансированность анатомических и физиологических характеристик организма подростка на фоне перестройки гормональной регуляции предъявляют повышенные требования к соединительной ткани, способствуя яркому клиническому проявлению ее генетически детерминированной несостоятельности. Но подростки с НДСТ из-за отсутствия комплексного анализа их медицинской документации остаются без диагноза и не получают необходимых рекомендаций по формированию образа жизни, лечению, профориентации (Нечаева Г. и соавт., 2006; Николаев К.Ю. и соавт., 2006). Комплексного изучения проблемы НДСТ у подростков Приамурья до настоящего времени не проводилось, что определяет своевременность и актуальность данного исследования.

В настоящее время НДСТ принято считать мультифакториальной патологией, патогенетическую основу которой составляют индивидуальные особенности генома, а клиническую манифестацию моделируют условия окружающей среды (Арсентьев В.Г. и соавт., 2009; Калмыкова А.С., Герасимова Т.С., 2007; Яковлев В.М. и соавт., 2005). Известно об увеличении деградации соединительной ткани на фоне оксидативного стресса, обусловленного течением внебольничной пневмонии (Нечаева Г.И. и соавт., 2004). Установлено, что свободно-радикальное повреждение клеток является одним из патогенетических факторов заболеваний, а возникновение и развитие патологических состояний, в свою очередь, сопровождается активацией свободно-радикального окисления с перекисным окислением липидов мембран (Ляхович В.В. и соавт., 2006). Причиной повышения концентрации активных форм кислорода может быть не только усиление синтеза активных соединений, но и изменение активности ферментов, ответственных за их биотрансформацию (Костюк С.В. и соавт., 2010; Gupta S. et al., 2009). Эффективность работы системы детоксикации определяется индивидуальными генетическими особенностями организма (Баранов В.С, 2000). На современном этапе развития медицины исследования индивидуальных генетических характеристик организма, генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и попытки создания генетического паспорта признаны приоритетными (Баранов В.С, 2006).

Несмотря на то, что НДСТ предрасполагает к хроническому течению соматической патологии полисистемного характера, которая в свою очередь обуславливает необходимость серьезной лекарственной терапии, исследований состояния оксидативного статуса и полиморфизмов в генах энзимов системы детоксикации эндо- и ксенобиотиков у подростков с НДСТ и их роли в патогенезе дисплазии ранее не проводилось.. Отсутствие четкой схемы патогенеза НДСТ диктует необходимость поиска новых возможных механизмов развития этой патологии.

Цель исследования: изучить распространенность и клинику недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков; оценить роль оксидативного статуса и генетических полиморфизмов основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков в патогенезе НДСТ.

Задачи исследования:

Определить распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья.

Изучить предикторы формирования и клиническую характеристику НДСТ у подростков Приамурья.

Исследовать состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ.

Оценить состояние оксидативного статуса у подростков с НДСТ различной степени тяжести.

Изучить генетические полиморфизмы основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков: цитохромов (CYP1A1, CYP2E1), глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTР1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у подростков с НДСТ.

Научная новизна исследования:

Впервые получены данные о распространенности НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья, в том числе с оценкой степени тяжести. соединительный подросток ксенобиотик дисплазия

Впервые комплексно исследовано состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ. Показано влияние степени тяжести диспластических изменений на нейроэндокринные ресурсы репродуктивной системы у подростков с НДСТ

Впервые изучены оксидативный статус у подростков с НДСТ, выявлены особенности и гендерные отличия.

Впервые изучены полиморфизмы генов основных ферментов детоксикации ксенобиотиков: цитохромов CYP1A1 и CYP2E1, глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTР1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) системы у подростков с НДСТ.

Расширены представления в возможных звеньях патогенеза НДСТ. Впервые предложена схема основных возможных звеньев патогенеза НДСТ ткани с учетом оксидативного статуса и полиморфизмов генов ферментов системы детоксикации ксенобиотиков.

Практическая значимость работы:

Получены данные о распространенности и факторах риска НДСТ у подростков Приамурья.

Доказана необходимость комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования каждого подростка с маркерами НДСТ для уточнения степени тяжести дисплазии и определения индивидуальной тактики ведения.

Разработана и обоснована программа комплексной помощи подросткам с НДСТ, включающая алгоритм обследования для раннего выявления и уточнения степени тяжести НДСТ, программу ведения, направленную на профилактику прогрессирования диспластических изменений и развития осложнений. Предложен проект школы для родителей подростков с НДСТ «Недифференцированная дисплазии соединительной ткани - болезнь или конституция».

Обосновано включение подростков с НДСТ в группу риска по нарушению становления репродуктивной системы и проведение им комплексного обследования, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью своевременной коррекции нарушений.

Показана необходимость включения подростков с НДСТ в группу риска по онкологической и аллергологической патологии и оформления метаболического фрагмента генетического паспорта.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья не имеет достоверных отличий и составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев НДСТ встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспластического процесса, чем у нанайцев. У подростков коренного населения распространен преимущественно элерсоподобный фенотип, а у подростков пришлого населения превалирует марфаноидный фенотип НДСТ.

2. Предикторами формирования НДСТ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в постнатальном периоде: синдром малых аномалий развития, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов на первом году жизни.

