Деякі аспекти метаболічної терапії захворювань серцево-судинної системи (огляд літератури)

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 616.1-08:615.27(048.8)

Деякі аспекти метаболічної терапії захворювань серцево-судинної системи (огляд літератури)

С.В.Білецький,

В.В.Бойко,

О.А.Петринич,

Т.В.Казанцева

Резюме. Наводяться дані літератури про синтез аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) в міокарді в нормі та при коронарному атеросклерозі. Описується механізм дії міокардіальних цитопротекторів триметазидину, мельдонію та ритмокору при кардіальній патології.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, аденозинтрифосфорна кислота, метаболічна терапія, триметазидин, мельдоній, ритмокор.

Резюме

Приводятся данные литературы о синтезе аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в миокарде в норме и при коронарном атеросклерозе. Описывается механизм действия миокардиальных цитопротекторов триметазидина, мельдония и ритмокора при кардиальной патологии.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, аденозинтрифосфорная кислота, метаболическая терапия, триметазидин, мельдоний, ритмокор.

Abstract

Literature data concerning the synthesis of ad-enosine triphosphate (ATP) in the myocardium in health and in case of coronary atherosclerosis are adduced in the article. We describe the mechanism of the action myocardial cytoprotection of trimetazidine, meldonium and ritmokor at cardiac pathology.

Key words: coronary heart disease, adenosine triphosphate, metabolic therapy, trimetazidine, meldonium, ritmokor.

Серцево-судинні захворювання є однією з ос-новних неінфекційних причин смертності населе-ння. Незважаючи на чітке визначення патогене-тичних шляхів розвитку кардіальної патології і впровадження до клінічної практики численних груп препаратів, успіх терапії залишається недос-татнім.

Провідні позиції у структурі причин смертності в Україні займає ішемічна хвороба серця (ІХС). Сучасні підходи до лікування ІХС зводяться до застосування антиангінальних препаратів, основні фармакологічні властивості яких пов'язані з впли-вом на гемодинамічні показники, що проявляється зменшенням частоти серцевих скорочень, вазодилатацією чи поєднанням цих ефектів. Основними представниками препаратів гемодинамічної дії є блокатори р-адренорецепторів, анта-гоністи кальцію і пролонговані нітрати. Однак препарати, що впливають на гемодинамічні пара-метри, ефективні переважно в тих випадках, коли йдеться про профілактику нападів стенокардії, але фактично не захищають клітини міокарда від метаболічних змін, що є основою прогресування патологічного ішемічного каскаду [1, 2, 4]. Тому застосування стандартної медикаментозної терапії не завжди дозволяє досягти бажаного результату. У зв'язку з цим, значний інтерес викликають препарати нових груп, зокрема засоби, здатні сприятливо впливати на метаболізм міокарда.

Загальновідомо, що необхідною умовою функ-ціонування кардіоміоцитів (КМЦ) є підтримання нормального рівня синтезу, транспорту та утилізації АТФ, що є основним носієм енергії у клітині. Для серцевого м'яза основним шляхом утворення багатих на енергію фосфорних сполук є шлях окисного фосфорилювання: синтез АТФ на внутрішній мембрані мітохондрій на 90 % здійс-нюється за участі кисню, а основним енергетичним субстратом міокарда є вільні жирні кислоти (ВЖК) [19, 24, 27, 31]. міокард атеросклероз цитопротектор

У нормальних умовах метаболізм ВЖК за-безпечує синтез 60-80 % усього АТФ [9, 12]. Глюкозозалежний шлях синтезу енергії забезпечує утворення 20-40 % АТФ. З однієї молекули паль-мітинової кислоти синтезується 134, а зі стеа-ринової кислоти 147 молекул АТФ, тоді як з однієї молекули глюкози 32 молекули АТФ [12]. Однак окиснення глюкози є більш економним спо-собом утворення енергії в міокарді, оскільки для синтезу аналогічної кількості АТФ потрібно на 1030 % менше кисню, ніж при окисненні ВЖК.

Коронарний атеросклероз призводить до роз-витку дисбалансу між доставкою кисню до КМЦ і потребою в ньому, виникає порушення перфузії міокарда і як наслідок його ішемія. Нестача кисню викликає зміни метаболізму КМЦ. Об-межена кількість кисню розподіляється між окисненням глюкози і ВЖК, причому активність обох шляхів метаболізму знижується. При цьому накопичення ВЖК основного субстрату вільнорадикального окиснення в цитоплазмі має уш-коджувальний вплив на мембрану КМЦ, порушує їх функції [1, 2].

