Оптимізація комбінованого лікування місцеворозповсюдженого недрібноклітинного раку легені

Размещено на http://www.allbest.ru/

АНОТАЦІЯ

Басилайшвілі С.Ю. Оптимізація комбінованого лікування місцеворозповсюдженого недрібноклітинного раку легені. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Харківська медична академія післядипломної освіти, МОЗ України, Харків, 2017.

Метою дослідження було покращити результати лікування хворих на недрібноклітинний рак легені IIIА стадії шляхом оптимізації ад'ювантних методів терапії з урахуванням онкомаркерів.

У дисертації представлені результати дослідження 120 хворих, яким було проведено комбіноване лікування за різними схемами. Хворим виконували стернальні пункції для пошуку ізольованих пухлинних клітин у кістковому мозку. Виконували оцінку лікувального патоморфозу у хворих другої групи після НАХТ. Досліджували рівні CYFRA 21-1, VEGF та Ki-67 у досліджуваних групах. За допомогою світлової та електронної мікроскопії вивчали структуру НДРЛ як нативних клітин, так і клітин після НАХТ. Встановлено, що лікувальний патоморфоз 1-3 ступеня є лише у 40,5% хворих.

Отримані результати свідчать про покращення безрецидивної та загальної виживаності у хворих досліджених груп, що вказує на ефективність застосованих автором методів лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії.

У хворих 2 та 3 груп в порівнянні з 1 групою була помітна тенденція до збільшення однорічної загальної виживаності. Статистично значущої різниці між 2 та 3 групами не спостерігалося. Причинами загибелі хворих в усіх групах були віддалені метастази та в меншій мірі реґіонарні рецидиви. Дворічна загальна виживаність хворих свідчить про позитивний вплив НАХТ та ПТ у хворих 2 та 3 груп. Відмінність між показниками 1 та 3 груп мала статистично значущий характер (p<0,05). Показник трирічної загальної виживаності в 3 групі складав 67,6±3,7% та був вірогідно вищім в порівнянні з 1 групою (p<0,05).

Ключові слова: недрібноклітинний рак легені, поліхіміотерапія, післяопераційна променева терапія, операція, патоморфоз, онкомаркери.

АННОТАЦИЯ

Басилайшвили С.Ю. Оптимизация комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого. - Квалификационная научная работа на правах рукописи.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, МОЗ Украины, Харьков, 2017.

Целью исследования было улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого IIIА стадии путем оптимизации адъювантных методов терапии с учетом онкомаркеров.

В диссертации представлены результаты исследования 120 больных. В 1 группе (сравнения) проводили радикальное оперативное вмешательство с последующим проведением адъювантной ПХТ. Больным 2 группы (первая исследуемая) проводили 2 курса неоадъювантной ПХТ, затем проводили радикальную операцию с последующим проведением 2 курсов ПХТ с учетом патоморфоза от НАХТ. Больным 3 группы (вторая исследуемая) проводили радикальную операцию затем 4 курса ПХТ с последующим облучением средостения на линейном ускорителе до СОД 40 Гр. Всем больным выполняли во время операции системную медиастинальную лимфодиссекцию.

Больным выполняли стернальную пункцию для поиска изолированных опухолевых клеток в костном мозге. Выполняли оценку лечебного патоморфоза у больных 2 группы после НАХТ. Исследовали уровни CYFRA 21-1, VEGF и Ki-67 в исследуемых группах. С помощью световой и электронной микроскопии изучали структуру НМРЛ как нативных клеток, так и клеток после НАХТ. Установлено, что лечебный патоморфоз 1-3 степени есть только у 40,5% больных.

У больных 2 группы с низким патоморфозом после НАХТ была изменена схема послеоперационной ПХТ на препараты второй линии благодаря чему увеличилась двух- и трехлетняя выживаемость больных в этой группе на 10%. Наилучшие результаты получены у больных 3 группы, которые получали дополнительно послеоперационную лучевую терапию. Трехлетняя выживаемость составила 67,6% в основном за счет уменьшения количества регионарных рецидивов. Определено прогностическое значение CYFRA 21-1, VEGF и Ki-67. Создан алгоритм лечения больных НМРЛ IIIА стадии.