3. Клиническая картина НДСТ у подростков характеризуется полисистемностью поражения и проградиентностью развития диспластического процесса. Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развития подростка.

4. Подростки с НДСТ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития у подростков с НДСТ представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотропных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролактина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокортикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчиков. Характер нейроэндокринных нарушений определяется тяжестью диспластических изменений.

5. У подростков с НДСТ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикально го окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиоксидантной антирадикальной защиты организма, что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСТ, но имеет значимые гендерные отличия.

6. У подростков с НДСТ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов детоксикации ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых ферментов 1 фазы, и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов ферментов 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСТ.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработаны и внедрены в работу детского соматического отделения №2 клиники ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД программа комплексного обследования подростков с НДСТ и форма метаболического фрагмента индивидуального генетического паспорта.

Разработано, утверждено Минздравом Хабаровского края методическое пособие для врачей «Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечение и диспансеризация».

Полученные данные о частоте встречаемости НДСТ у подростков, клинической картине, особенностях состояния репродуктивной системы и оксидативного статуса используется в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и ординаторов на кафедрах ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования представлены на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2005); научной конференции «Проблемы коренного населения» (Тында, 2006); на заседании городского педиатрического общества (Хабаровск, 2006); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2007); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе» (Хабаровск, 2009); на 1-м съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы исследования», главы «результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений; библиографического указателя литературы, содержащего 196 отечественных и 45 иностранных источников. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 12 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для изучения распространенности НДСТ у подростков Приамурья экспедиционным способом в течение 2006-2008 гг путем сплошного осмотра в организованных коллективах были обследованы 357 подростков нескольких этнических групп в возрасте 10-17 лет, проживающих в населенных пунктах: г. Хабаровске; пос.: Тахта, Тыр, Дада, Синда, Троицкое, Николаевка. Мальчики составили 54%, девочки 46%. Для изучения клинической характеристики НДСТ проведено комплексное клинико-инструментальное обследование по единой разработанной программе 229 подростков 10-17 лет с НДСТ, находившихся в клинике ХФ СО РАМН НИИ ОМиД в течение 2005-2009 гг; из них девочек 51%, мальчиков - 49%. Выявление фенотипических маркеров НДСТ проводили по алгоритму разработанной тематической карты, включающей 50 наиболее распространенных признаков (Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н., 2008; Нечаева Г.И. и соавт., 2006). Диагноз НДСТ устанавливали при: выявлении у подростка более 5 клинико-инструментальных признаков соединительнотканной дисплазии; вовлечении в патологический процесс 2 и более органов и систем, сегрегации маркеров дисплазии в родословной. Степень тяжести НДСТ определялась по шкале бальной оценки значимости фенотипических и клинико-инструментальных критериев с оценкой суммарной величины баллов (Кадурина Т.И., Абакумова Л.Н , 2008). По результатам расчетов в соответствии со степенью тяжести дисплазии подростки были разделены на 3 клинические группы. Контрольную группу составили 75 подростков 10-17 лет с 1 и 2 группой здоровья без маркеров НДСТ; девочек - 47 %, мальчиков - 53 %.

В сыворотке крови определяли уровни: пролактина (ПРЛ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Э), дигидроэпиандростерона (ДГЭА), кортизола (К) - иммуноферментным (ИФА) методом с помощью наборов реактивов фирмы «АлкорБио» (Санкт-Петербург) на колориметре «StatFacs-2100» (США). (Исследование гормонального статуса проводилось нами совместно с зав. лабораторией гормональных исследований НИИ ОмиД д.м.н., проф. Р.В. Учакиной, к.м.н., доцентом Е.В. Ракицкой)

Для интегральной оценки свободно-радикального окисления использовали метод хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS 50B «PERKIN ELMER». Спонтанную и индуцированную Fe2+ исследовали по методикам Шерстнева М.П., 1997; Арутюнян А.В. и соавт., 2000; Владимирова Ю.А. и соавт., 1991. Проводили определение S sp светосуммы за 1 мин спонтанной ХМЛ, величина которой коррелирует с интенсивностью генерации АК; h 1 - Fe2+ - амплитуду быстрой вспышки Fe2+ - индуцированной ХМЛ, свидетельствующую о концентрации гидроперекисей липидов, Sind-1 (S-Fe2+) - светосумму за 2 мин Fe2+- индуцированной ХМЛ, указывающей на скорость образования и накопления перекисных радикалов, Sind -2 - величину, обратную активности антиоксидантной защиты, h 2 - величину, обратную антиоксидантной резистентности. Интенсивность ХМЛ в микровольтах рассчитывали на 1 мл сыворотки, выражали в относительных единицах. (Исследование оксидативного статуса проводилось нами совместно с в.н.с. ЦНИЛ, НИИ ОМиД д.м.н. О.А. Лебедько).

Молекулярно-генетическое исследование проводили методом ПЦР. Выделение геномной ДНК из форменных элементов крови для изучения полиморфизмов генов CYPA1A (Ile462Val), CYP2E1 (с1/с2), GSTP1 (ILE105VAL) (A/G), GSTP1 (A144V) (C/T), NAT2 (GLY286GLU), NAT2 (LEU161 LEU) (481 c-t), NAT2 (ARG197GLN) осуществляли реагентом «ДНК-ЭКСПРЕСС-кровь», их последующий анализ проводили с использованием тест-системы пр-ва НПФ «Литех», г. Москва. Для изучения делеционного полиморфизма GSTT1, GSTM1 выделение геномной ДНК из форменных элементов крови производили сорбционным методом с помощью наборов «DNA Prep» пр-ва ООО «Центр Молекулярной генетики», г. Москва. Продукты амплификации с последующей окраской бромистым этидием анализировали в 3% агарозном геле с визуализацией фрагментов в проходящем УФ-свете. (Исследование проводилось нами совместно со с.н..с. НИИ ОМиД, к.м.н. О.И. Морозовой).