За умов ішемії глюкоза розщеплюється пере-важно шляхом анаеробного гліколізу, а залиш-ковий аеробний синтез АТФ здійснюється, голов-ним чином, за рахунок ВЖК. Відомо, що такий шлях утворення АТФ вимагає значних витрат кисню і за умов ішемії є метаболічно невигідним [2].

При виникненні помірної ішемії міокарда блис-кавично зростає захоплення клітинами з крові глюкози і її утворення з глікогену. При цьому різко підвищується швидкість реакції перетворення пірувату в лактат. Посилення анаеробно-гліколітичного шляху продукції АТФ дозволяє частково компенсувати дефіцит енергоутворення в умовах недостатнього надходження кисню. Однак це по-в'язано з несприятливими "витратами" для кліти-нного гомеостазу, оскільки накопичена в клітині молочна кислота зумовлює закиснення внут-рішньоклітинного середовища, надлишок у клітині іонів кальцію і пошкодження мембран КМЦ [10]. При збільшенні ішемії міокарда формується тка-нинний лактацидоз, який викликає розбалансування окисного фосфорилювання і перевантаження КМЦ іонами кальцію, активує фосфоліпазу А2 з подальшою ініціацією процесів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) і пошкодженням мемб-ранних структур [20].

Препарати, що істотно не впливають на гемодинамічні параметри, але здатні "перемикати" метаболізм міокарда з окиснення жирних кислот на окиснення глюкози, отримали назву антиангінальних засобів з метаболічним механізмом дії, або міокардіальних цитопротекторів. Міокардіальні цитопротектори є новим напрямком медикаментної терапії хворих на ІХС поряд із антиангінальними, антиагрегантними і антикоагулянтними засобами [6, 22].

З найбільш відомих у даний час міокардіальних цитопротекторів інгібіторів бета-окиснення жирних кислот найбільш вивченим препаратом, у якого доведені антиангінальна та антиішемічна дії, є триметазидин, що впливає безпосередньо на ішемізовані КМЦ [3]. До початку 2007 року з використанням триметазидину було виконано 54 подвійні сліпі рандомізовані клінічні дослідження (TEMS, TACT, TRIMPOL, TRIMPOL-II, TRIMER та ін.), у яких доведені ефективність і добра переносимість препарату [8, 9].

В основі антиішемічної дії триметазидину ле-жить його здатність підвищувати синтез АТФ у КМЦ при недостатньому надходженні кисню за рахунок часткового перемикання метаболізму міокарда з окиснення жирних кислот на менш кисневозатратний шлях окиснення глюкози. Препарат нормалізує енергетичний метаболізм у КМЦ (що і визначає його значення в лікуванні хворих на ІХС), реалізує свою дію на клітинному рівні, впливаючи безпосередньо на ішемізовані КМЦ [25, 29].

Триметазидин не менш ефективний у лікуванні стабільної стенокардії, ніж р-адреноблокатори або антагоністи кальцію [23, 30]. Кардіопротекторні властивості триметазидину підтверджені також для черезшкірної ангіопластики і аортокоронарного шунтування [26, 28].

Триметазидин рекомендований Європейським товариством кардіологів у 1997 р. з підт-вердженням у 2006 р. як препарат для метаболічної терапії при стабільній стенокардії напруги. Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом медичної допомоги "Ішемічна хвороба серця: стабільна стенокардія напруги. Первинна медична допомога" триметазидин призначають пацієнтам з ІІІ-ІУ функціональним класом (ФК) у разі недостатнього контролю симптомів [14].

Одним із препаратів метаболічної дії є мельдоній (оригінальний препарат, синтезований у Латвії у 1988 р.). Мельдоній є оборотним інгі-бітором активності ферменту у-бутиробетагідроксилази, що відповідає за синтез карнітину з убутиробетаїну. У результаті у тканинах накопи-чується у-бутиробетаїн і знижується концентрація карнітину речовини, яка забезпечує трансмемб-ранний транспорт довголанцюгових жирних кислот. Таким чином, мельдоній гальмує окиснення жирних кислот за рахунок блокади їх над-ходження до мітохондрій [5, 15]. Перевагами мельдонію є те, що останній опосередковано га-льмує р-окиснення ВЖК у мітохондріях, переш-коджаючи транспорту жирних кислот [13]. При цьому, на відміну від триметазидину, внаслідок застосування мельдонію в мітохондріях не під-вищується концентрація недоокиснених проміжних продуктів метаболізму ВЖК, які, у свою чергу, у результаті активації вільнорадикальних процесів при ішемії і реперфузії можуть бути джерелом утворення токсичних ліпопероксидів [17].