Полученные результаты свидетельствуют об улучшении безрецидивной и общей выживаемости у больных исследованных групп, что указывает на эффективность применяемых методов лечения больных НМРЛ IIIА стадии.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, полихимиотерапия, послеоперационная лучевая терапия, операция, патоморфоз, онкомаркеры.

ANNOTATION

Basylaishvili S.Yu. Optimization of combined treatment of locally advanced non-small cell lung cancer. - The manuscript.

Dissertation for the scientific degree of candidate of medical sciences (PhD) in specialty 14.01.07 - Oncology. - Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2017.

The aim of the dissertation was to improve the results of treatment of patients with IIIA stage locally advanced non-small cell lung cancer by optimizing adjuvant therapies based on biological tumor markers.

The dissertation presents the results of the study of 120 patients who underwent combined treatment of various schemes. Sternal puncture were performed to patients of the 3 groups to search isolated tumor cells in bone marrow. The estimate of therapeutic pathomorphism in patients of the 2 group after neoadjuvant chemotherapy was performed. We studied the levels of CYFRA 21-1, VEGF and Ki-67 in the treatment groups. By using light and electron microscopy was studied both the native structure of NSCLC cells and cells after neoadjuvant chemotherapy. It has been established that the 1-3 degree of medical pathomorphosis was detected only in 40% of patients.

The results show an improvement in disease-free and overall survival in patients of studied groups. This demonstrates the effectiveness of the applied methods of treatment of patients with IIIA stage NSCLC.

In patients of the 2 group with low pathomorphosis the scheme of postoperative chemotherapy was modified and changed on the second line. This allowed increasing two- and three-year survival in this group of patients on 10%. The best results are obtained in 3 groups of patients who received additional postoperative radiation therapy. The three-year survival rate was 67.6% mainly due to the decrease in the number of regional recurrence. The prognostic value of CYFRA 21-1, VEGF and Ki-67 was determined. A treatment algorithm for patients with NSCLC stages IIIA was created.

Keywords: NSCLC, chemotherapy, radiation therapy, surgery, pathomorphosis, tumor markers.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ІПК - ізольовані пухлинні клітини

КХП - критерій ч2 Пірсона

НАХТ- неоад'ювантна поліхіміотерапія

НДРЛ - недрібноклітинній рак легені

ПХТ - поліхіміотерапія

ПТ - променева терапія

РЛ - рак легені

СВД - сумарна вогнищева доза

CYFRA 21-1 - фрагмент цитокератину 19

VEGF - фактор росту ендотелію судин

недрібноклітинний рак легеня терапія

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема діагностики та лікування раку легені (РЛ) є однією з найбільш складних і важливих у клінічній онкології. У наші дні в структурі онкологічної захворюваності та смертності РЛ посідає перше місце. За даними ВОЗ, з 4,5 млн. смертей, викликаних злоякісними новоутвореннями, які реєструються в світі щорічно, більше 1,2 млн. припадає на РЛ [http://www.who.int/whosis].

Високу смертність від РЛ обумовлено пізньою діагностикою та біологічними властивостями пухлини, яка має високий метастатичний потенціал. Велика частина хворих на момент надходження до лікувальних закладів має місцеворозповсюджений або занедбаний рак.

Єдиним методом радикального лікування хворих на недрібноклітинний РЛ (НДРЛ) є хірургічний, який дає реальні можливості для повного видужання [Барчук А.С. и соавт., 2015]. Основними причинами смерті хворих на РЛ після радикального лікування є віддалені метастази і місцеві рецидиви, які мають місце в 16-45,3% спостережень [Рибас А.Н., 2015; Torre L.A., 2016]. Використання консервативних методів протипухлинного впливу поліхіміотерапії (ПХТ) та променевої терапії (ПТ) в комбінації з радикальною операцією покращує віддалені результати при місцево-поширених стадіях захворювання [Meoni G., 2013; Dickhoff C., 2016].