Статистическую обработку материала проводили с использованием программных средств Statistiсa (версия 6.0) (StatSoft Inc. США), Microsoft Excel 2003. Были рассчитаны общепринятые статистические показатели: средние значения величин, их средние стандартные ошибки и стандартные отклонения. Оценка достоверности различий средних величин между исследуемыми категориями проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверность различий непараметрических показателей в определении частот аллелей и генотипов выявляли вычислением критерия X 2 c поправкой Иейтса с определением их достоверности. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Исследование выполнено в клинике ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД (директор - д.м.н., профессор, член-корр. РАМН В.К. Козлов) в 2005-2009 гг. в рамках комплексной научно-исследовательской темы 019 «Нейро-иммуноэндокринные механизмы нарушений соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья подростков Приамурья», РК 0120.0 500864.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования НДСТ выявлена нами у 63,0 % подростков, что несколько превышает данные по другим регионам РФ. Частота встречаемости НДСТ у подростков коренного и пришлого населения составила 62,7% и 63,2% соответственно. У аборигенов нижнего Приамурья (в группе нивхов, эвенов, нигедальцев) распространенность НДСТ достоверно выше (76,7 %), чем у русских (63,2 %) и нанайцев (49,2 %); имеет место достоверное преобладание суммарно средней и тяжелой степени процесса (67%) по сравнению с нанайцами (47,1%) и русскими (52,7%).

Изучение фенотипических особенностей НДСТ в этнических группах (табл.1) выявило преобладание у подростков коренного населения элерсоподобного фенотипа, а у подростков пришлого населения - марфаноидного фенотипа НДСТ (р<0,05).

Таблица 1

Наиболее частые маркеры НДСТ у подростков в этнических группах (в %)

Маркеры НДСТ	Нивхи, эвены нигедальцы, n=79	Нанайцы, n=50	Русские n =96	Р между группами
Астеническая конституция	36,7	22,0	62,5	1-3 <0,005 2-3 <0,001
Тонкая, гиперэластичная кожа	87,3	54,0	47,9	1-2 <0,001 1-3 <0,001
Дистрофические изменения кожи	7,5	14,0	21,8	1-3< 0,05
Геморрагический синдром	82,2	38,0	43,8	1-2 <0,001 1-3 <0,001
Долихостеномелия	12,6	0,0	22,9	1-2 <0,001 1-3 <0,05 2-3 <0,005
Гипермобильность суставов по критериям Бейгтона	70,8	36,0	61,5	1-2<0,005 2-3 <0,05
Деформации позвоночника и сколиотическая осанка	54,4	44,0	86,5	1-2 <0,001 2-3 <0,001
Деформация грудной клетки	51,8	38,0	39,6	1-2 <0,05 1-3 <0,05
Плоскостопие	60,7	42,0	39,6	1-3 <0,05
Варусная девиация голени, вальгусная девиация голеностопных суставов	83,5	46,0	36,5	1-2 <0,05 1-3 <0,001
Готическое нёбо	35,4	18,8	39,6	1-2 <0,05 2-3 <0,05

Анализ данных акушерского анамнеза показал достоверное преобладание фактов его отягощения в исследуемой группе (71,2%) в сравнении с группой контроля: высокая частота анемии беременных (р< 0,05); токсикоза и гестоза (суммарно 42,2%) (р< 0,05); хронической внутриутробной гипоксии плода (21,0%) (р< 0,05). Можно предположить ключевое влияние хронической внутриутробной гипоксии на формирование НДСТ в периоде эмбрио- и фетогенеза. В раннем возрасте у 29,2% подростков с НДСТ документирована дисплазия тазобедренного сустава, у 12,4 % мальчиков - фимоз, в контрольной группе эти маркеры отсутствовали (р<0,05). В 85% имела место сегрегация маркеров НДСТ в семьях подростков исследуемой группы, в контрольной группе маркеры НДСТ у родителей отмечены у 12,9% (р<0,05), в количестве не более 3. Таким образом, к клинико-анамнестическим предикторам формирования НДСТ у ребенка можно отнести хроническую внутриутробную гипоксию плода, наличие 4 и более маркеров НДСТ у родителей, фимоз у мальчиков, дисплазию тазобедренного суставов в раннем возрасте.

Важность оценки физического развития, определения морфотипов при дисплазиях соединительной ткани подчеркивалась ранее (Семячкина А.Н.,1995). Нами проведен анализ антропометрических показателей физического развития подростков с НДСТ: среднее физическое развитие имеют 50% подростков, что согласуется с данными других исследований (Арсентьев В.Г. и соавт., 2009). Однако, те же авторы сообщают, что около 43,7% обследованных ими подростков с НДСТ имели макросоматическое физическое развитие, что превышает полученные в нашем исследовании данные (22%). Пропорциональность телосложения отражает согласованность регуляции ростовых процессов в организме. Только 47% подростков исследуемой группы имели пропорциональное развитие, 29% характеризовались дисгармоничным и 24% резко дисгармоничным развитием. При мезосоматическом физическом развитии отмечено преобладание гармоничного физического развития (р<0,05), а резко дисгармоничное отмечено в 2 раза реже (табл.2). Микросоматическое физическое развитие отличается преобладанием умеренно дисгармоничного развития.