Найбільш істотний досвід застосування мельдонію накопичений під час лікування пацієнтів з різними формами ІХС (гострий коронарний син-дром, стабільна стенокардія), хронічною серцевою недостатністю, цереброваскулярними зах-ворюваннями. Додавання мельдонію до стандартної антиангінальної терапії вірогідно зменшує кількість ангінозних нападів, при цьому вірогідно зменшується і добова потреба в нітрогліцерині, досягається зниження ФК стенокардії [11].

Цікавим є новий підхід до регуляції енер-гетичного метаболізму міокарда шляхом стимуляції реакцій пентозного шунта окиснення глюкози. Пентозофосфатний шунт є постачальником двох важливих вихідних сполук для анаболічних процесів: НАДФН+Н+ (НАДРН+Н+) і рибозо-5фосфату, попередника в біосинтезі нуклеотидів. В умовах достатньої кількості кисню він не є основ-ним для метаболізму глюкози, проте в умовах гіпоксії пентозофосфатний шлях окиснення глюкози є важливим постачальником субстратів для гліколізу, будучи, таким чином, перемикачем метаболічних шляхів організму. При цьому слід зазначити, що реакції пентозофосфатного шунта проходять, не лімітуючись наявністю кисню [10].

Ключовою ланкою в реакціях пентозного шунта є фосфорилювання глюконової кислоти. Віт-чизняний препарат "Ритмокор", що містить калієву і магнієву солі D-глюконової кислоти, проде-монстрував високу ефективність при шлуночковій екстрасистолії [21], сприяв поліпшенню по-казників толерантності до фізичного навантаження та енергообміну у хворих на ІХС [10].

Відсутність бажаного ефекту від стимуляції альтернативних шляхів синтезу макроергічних сполук у хворих з кардіологічною патологією значною мірою зумовлена некомпенсованою ак-тивацією ПОЛ універсальним механізмом пош-кодження клітинних систем в умовах гіпоперфузії. При гіпоксії (ішемії) міокарда окисні процеси в мітохондріях КМЦ порушуються (немовби "не доходять до кінця"), у результаті чого нако-пичуються проміжні метаболіти циклу Кребса, які вкрай легко піддаються відновленню з утворенням вільних радикалів і окиснених сполук, що пригнічують систему антиоксидантного захисту. Як наслідок, виникає парадоксальна ситуація: зменшення кисню в клітині призводить до збіль-шення вмісту кисневих радикалів [7]. Участь вільних радикалів у патогенезі серцево-судинної патології сьогодні не викликає сумнівів [16, 18]. У таких випадках до базисної терапії захворювань серцево-судинної системи варто додавати антиоксиданти. Зокрема, на увагу заслуговує кверцетин як найбільш сильний антиоксидант серед флавоноїдів.

Література

1.Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. ж. 2000. № 4. -С. 86-92.

2. Бобров В.О. Адаптаційні ішемічні та реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії / В.О. Бобров, С.К. Кулішов.Полтава: Дивосвіт, 2004. 240 с.

3. Возможности метаболической терапии при атеросклерозе / М.Р. Кузнецов, А.О. Вирганский, И.В. Косых [и др.] // Неврол. ж. 2014. № 4. С. 56-60.

4. Выбор метаболической терапии при лечении больных с ишемической болезнью сердца / В.З. Нетяженко, Т.И. Мальчевская, Г.И. Мишанич [и др.] / / Нов. мед. и фармац. 2010. №7 (320). С. 8.

5. Головач І.Ю. Використання коректорів метаболізму на основі мельдонію дигідрату: сучасний підхід у комбінованій терапії ішемічних захворювань серця / І.Ю. Головач, О.М. Авраменко // Ліки України. 2011. № 8 (154). С. 68-72.

6. Заремба Є.Х. Цитопротекторна терапія серцево-судинних захворювань / Є.Х. Заремба, В.М. Карпляк // Львів. мед. часопис. 2011. Т.17, № 1. С. 106-111.

7. Лишневская B. Ю. Метаболическая терапия в кардиологии: современные подходы к выбору препаратов / В.Ю. Лишневская, М.С. Папуга, В.А. Ельникова // Практ. ангіол. 2007. № 4 (9). -C. 61-64.

8. Лишневская В.Ю. Метаболическая терапия при ИБС из прошлого в будущее / В.Ю. Лишневская // Consilium medicum Ukraina. 2008. № 1. С. 34-39.