Відповідно до існуючих стандартів у хворих з IIIА стадією захворювання основними методами лікування визнано неоад'ювантну хіміотерапію (НАХТ) з наступною хірургічною операцією та подальшою ад'ювантною ПХТ. Втім, існує явний дефіцит досліджень лікувального патоморфозу пухлини після НАХТ, а оцінювання ефекту від неї проводиться тільки за допомогою інструментальних та променевих методів дослідження.

Наступна ад'ювантна ПХТ не враховує чутливість пухлини до НАХТ, тому вивчення ступеню лікувального патоморфозу є актуальним для подальшого визначення схеми лікування хворих на НДРЛ. У той же час немає чітких вказівок на те, як чинити з хворими у яких IIIА стадію встановлено після гістологічного дослідження видаленого препарату. У багатьох дослідженнях відзначається позитивна роль ПТ в поєднанні з післяопераційною ПХТ, що впливає на збільшення виживаності та зменшення кількості місцевих рецидивів у порівнянні з хворими, що отримували тільки ад'ювантну ПХТ [Арсеньев А.И., 2015; Добродеев А.Ю., 2013; Le Pechoux C., 2014].

Поряд з цим відсутні чіткі рекомендації щодо рівня сумарної вогнищевої дози (СВД), режимів фракціювання та черговості комбінації ПТ з іншими методами протипухлинного впливу. Останнім часом значна увага приділяється вивченню молекулярно-біологічних маркерів у хворих на НДРЛ, а саме VEGF, CYFRA 21-1 та індексу проліферації Ki-67 [Чехонин В.П., 2013; Pujol J.L., 2014; Кобяков Д.С., 2013; Lazarev S.M., 2015]. Встановлюється їх зв'язок з іншими біологічними характеристиками пухлини. Особливо важливим для клініки є визначення впливу цих показників на прогноз захворювання. В цьому контексті є важливим визначення ролі онкомаркерів в виборі індивідуальної тактики лікування хворих на НДРЛ. Із огляду на викладене, надзвичайно актуальним уявляється проведення клінічного дослідження, присвяченого розробці нового протоколу ад'ювантної хіміопроменевої терапії у хворих на НДРЛ IIIА стадії з урахуванням індивідуальної чутливості пухлини до НАХТ та рівня показників молекулярно-біологічних маркерів.

Зв'язок роботи з науковими програмами і темами. Дисертація є складовою частиною планованої науково-дослідної роботи кафедри онкології Харківського національного медичного університету - "Вивчення значення молекулярно-біологічних маркерів для прогнозу, лікування і виживаності хворих із основними локалізаціями раку", номер держреєстрації 0114U003394.

Мета дослідження: покращити результати лікування хворих на недрібноклітинний рак легені IIIА стадії шляхом оптимізації ад'ювантних методів терапії з урахуванням онкомаркерів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити рівень сироваткових молекулярно-біологічних маркерів VEGF, CYFRA 21-1 у хворих на НДРЛ IIIА стадії до і після лікування, та оцінити їх вплив на прогноз для виживаності.

2. Дослідити індекс проліферації Ki-67 у видалених пухлинах та встановити його значення, яке впливає на прогноз виживаності хворих. Вивчити наявність ізольованих пухлинних клітин (ІПК) у кістковому мозку хворих на НДРЛ та встановити їх можливий вплив на перебіг захворювання.

3. Оцінити патоморфоз пухлини після НАХТ за даними світлової мікроскопії з метою оптимізації подальшої післяопераційної ПХТ.

4. Вивчити ефективність ад'ювантної ПХТ з урахуванням лікувального патоморфозу пухлини після НАХТ.

5. Оцінити вплив ад'ювантної ПТ на безрецидивну та загальну виживаність у хворих на НДРЛ IIIА стадії, яким виконано операцію та проведено 4 курси ПХТ.

6. Провести порівняльний аналіз ефективності різних варіантів комбінованого та комплексного лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії та побудувати алгоритм лікування.

Об'єкт дослідження: місцеворозповсюджений НДРЛ IIIА стадії.