Таблица 2

Гармоничность развития при различных соматотипах у подростков с НДСТ ( %)

Гармоничность	Соматотип
	Макросомия	Мезосомия	Микросомия
	1	2	3
Гармоничное	36,0	57,0*	35,4**
Дисгармоничное	26,0	26,3	36,9*,**
Резко дисгармоничное	38,0	16,7*	27,7*,**
Всего	100	100	100

Примечание: * - р< 0,05 в сравнении с макросомией; ** - в сравнении с мезосомией.

Анализ влияния степени тяжести НДСТ на уровень физического развития подростков показал, что увеличение тяжести НДСТ достоверно сопровождается отставанием физического развития, вероятно, в силу полисистемности диспластического процесса, сочетанной соматической патологии (табл.3).

Таблица 3

Оценка соматотипа у подростков с НДСТ различной степени тяжести

Соматотип	Степень тяжести дисплазии
	Минимальная	Средняя	Тяжелая
	n	%	n	%	n	%
Макросомия	15	21,4	25	21,9	10	22,2
Мезосомия	41	58,6	58	50,9	15	33,3*
Микросомия	14	20,0	31	27,2	20	44,4*
Всего	70	100	114	100	45	100

Примечание: * - р< 0,05 в сравнении с минимальной степенью тяжести НДСТ

Изучена зависимость пропорциональности развития подростков от степени диспластических изменений (табл. 4). С увеличением степени тяжести диспластических изменений увеличивается доля подростков с дисгармоничным физическим развитием с увеличение степени диспропорциональности (р< 0,05).

Таблица 4

Гармоничность развития подростков с НДСТ различной степени тяжести

Гармоничность развития	Степень тяжести дисплазии
	Минимальная	Средняя	Тяжелая
	n	%	n	%	n	%
Гармоничное	39	55,7	52	45,6	14	31,1
Дисгармоничное, в т.ч. -умеренно дисгармоничное -резко дисгармоничное	31 19 12	44,3 27,1 17,2	62 38 24	54,4 33,3 21,1	31 9 22	68,9* 20,0 48,9*
Всего	70	100	114	100	45	100

Примечание: * - р< 0,05 в сравнении с минимальной степенью тяжести

Изучение клинических проявлений НДСТ у подростков в возрастном аспекте показало, что в пубертатном периоде развития в обеих гендерных группах нарастает степень тяжести диспластических изменений (рис.1), а доля минимальной степени тяжести в пубертатном периоде в сравнении с препубертатным остается прежней, вероятно, за счет пополнения данной группы подростками, у которых в пубертатном периоде впервые появились маркеры НДСТ.

Рисунок 1. Возрастная динамика тяжести НДСТ у подростков гендерных групп.

В клинической картине НДСТ выявлено преобладание нарушений сердечно-сосудистой системы (95,1%), вегетативной регуляции (95,0%), опорно-двигательного аппарата (82,2%), эндокринной системы (69,1%), желудочно-кишечного тракта (68,3%), мочевыделительной системы (28,8%). Показано достоверное увеличение распространенности патологии с нарастанием степени тяжести диспластических изменений у подростков (табл.5).

Таблица 5.

Спектр системной патологии у подростков с НДСТ различной степени тяжести (%)

Система	Степень тяжести дисплазии
	Минимальная	Средняя	Тяжелая
Сердечнососудистая	38,2	46,5*	88,9**
Нервная система	43,3	63,2*	75,4**
Костно-мышечная	24,3	49,2*	68,2**
Желудочно-кишечный тракт	23,4	38,6*	49,6**
Мочевыделительная система	17,2	29,4*	45,5**
Эндокринная система	19,6	31,2*	43,2**

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с минимальной степенью, ** - со средней степенью тяжести