9. Метаболизм миокарда и препараты метаболического действия / В.М. Олесова, О.Ю. Маркатюк, Ю.Ю. Юрова [и др.] // Кардиология. 2013. № 1. С. 66-71.

10. Метаболическая терапия как перспективное направление лечения пациентов с ишемической болезнью сердца / О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, Ю.Т. Ярошенко [и др.] // Кровообіг та гемостаз. 2008. № 2. С. 5-15.

11. Метаболическая терапия: целесообразно ли ее применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний? / В.А. Бобров, Е.В. Боброва, О.Н. Медведенко [и др.] // Мистецтво лікування.- 2011. № 3 (79). С. 72-76.

12. Метаболические кардиоп-ротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике. Методические рекомендации / В.А. Визир, И.Н. Волошина, Н.А. Волошин [и др.]. Запорожье, 2006. 34 с.

13. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией / В.П.Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Рос. кардиол. ж. 2010. №4 (84). С. 158-168.

14. Наказ МОЗ України від 23 листопада 2011р. № 816. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги "Ішемічна хвороба серця: стабільна стенокардія напруги. Первинна медична допомога".

15. Оценка антиангинальной эффективности мельдония (Тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения / М.И. Лутай, А.Ф. Лысенко, В.В. Товстуха [и др.] // Укр. мед. часопис. 2014. № 4 (102). С. 50-53.

16. Показники прооксидантноантиоксидантного гомеостазу та вміст монооксиду нітрогену у крові хворих на гіпертонічну хворобу в поєднанні з ішемічною хворобою серця / С.В. Білецький, Л.Ю. Ковальчук, О.А. Петринич [та ін.] // Бук. мед. вісник. 2013. Т. 17, № 3 (67), ч. 2. С. 125-128.

17. Приходько В.Ю. Метаболическая терапия в клинической практике: выбор оптимального препарата / В.Ю. Приходько, И.Р. Микропуло, Н.А. Масленникова // Мистецтво лікування. 2011.- № 1 (77). С. 80-85.

18. Роль перекисного окислення ліпідів у патогенезі артеріальної гіпертензії / І.С. Чекман, Н.О. Дацюк, О.М. Лук'янова [та ін.] // Ліки України. 2008.- № 6 (122). С. 76-81.

19. Тарасова К.В. Вікові особливості енергетичного забезпечення міокарда: вплив активаторів К+АТФканалів / К.В. Тарасова, С.Б. Французова // Пробл. старения и долголетия. 2013. Т. 22, № 3. С. 234248.

20. Шахнович Р.М. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца / Р.М. Шахнович // РМЖ. 2001. № 15. С. 622-628.

21. Эффективность и безопасность Ритмокора у пожилых больных с ишемической болезнью сердца и экстрасистолической аритмией / О.В.Коркушко, В.Б.Шатило, В.А. Ищук [и др.] // Кровообіг та гемостаз. 2005. № 3-4. С. 171-176.

22. ACC/AHA/ACP-ASIM. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 2092-2197.

23. Comparison of Trimetezidine with nifedipine in effort angina: double-blind, crossover study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. DellaValentina [et al.] // Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990. Vol. 4. P. 853-860.

24. Grynberg A. Fatty acid oxidation in the heart / A. Grynberg, L.Demaison // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. 28 (suppl. 1). P. 11-17.

25. Insight into cytoprotection with metabolic agents / A. Cargnoni, E. Pasini, C. Ceconi [et al.] // Eur. Heart J. (Suppl.). 1999. Vol. 1. P. 40-48.

26. Makolkin V. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina. TRIUMPH Study / V. Makolkin, K. Osadchiy // Clin. Drug Invest. 2004. Vol. 24, № 12. P. 731-738.

27. Stanley W.C. Metabolic link between ischemia and cardiac dysfunction / W.C. Stanley // Heart Metab. 2005. № 27. Р. 30-33.

28. The antianginal agent trimetazidine does not exert its functional benefit via inhibition of mitochondrial long-chain 3ketoacyl coenzyme A thiolase / A. Macinnes, D.A. Fairman, P. Binding [et al.] // Circ. Res. 2003. Vol. 93, № 3. P. 26-32.

29. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase / P. Kantor, A. Lucien, R. Kozak [et al.] // Circulation Res. 2000. Vol. 17. P. 580-588.

30. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina / J. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte [et al.] // Br. J. Clin. Pharmac. 1994. Vol. 37. P. 279-288.

31. Ussher J.R. Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease / J. R. Ussher, G.D. Lopaschuk // Heart Metab. 2006. № 32. Р. 9-17.

Размещено на Allbest.ru