Предмет дослідження: молекулярно-біологічні маркери пухлини, пухлинні клітини в кістковому мозку, прогнозування ефективності лікування в залежності від біологічних маркерів, патоморфоз пухлини, виживаність, ефективність комбінованої терапії, променева та ад'ювантна хіміотерапія.

Методи дослідження. При проведенні дослідження використані наступні методи: клінічні, біохімічні, гістологічні, електронно-мікроскопічні, імуногістохімічні, променеві, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. За підсумками виконаної роботи вирішено одну з важливих проблем клінічної онкології - розроблено науково-обґрунтовану нову методологію лікування НДРЛ IIIА стадії із урахуванням індивідуальної чутливості пухлини до НАХТ та застосуванням ад'ювантної ПТ.

Отримано подальший розвиток наукових даних про те, що у хворих на НДРЛ вміст молекулярно-біологічного маркера CYFRA 21-1 корелює зі ступенем диференціювання пухлини, локалізацією та лімфогенною розповсюдженістю. При показнику CYFRA 21-1 понад 3,5 нг/мл підвищується ризик рецидиву та віддалених метастазів.

Доповнено дані про підвищення вмісту онкомаркера VEGF у сироватці крові хворих на НДРЛ при ступені диференціювання G3-4, а також при ураженні лімфовузлів N2, якщо співвідношення рівня вмісту VEGF після лікування до вмісту VEGF до лікування більше 0,7 - це свідчить про його низьку ефективність.

Уточнено і доповнено наукові дані про наявність ІПК у кістковому мозку при НДРЛ IIIА стадії, які було виявлено у 16,7% хворих. Їх наявність є поганим прогностичним фактором для виживаності.

Доповнено наукові дані що до вивчення патоморфозу НДРЛ після НАХТ за допомогою світлової мікроскопії. Показано, що 2 курси НАХТ за схемою ЕР викликає патоморфоз 1-3 ступеня тільки у 40,5% хворих. На ультраструктурному рівні виявлено внутрішньопухлинну фенотипичну гетерогенність НДРЛ, більш виражені зміни судин, у вигляді набряку цитоплазми ендотеліоцитів в аденокарциномі, що може обумовлювати низьку чутливість цих пухлин до хіміотерапії.

Практичне значення отриманих результатів полягає у можливості поліпшення віддалених результатів лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії.

Зокрема, до клінічної практики впроваджено вивчення лікувального патоморфозу пухлини у хворих на НДРЛ IIIА стадії після НАХТ, з метою оптимізації післяопераційної ПХТ. Перехід на ад'ювантну ПХТ другої лінії у хворих із низьким лікувальним патоморфозом або при його відсутності дозволило підвищити трирічну виживаність на 10,4% у хворих на НДРЛ яким IIIА стадію було встановлено тільки після операції (Патент України на корисну модель №100239 UA від 10.07.2015 р., бюл. №13).

Переконливо доведено, що проведення 4 курсів хіміотерапії з подальшим опроміненням середостіння на лінійному прискорювачі з сумарною осередковою дозою 40 Гр дозволяє підвищити 1-річну, 2-річну та, особливо, 3-річну виживаність. Доповнення комбінованого лікування курсом ПТ дозволило отримати максимальну 3х-річну виживаність хворих, яка склала 67,6% (Патент України на корисну модель №108079 UA від 24.06.2016 р., бюл. №12).

На основі вивчення молекулярно-біологічного маркера VEGF отримано можливість моніторингу за ефективністю комбінованого лікування НДРЛ, що також сприяло оптимальному вибору ад'ювантної ПХТ (Патент України на корисну модель №101212 UA від 25.08.2015 р., бюл. №16).