Данные УЗИ сердца подростков с НДСТ подтверждают широкую распространенность диспластических изменений (у 86,0%), что соответствуют ранее проведенным исследованиям (Стенин В.Г. и соавт., 2009; Басаргина Е.Н., 2008; Белан Ю.Б., 2009). Определен спектр диспластических изменений: АРХ ЛЖ (76,9%), ПМК 1 степени (56,0%), ПМК 2 степени (9,2%), ПТК(12,5%), изменения створок МК (30,1%), полихордальность ЛЖ (27,5%), регургитация на МК (27,1%), миксоматозная дегенерация МК (5,7%), расширение ЛА, аорты (5,2%), гипоплазия ЛЖ (5,2%). Распространенность ортопедической патологии диспластического характера составила 82,6 %. Спектр диспластических изменений: деформация позвоночника (86,3%), плоскостопие (78,3%), деформация грудной клетки (72,6%), варусная девиация в коленных суставах (57,2%), гипермобильность суставов (52,8%), грацильность скелета (23,3%). Дополнительно по результатам рентгенологического обследования подтверждены: нестабильность и гипермобильность в шейном отделе позвоночника (51,3%), аномалии развития позвоночника(19,6%), юношеский остеохондроз поясничного и шейного отдела позвоночника (14,7%). У 79,3% подростков исследуемой группы выявлена патология органов желудочно-кишечного тракта. Изменения представлены нарушением моторики, которому сопутствуют хронические воспалительные заболевания: гастро-эзофагеальный рефлюкс (64,2%), дискинезия желчевыводящих путей (62,2%), хронический гастрит (61,3%), аномалии формы и положения желчного пузыря (53,5%), хронический гастродуоденит (29,8%), дуодено-гастральный рефлюкс (23,3%), аномалии кишечника (15,8), хронический дистальный эзофагит (17,5%), хронический колит (12,5%), синдром раздраженного кишечника (8,2%). Изменения мочевыделительной системы выявлены у 68,2% обследованных подростков с НДСТ, представлены преимущественно аномалиями положения и подвижности почек (43,9%), что соответствует данным других исследователей (Верещагина Г.Н., Махмудян Д.А., 2008). Спектр патологических изменений органов мочевыделительной системы у подростков с НДСТ: нефроптоз 1-3 степени (37,9%), снижение тонуса мочевого пузыря (33,7%), ВПР почек (22,1%), снижение тонуса лоханок (18,9%), снижение тонуса мочеточников (18,4%), пузырно-мочеточниковый рефлюкс (13,5%), ВПР мочеточников (5,4%).

Таким образом, результаты исследования подтверждают вовлеченность в диспластический процесс многих систем организма подростка, что предрасполагает к формированию разнообразной патологии полисистемного характера.

При анализе жалоб у девочек исследуемой группы альгодисменорея отмечена в 17,5% случаев, полименорея - в 31,8%, длительные кровотечения - в 17,3%, гипоменструальный синдром - в 9,1%. Мальчики предъявляли жалобы на отставание в половом развитии в 7,8% наблюдений. В контрольной группе указанных жалоб не отмечено. Средний возраст менархе у девочек с НДСТ составил 13,3±0,2 года, у 19,2% менархе наступило после 14 лет, в контрольной группе - 12,9±0,2 года и 4,9% соответственно (р<0.05). Степень развития вторичных половых признаков у 87,5 % подростков с НДСТ соответствовала возрастной норме, у 12,5% - отмечена задержка полового развития. Развитие вторичных половых признаков подростков контрольной группы соответствовало возрасту.

По данным УЗИ патология гонад выявлена у 46,1 % подростков с НДСТ с одинаковой частотой в гендерных группах. В структуре патологии (табл.6) у девочек превалировали гипоплазия матки, высокое расположение и поликистоз яичников. У мальчиков преобладала задержка полового развития в виде гипоплазии яичек и микрофаллоса; варикоцеле.

Таблица 6

Структура патологии органов репродуктивной системы у подростков с НДСТ

Изменения гонад	Препубертат	Пубертат
	Абс.	%	Абс.	%
МАТКА:	26	100	20	100
Гипоплазия	18	69,2	14	70,0
Отсутствие дифференцировки на эндо- и миометрий	10	38,5	2	10,0*
Двурогая матка	0	0	2	10,0
ЯИЧНИКИ:	28	100	39	100
Не определяются	8	28,6	0	0*
Гипоплазия	14	50,0	27	69,2
Высокое положение	8	28,6	9	23,1
Единичная киста	0	0	4	10,3
Поликистоз	0	0	6	15,1
ЯИЧКИ:	18	100	13	100
Гипоплазия	10	55,6	3	23,1*
Варикоцеле	5	27,8	6	46,2*
Киста придатка	0	0	1	7,8
Водянка яичка	1	5,6	1	7,8
МИКРОПЕНИС:	2	100	2	100

Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с препубертатным периодом развития.

Гонадотропная активность гипофиза у подростков с НСТД в общих группах отличалась от контрольных значений (рис. 2). При минимальной степени НДСТ в общей и гендерных группах подростков имеет место активация гонадотропной функции гипофиза (p<0,05) со снижением показателей ФСГ и ЛГ при тяжелых диспластических изменениях.

Рисунок 2. Уровни ФСГ и ЛГ у подростков с НДСТ различной степени тяжести в общих и в гендерных группах.

Уровень пролактина превысил контрольные величины у подростков с НДСТ в обеих гендерных группах (р<0,05) (рис.3). У девочек уровень ПРЛ нарастал пропорционально степени тяжести диспластических изменений (р<0,05). У мальчиков уровни ПРЛ достоверно превысили контрольные показатели в 1,8 раза (р<0,05), достигнув максимальных значений при тяжелой степени НДСТ.

Рисунок 3. Уровень пролактина у подростков с НДСТ различной степени тяжести в общей и гендерных группах.

Анализ уровня пролактина в зависимости от периода развития подростков и степени тяжести НДСТ в гендерных группах показал (рис.4) более высокие уровни ПРЛ в пубертатном периоде развития у девочек при прогрессировании диспластических изменений, что может отражать рост напряжения регуляторных механизмов с увеличением тяжести НДСТ, у мальчиков возрастная динамика представлена разнонаправленными сдвигами: нарастанием уровня пролактина в пубертат-ном периоде при средней степени дисплазии и снижением показателей при минимальной и тяжелой степени.