Результати дослідження впроваджено до практичної роботи торакального відділення Харківського обласного клінічного онкологічного центру, відділення дистанційної, поєднаної променевої та комплексної терапії ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва» НАМН України, онкоторакального відділення Сумського клінічного онкологічного диспансеру. Результати дослідження використовуються в навчальному процесі кафедри онкології Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Надані в роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта до розробленої теми. Автор самостійно виконав патентно-інформаційний пошук, провів аналіз наукової літератури з обраної теми, здійснив підбір та клінічне обстеження хворих. Автором проведено більшість клінічних досліджень, виконано статистичну обробку та аналіз даних. Здобувачем виконано провідну частину роботи при оформленні спільних із співавторами наукових праць. Крім того, проведено узагальнення та виклад розділів дослідження, написано всі розділи роботи, сформульовано висновки та практичні рекомендації. Самостійно оформлено дисертацію.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було висвітлено та обговорено на 7 та 8 Інтернаціональних наукових інтердисциплінарних конгресах ISIC (Харків, 2014, 2015), 3 конгресі онкологів Узбекистану (Ташкент, 2015), XIII з'їзді онкологів та радіологів України (Київ, 2016), міжвузівських конференціях молодих вчених та студентів "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 2014, 2015), науково-практичній конференції «Інновації діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини» (Київ, 2014), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 70-річчю Вінницького обласного клінічного онкологічного диспансеру "Сучасні підходи в лікуванні онкологічних хворих" (Вінниця, 2015).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових робіт, у тому числі 5 із них у провідних фахових журналах, рекомендованих МОН України, 1 стаття у зібраннях Scopus та 12 тез у матеріалах з'їздів та конференції. Отримано 3 деклараційні патенти України на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 197 сторінках машинопису. Складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Роботу ілюстровано 28 таблицями та 33 рисунками. У бібліографічному покажчику приведено 83 джерела кирилицею та 84 джерела латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дисертаційна робота ґрунтується на аналізі результатів лікування 120 хворих, яким було виконано лікування в Харківському обласному клінічному онкологічному центрі з 2010 по 2016 рр. Обстежених хворих розділено на 3 групи. До першої групи (порівняння) увійшли 49 хворих на НДРЛ IIIА стадії, у яких стадію було встановлено після патогістологічного дослідження. Цим хворим першим етапом проводили радикальну операцію з систематичною медіастинальною лімфодисекцією, потім 4 курси ПХТ за схемою EP (цисплатин 75 мг/м2 в 2 день в/в, етопозид 125 мг/м2 в 1, 3 і 5 день в/в). Оцінка результатів лікування в цій групі хворих проводилася ретроспективно.

Другу групу склали 37 хворих на НДРЛ IIIА стадії, у яких на етапі дообстеження було встановлено IIIА стадію і, відповідно до стандарту лікування, проводили на першому етапі два курси НАХТ за схемою EP (цисплатин 75 мг/м2 в 2 день в/в, етопозид 125 мг/м2 в 1, 3 і 5 день в/в) з 3х тижневим інтервалом. Тривалість передопераційної ПХТ в середньому становила 42 дні. Потім виконувалося радикальне хірургічне втручання з систематичною медіастинальною лімфодисекцією. У вилученому препараті вивчали ефект від НАХТ у вигляді лікувального патоморфозу. В залежності від отриманого результату, хворих було розподілено на 2 підгрупи. При лікувальному патоморфозі 2-3 ступеня продовжували ПХТ (2 курси) препаратами, які використовували при НАХТ (підгрупа 2а, n=10). При відсутності ефекту від хіміотерапії або при лікувальному патоморфозі 1 ступеня в післяопераційному періоді проводили 2 курси ПХТ другої лінії препаратами доцетаксел (1, 8, 15 дні в дозі 30 мг/м2 в/в) і гемцітобін (1, 8 дні в дозі 1000 мг/м2 в/в) кожні 28 днів (підгрупа 2б, n=27).

У третю групу увійшло 34 хворих на НДРЛ, у яких IIIА стадію остаточно було уточнено після отримання результатів гістологічного дослідження видаленої пухлини. У цих хворих до операції за даними КТ не було переконливих ознак ураження лімфатичних вузлів середостіння, в зв'язку з чим їм не проводилася НАХТ. Хворим цієї групи виконували радикальну операцію з систематичною медіастинальною лімфодисекцією, потім проводили 4 курси ад'ювантної ПХТ за схемою EP (цисплатин 75 мг/м2 в 2 день в/в, етопозид 125 мг/м2 в 1, 3 і 5 день в/в) з подальшим опроміненням середостіння на лінійному прискорювачі типу Varian Clinac 600c з фотонами випромінювання 6 MeV в ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва» НАМН України. Опромінення проводилося в режимі класичного фракціонування на ділянку середостіння з трьох полів РВД 2 Гр, СВД 40 Гр.

Хворі в обстежених групах за статтю, віком, локалізацією процесу, стадією, морфологічним типом пухлини були рандомізовані. Співвідношення чоловіків і жінок у досліджуваних групах склало 8:1. Вік обстежених хворих коливався від 35 до 71 року.

Для підтвердження діагнозу НДРЛ, визначення ступеня його розповсюдженості та оцінювання ефективності лікування використовували такі методи: рентгенологічний (КТ, рентгеноскопію, прицільну рентгенографію), фібробронхоскопію, фібробронхоскопію з трансбронхіальною біопсією, трансторакальну трепан-біопсію. Виконували обов'язкове ультразвукове дослідження печінки та зачеревинного простору, при необхідності КТ органів черевної порожнини, фіброгастроскопію, ірригографію та колоноскопію.

Під час гістологічного дослідження видаленого препарату вивчали гістологічний варіант пухлини, ступінь її злоякісності та так само наявність або відсутність метастазів у видалених лімфовузлах. Після рутинного гістологічного дослідження вивчався лікувальний патоморфоз пухлини у хворих 2 групи, що отримували НАХТ.

Для оцінки патоморфозу пухлин на тканинному рівні визначали 4 ступеня вираженості пошкодження за Лавниковою Г.А., що пов'язані з регресією пухлини - від ледь помітних - 1 умовна одиниця, до повного зникнення пухлини - 4 умовних одиниць.

Вивчення ультраструктури пухлини і прилеглої легеневої тканини проводилося групою електронної мікроскопії ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва» НАМН України.

Хворим 3 групи з метою виявлення ІПК виконували забір кісткового мозку з грудини. Пошук ІПК проводили за допомогою світлового мікроскопу CarlZeiss - Jena при збільшенні х80.

Рівень CYFRA 21-1 визначали у сироватці крові хворих на НДРЛ уніфікованим методом твердофазового імуноферментного аналізу з використанням стандартних наборів реактивів ООО «Хема», Росія. Одиниці виміру - нг/мл.

Рівень VEGF (фактор росту ендотелію судин) визначали у сироватці крові хворих на НДРЛ методом твердофазового імуноферментного аналізу з використанням стандартних наборів реактивів ЗАО «Вектор-Бест», Росія. Одиниці виміру - пг/мл.

Дослідження Ki-67 проводилося імуногістохімічним методом на серійних парафінових зрізах пухлини.

Отримані дані піддавалися статистичній обробці за допомогою програми STATISTICA 6.0. Для перевірки збігу розподілу кількісних показників в групах з нормальними користувалися критерієм згоди Колмогорова-Смирнова. Оскільки закон розподілу числових показників, що досліджувалися, відрізнявся від нормального, статистичну значущість перевіряли за допомогою U-критерію Манна-Уітні (у разі парних незалежних сукупностей), критерію Краскела-Уолліса (у разі множинних незалежних сукупностей). У разі залежних сукупностей користувалися W-критерієм Уілкоксона та критерієм знаків. Якісні ознаки порівнювалися за допомогою критерію ч2 Пірсона (КХП) та точного методу Фішера.

Результати дослідження. Вміст VEGF у сироватці крові хворих на НДРЛ на статистично значущому рівні був вищим за показники групи здорових (р<0,05). Дійсно, рівень VEGF в умовно здорових осіб коливався в межах від 10 до 326 пг/мл з медіаною 197 пг/мл, в той час, як у хворих на НДРЛ розмах вибірки становив від 101 до 1853 пг/мл з медіаною 640,1 пг/мл У хворих, які отримували НАХТ рівень VEGF статистично не відрізнявся від рівня аналогічного показника в 3 групі, яким не проводилася НАХТ.