Рисунок. 4. Динамика уровней пролактина у подростков с НДСТ различной степени тяжести в гендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

У 14% подростков исследуемой группы зафиксирована гиперпролактинемия (ГП), превышающая референтную норму; преимущественно у девочек (73,2%), в пубертатном периоде (75,4%), при среднетяжелой (44,2%) и тяжелой (37,2%) степени дисплазии. Органический генез ГП был исключен путем комплексного обследования. Пациенты с НДСТ характеризуются наличием комплекса эмоционально-личностных и характерологических особенностей (Мартынов А.И., 1998), определяющих их склонность к длительно сохраняющемуся состоянию эмоциональной напряженности, что позволило нам расценить ГП как функциональную, обусловленную, вероятно, неадекватным ответом организма подростка с НДСТ на стрессовые нагрузки.

Уровень тестостерона у подростков обеих гендерных групп превышают контрольные значения (р<0,05) и нарастает с увеличением степени тяжести дисплазии в препубертатном и пубертатном периодах развития ( рис. 5).

Рисунок 5. Уровни тестостерона у подростков с НДСТ в гендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

Отмечено повышение уровней эстрадиола в сравнении с контрольной группой в обеих гендерных группах (р<0,05), но без четкой связи со степенью тяжести (рис. 6).

Рисунок 6. Уровни эстрадиола у подростков с НДСТ в гендерных группах в зависимости от стадии полового развития.

Высокий уровень пролактина в исследуемой группе расценен как признак напряженности ответной реакции организма на средовые стрессовые воздействия, в связи с чем исследованы уровни надпочечниковых стрессовых гормонов. Возрастная динамика уровней кортизола и дигидроэпиандростерона у подростков с НДСТ различной степени тяжести имеет особенности (рис. 7). Повышенный уровень тестостерона у девочек с НДСТ, наряду с достоверным повышением кортизола и ДГЭА (р<0,05), свидетельствуют о напряжении гипофизарно-надпочечникового звена регуляции на фоне хронического стресса и отражает эффективную адаптацию. Однако, повышенная андроген-глюкокортикоидная активность, в сочетании с гиперпролактинемией у девочек с НДСТ может являться одной из причин нарушения становления репродуктивной системы и обуславливать ановуляторные циклы с формированием пролиферативных и кистозных изменений в железистой ткани гонад, что подтверждают полученные в ходе исследования клинические данные.

Рисунок 7. Уровни кортизола и дигидроэпиандростерона у подростков с НДСТ различной степени тяжести в зависимости от стадии полового развития.

У мальчиков исследуемой группы выявлено достоверное снижение уровней кортизола и ДГЭА-с в препубертатном периоде (p< 0,05) вне зависимости от тяжести процесса, с сохранением тенденции в пубертатном периоде (рис.7). Эти данные в сочетании с повышением уровня пролактина можно рассматривать как срыв адаптации с развитием субклинического гипокортицизма.

При анализе хемилюминограмм сыворотки крови было выявлено значительное увеличение показателей оксидативного статуса у подростков с НДСТ в сравнении с контрольной группой (табл.7).

Таблица 7.

Показатели хемилюминесценции (ХМЛ) (отн. Ед.) сыворотки крови

у подростков с НДСТ (М±m)

Показатель	Контроль, n=39	НДСТ, n=115
S sp	0,062±0,0002	0,218±0,0002**
Sind-1	0,147±0,0004	0,469±0,0005**
h 1	0,076±0,0002	0,226±0,0004**
Sind-2	0,225±0,0004	0,379±0,0005**
h 2	0,181±0,0003	0,352±0,0004**

Примечания. ** - р < 0,0001 в сравнении с группой контроля.

Величины показателя светосуммы за 1 мин спонтанной ХМЛ - S sp, , S-ind 1 (S-Fe2+), амплитуды быстрой вспышки Fe2+ - индуцированной ХМЛ - h 1- Fe2+ превышала контрольные значения в 3 раза. Столь неблагоприятные для организма подростка изменения ХМЛ-параметров сопровождались сниженной перекисной резистентностью и слабой активностью антиоксидантной системы, что иллюстрируют увеличенный в 1,7 раза Sind-2, и превышающий норму в 2 раза h2. Следовательно, имеет место достоверное повышение генерации свободных радикалов с развитием оксидативного стресса на организменном уровне у подростков с НДСТ.

Результаты исследования биогенеза активных кислородных метаболитов в гендерных группах демонстрируют выраженное увеличение у мальчиков с НДСТ всех показателей изученного профиля и большем напряжении процессов свободно радикального окисления (р < 0,05) (табл.8) без достоверных гендерных различий ХМЛ-параметров в группе контроля.

Таблица 8.