Після хірургічного видалення пухлини легені відзначено різке зниження показника VEGF у 2 і 3 групах в 1,7 і 1,8 рази, відповідно. Однак, медіана не знизилася до нормальних значень. Це свідчить про те, що після проведення радикального лікування і видалення пухлини різко знижується споживання вже наявного VEGF і припиняється його синтез пухлиною. У той же час у частини хворих показник VEGF залишався високим, можливо, за рахунок репаративних процесів у післяопераційному періоді або за рахунок резидуальних тканин пухлини або її метастазів.

Відзначено, що через місяць після закінчення лікування (VEGF 3) у 29 (40,8%) хворих 2 і 3 груп (17 (45,9%) і 12 (34,8%), відповідно) VEGF залишався вище норми. З них у 25 (35,2%) на першому році спостереження (2 група - 14 (37,8%), 3 група - 11 (31,9%) виявлено реґіонарні та віддалені рецидиви. У той же час у 42 (59,2%) хворих, у яких VEGF 3 був в межах норми, реґіонарні та віддалені рецидиви виявлено лише у 10 (14,1%) хворих (2 група - 6 (16,2%), 3 група - 4 (11,6%). Відмінності прогресування хвороби між хворими з підвищеним і нормальним рівнем VEGF після лікування є статистично значущими (КХП, р<0,05).

Це дозволило нам розцінити показники VEGF на різних етапах лікування як можливі прогностичні критерії для оцінки ефективності лікування та виживаності. Рівень співвідношення вмісту VEGF після та до лікування НАХТ дає можливість оцінювати ефективність лікування (K=(VEGF)2/(VEGF)1). При великому показнику співвідношення (К>0,7) можна зробити висновок про несприятливий віддалений прогноз.

Крім того, дослідження VEGF у віддаленому періоді після хірургічного лікування хворих на НДРЛ може бути додатковим методом моніторингу для своєчасного виявлення рецидиву захворювання.

У нашому дослідженні було поставлено кілька завдань, а саме вивчити рівень CYFRA 21-1 залежно від клініко-морфологічних особливостей пухлини, вплив радикальних операцій, які передбачають повну ерадикацію пухлини з організму, а також з'ясування впливу рівня CYFRA 21-1 на віддалений прогноз виживання.

Цікаві дані було отримано при аналізі показників CYFRA 21-1 і виживаності хворих. За однорічний період спостереження з 38 (53,5%) хворих (2 групи - 22 (59,4%) та 3 групи - 16 (47,1%), у яких вихідний рівень CYFRA 21-1 після лікування був менше 3,5 нг/мл тільки у 7 (9,8%) пацієнтів (2 група - 4 (10,8%), 3 група - 3 (8,8%) розвинулись реґіонарні або віддалені рецидиви. А з 33 (46,5%) хворих, у яких рівень CYFRA 21-1 після лікування був вище 3,5 нг/мл пролонгацію хвороби виявлено у 22 (31,0%) хворих (2 група - 12 (32,4%), 3 група - 10 (29,4%). Дані є статистично значущими (КХП, р<0,05).

Наведені дані вказують на те, що є кореляція (r=0,66) між вмістом CYFRA 21-1 і частотою розвитку місцевих рецидивів і метастазів. Це дозволяє висловити припущення про те, що даний показник можна використати як незалежний прогностичний критерій.

Експресія білка Ki-67 відзначалася у всіх обстежених хворих. Коливання значень склало від 3% до 70%. Встановлено залежність показників Ki-67 від локалізації пухлини, так при центральному раку цей показник був на статистично значущому рівні (КХП, p<0,05) вищим за аналогічні показники при периферичному раку (58,4% і 32,8% відповідно).

Зіставлення показників Ki-67 при різній гістологічній структурі РЛ, свідчить про його виражену статистично значущу залежність від форми раку (КХП, p<0,05). Так у хворих на плоскоклітинний РЛ медіана показника Ki-67 дорівнювала 53,7% в той час як при залозистому раку 31,2%.

Ці дані свідчать про більш високу проліферативну активність пухлин з плоскоклітинною будовою. Зазначений факт може впливати на ефективність проведених спеціальних методів лікування, таких як ПХТ або ПТ.