Показатели хемилюминесценции (отн. Ед.) сыворотки крови

у подростков с НДСТ в гендерных группах (М±m)

Показатель	Девочки, n=54	Мальчики, n=61
S sp	0,206±0,0005	0,229±0,0005*
Sind-1	0,442±0,001	0,495±0,001*
h 1	0,251±0,0006	0,283±0,0007*
Sind-2	0,361±0,001	0,401±0,001*
h 2	0,338±0,001	0,369±0,001*

Примечания. * - р < 0,05 в сравнении с девочками

Возможно, этот факт имеет патогенетическую связь с описанными нами выше гендерными отличиями нейроэндокринной регуляции в виде более низкого уровня адаптационного потенциала и субклинической недостаточности гипофизарно-надпочечниковой системы у мальчиков с НДСТ. Исследование свободно-радикального окисления липидов и механизмов их регуляции предложено считать объективным прогностическим методом оценки адаптивных возможностей организма (Колесникова Л.И. и соавт., 2009). Следовательно, у подростков с НДСТ имеет место хроническое напряжение антиокислительной защиты и истощение адаптационного потенциала, что обуславливает низкий «антистрессовый потенциал» и высокую уязвимость в неблагоприятных условиях. Наши данные подтверждают мнение о том, что хроническое напряжение антиокислительной защиты и истощение адаптационного потенциала может иметь непосредственную связь с механизмами развития эндокринной патологии у подростков (Колесникова Л.И. и соавт., 2009).

В нашем исследовании не выявлено зависимости ХМЛ-показателей и степени тяжести диспластических изменений. Возможно, генетически детерминированные дефекты компонентов соединительной ткани делают ее менее устойчивой к действию оксидативного стресса, приводят к усилению ее катаболизма и снижению ее функциональных характеристик на фоне длительного оксидативного стресса.

С целью изучения возможных генетически факторов, определяющих указанные особенности оксидативного статуса подростков с НДСТ и создания детоксикационного блока генетического паспорта подростка были выбраны для изучения гены наиболее значимых энзимов 1 и 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков: суперсемейство генов цитохромов-450 (CYP) (фаза I) и глутатион-S-трансфераз (GST) и ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) (фаза II). Выявлены различия полиморфизмов в генах некоторых энзимов системы детоксикации эндо- и ксенобиотиков у подростков с НДСТ и контрольной группой.

Установлено, что распределение частот генотипов фермента 1 фазы CYP1A1 у подростков с НДСТ и контрольной группы не имеет значимых отличий - преобладает генотип Ile/Ile, который связан с нормальной активностью фермента CYP1A1. Однако, в распределении аллелей Ile и Val существуют достоверные отличия: у подростков с НДСТ преобладает патологический аллель Val в 462 положении CYP1A1 (X 2 = 4,28; р=0,0385). Аллель Val связывают с увеличением в 2 раза активности фермента (Иващенко Т.Э. и соавт., 2003; Кулинский В.И., 1999; Саприн А.Н., 1991; Спицын В.А. и соавт., 2006). В результате происходит избыточная продукция активных форм кислорода в 1 фазу детоксикации с развитием относительной «перегрузки» продуктами энзимов 2 фазы.

Достоверных различий по генотипам и полиморфизмам гена фермента CYP2E1 не получено.

В гене фермента 2 фазы детоксикации выявлены достоверные отличия в распространенности делеционного полиморфизма гена GSTT1 - GSTT1(DEL), определяющего у гомозигот невозможность экспрессии белкового продукта (энзима) (Григорьева С.А. и соавт., 2007; Баранов В.С. и соавт., 2000; Bigatti M.P., 2007). У подростков с НДСТ значимо преобладает делеционный полиморфизм GSTT1(DEL), (X 2 =4,14; р= 0,048), обуславливающий снижение интенсивности связывания промежуточных метаболитов, АКМ и гидроперекисей с глутатионом, что способствует пролонгированию окислительного стресса и накоплению активных форм кислорода у подростков с НДСТ. Делеционный полиморфизм GSTT1 исследователи ассоциируют с различной мультифакториальной патологией: раком легкого, раком мочевого пузыря, лейкозом, эндометриозом (Чердынцева Н.В. и соавт., 2005; Шабалдин А. В. И соавт., 2007; Bigatti M.P., 2007; Hung R.J. et al., 2004.).

Достоверных различий в распространенности делеционного полиморфизма GSTM1 (DEL) между группами не обнаружено.

Проведено изучение генетических полиморфизмов глутатион-S-трансферазы: транзиции аденина на гуанин в 5-м экзоне - GSTP1 (ILE105VAL) и транзиции цитозина на тимин в 6-м экзоне гена в 114-м кодоне (ALA114VAL). Анализ распределения частот не показал достоверных различий в частотах генотипов и аллелей полиморфных локусов гена глутатион-S-трансферазы GSTР1 между группой подростков с НДСТ и контрольной группой.

Для энзима NAT2 значимые различия частоты у подростков с НДСТ в сравнении с контрольной группой показаны нами по полиморфизму LEU161LEU. Установлено, что несмотря на преобладание генотипа с/с, детерминирующего нормальную активностью фермента, только у подростков с НДСТ встречается патологический генотип т/т (X 2 =5,43; р=0,0198). Патологический аллель т преобладает также в группе подростков с НДСТ (X 2=4,29; р=0,0266). Указанные полиморфизмы значительно снижают функциональную активность фермента NAT2.

Достоверных различий в распространенности генотипов и аллелей полиморфизмов ARG197GLN, GLY286GLN энзима NAT2 между группами не обнаружено.

Таким образом, при НДСТ доказано увеличение частоты мутантных аллелей энзима CYP1A1 (Ile462Val)1-й фазы детоксикации ксенобиотиков, сопровождающееся активацией фермента 1 фазы на фоне достоверного увеличения мутантных генотипов и аллелей генов энзимов 2-й фазы детоксикации GSTT1 (DEL), NAT2 (LEU161LEU), приводящих к отсутствию белкового продукта гена или резкому снижению его активности. Это позволяет сделать заключение о нарушении метаболизма ксенобиотиков и лекарственных препаратов, более длительной их экспозицию в организме подростков с НДСТ, предопределяют более высокую, чем в популяции, предрасположенность к онкопатологии (рак легкого, рак органов ЖКТ и др.) и аллергическим заболеваниям. Кроме того, возможно, указанный генетически детерминированный дисбаланс активности нескольких ключевых ферментов системы детоксикации эндо- и ксенобиотиков через значительное увеличение показателей оксидативного статуса ведет к преждевременной деградации соединительной ткани - основе механизма формирования НДСТ. Результаты проведенного исследования в сочетании с современными данными литературы о роли магния (Клеменов А.В., 2007; Bobkowski W. еt al., 2005) и полиморфизмах в генах коллагена (Торшин И.Ю., Громова О.А., 2008; Horne B.D. еt al., 2007) позволяют предложить проект-схему основных возможных звеньев патогенеза НДСТ (полифакториальная модель) (рис. 8).

Рисунок 8. Схема основных возможных звеньев патогенеза НДСТ (проект).

Примечание: 1 СРО - свободно-радикальное окисление; АОЗ 2 - антиокислительная защита.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев недифференцированная дисплазия соединительной ткани встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспластического процесса, чем у нанайцев. У подростков коренного населения преобладает элерсоподобный, а у подростков пришлого населения - марфаноидный фенотип недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

2. Предикторами формирования НДСТ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в постнатальном периоде: синдром малых аномалий развития, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов.

3. Клиническая картина НДСТ у подростков характеризуется полисистемностью поражения и проградиентностью развития диспластического процесса. Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развития подростка.

4. Подростки с НДСТ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотропных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролактина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокортикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчиков. Характер нейроэндокринных нарушений репродуктивной системы определяется тяжестью диспластических изменений.

5. У подростков с НДСТ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикального окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиоксидантной антирадикальной защиты организма, что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСТ, но имеет значимые гендерные отличия.

6. У подростков с НДСТ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов детоксикации ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых ферментов 1 фазы и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов нескольких ферментов 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется каждому ребенку в раннем возрасте провести анализ предикторов формирования НДСТ, выделить детей с предикторами НДСТ в группу внимания по формированию НДСТ и определить тактику их дальнейшего ведения с целью нормокопирования фенотипа.

2. Наличие у подростка менее 6 маркеров НДСТ позволяет отнести его в группу риска по развитию НДСТ. При выявлении у ребенка маркеров НДСТ со стороны любой системы необходимо проведение комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования для объективной оценки степени тяжести процесса, выбора индивидуальной тактики ведения с целью профилактики прогрессирования диспластических изменений и возникновения осложнений.

3. Подросткам с НДСТ показано проведение комплексного клинико-инструментального обследования репродуктивной системы, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью раннего выявления нарушений становления репродуктивной системы и своевременной коррекции. Мониторинг состояния репродуктивной системы подростков с НДСТ следует в течение всего подросткового возраста с участием эндокринолога, гинеколога, андролога.

4. Подросткам с НДСТ рекомендуется строго по показаниям применять диагностические исследования, способствующие усилению свободно-радикального окисления (рентгенологические, с радиоактивными изотопами), с последующим назначением курса антиоксидантов.

5. Подросткам с НДСТ рекомендуется проведение ДНК-исследования полиморфизмов в генах ферментов системы детоксикации ксенобиотиков для оформления тематического фрагмента генетического паспорта, индивидуального медицинского и профориентационного консультирования.

6. Необходимо осуществление комплексной медицинской помощи подросткам с НДСТ, включающей назначение медикаментозной терапии, в том числе, препаратами с антиоксидантным эффектом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Распространенность, факторы риска и возрастная динамика маркеров соединительнотканной дисплазии у детей Приамурья» / О.А. Генова, В.К. Козлов // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе. Хабаровск. - 2006. - С.40-41.

Дисплазия соединительной ткани у коренного населения нижнего Амура / О.А. Генова, В.К.Козлов, А.В. Козлов // Мат. 13 международного конгресса по приполярной медицине. Новосибирск. - 2006. - С.98-99.

Факторы риска и возрастная динамика маркеров соединительнотканной дисплазии у детей / О.А. Генова, В.К. Козлов // Бюллетень СО РАМН, Мат. 13 международного конгресса по приполярной медицине. Новосибирск. - 2006. - книга 2. - С.61-62.

Возможность прогнозирования дисплазии соединительной ткани у детей / О.А. Генова, В.К. Козлов // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Современны факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона», Хабаровск. - 2008. - С.187-188.

Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков Приамурья» / О.А. Генова, В.К. Козлов // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Современны факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона», Хабаровск.- 2008. - С.189-190.

Изучение состояния генов системы детоксикации ксенобиотиков у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / В.К. Козлов, О.А. Генова, О.И. Морозова, Е.А. Савицкая // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе», Хабаровск. - 2009. - С.58-59.

Характеристика эндокринного статуса и становления репродуктивного здоровья подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е.В. Ракицкая, Р.В. Учакина, О.А. Генова // Мат. научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе», Хабаровск. - 2009. - С.97-99.

Физическое развитие подростков с недифференцированной дисплазией соедините...