Наявність високої кореляції експресії Ki-67 з показниками біологічної активності пухлини підтверджує доцільність включення цього маркера до спектру досліджень у хворих РЛ. Вивчення значень Ki-67, які впливають на прогноз захворювання показало, що таким є Ki-67 >30%.

Ми досліджували кістковий мозок на наявність ІПК у хворих на НДРЛ 3 групи, які не отримували НАХТ. При світловій мікроскопії вели пошук тільки ракових клітин у кістковому мозку але й вивчали стан оточуючих їх клітин. У 5 (16,7%) хворих на тлі зниженої клітинності кісткового мозку були виявлені клітини великих розмірів, округлої форми, багатоядерні, з гіпербазофільною вакуолізірованною цитоплазмою. Ці клітини розцінювались як ізольовані злоякісні клітини в кістковому мозку. Найчастіше зустрічались комплекси по декілька ракових клітин. Наявність ІПК у кістковому мозку є поганий прогностичний фактор. Усі хворі з ІПК померли протягом двох років.

Для вивчення особливостей будови ракової пухлини легені у хворих, які не отримували НАХТ вивчено гістопрепарати 30 хворих 3 групи, яким було проведено радикальні операції з приводу НДРЛ без НАХТ та у 37 хворих на НДРЛ після НАХТ. Повної патоморфологічної регресії первинної пухлини 4 ступеня патоморфоза не досягнуто в жодного хворого, 3 ступінь зафіксовано у 3 (8,1%). У 7 (18,9%) хворих діагностовано патоморфоз 2 ступеня і у 5 (13,5%) - 1 ступеня. В цілому при використанні передопераційної хіміотерапії ефективність проведеного лікування за критерієм «лікувальний патоморфоз 1-4 ступеня» склала 40,5%. Найбільший патоморфоз відзначено при плоскоклітинній будові пухлини в той час, як аденокарциноми були менш чутливими до НАХТ.

Для вивчення особливостей ультраструктури пухлин нами проведено електронно-мікроскопічне дослідження віддалених препаратів у 18 хворих 3 групи з інтактною пухлиною, що не отримували НАХТ. Також для визначення пошкоджень на ультраструктурному рівні досліджено 15 хворих 2 групи, які отримували НАХТ.

Легенева тканина, що знаходиться на відстані від пухлинного вогнища, часто візуально (при світловій мікроскопії) не відрізняється від нормальної, але в дійсності має значні відхилення ультраструктури. У більшості хворих спостерігалось накопичення колагенових волокон в інтерстиціальному просторі альвеолярних перетинок, аж до майже повного їх заростання. Досить часто відзначалась також наявність в судинах нейтрофільних лейкоцитів, поява в альвеолах серозної рідини і еритроцитів, що супроводжується збільшенням кількості макрофагів, а також порушенням ультраструктури ендотеліальних клітин, які полягають у вираженому набряку їх цитоплазми.

У зв'язку з цим особливу увагу в даній роботі було приділено вивченню судин в мікрооточенні пухлини, в тканині, що її оточує, і в альвеолярних перетинках легені, розташованих на достатній відстані від пухлинного вогнища. Було підраховано число випадків наявності набряку цитоплазми ендотеліоцитів в судинах цих тканин у хворих з різними гістологічними діагнозами.

Таким чином, в результаті дослідження ракової пухлини встановлено, що в тканинах, що оточують пухлину і легені, що знаходиться на відстані, ендотеліоцити судин мають набряклу цитоплазму в 100% випадків аденокарциноми і тільки в 16,7% випадків плоскоклітинного раку, що може суттєво впливати на транспорт хіміопрепаратів до пухлини.

Як відомо, основним показником ефективності лікування є загальна виживаність хворих, але в нашому дослідженні ми проаналізували також і безрецидивний період, що має особливе значення для оцінки ефективності впливу ПТ. У подальшому було проведено аналіз факторів, які впливали на прогноз виживаності, а саме проаналізовано значущість ІПК, знайдених у кістковому мозку, рівні онкомаркерів VEGF та CYFRA 21-1, експресії Ki-67.

Причини смерті було класифіковано, як пов'язані з раком, коли у хворого виявлявся локальний рецидив або віддалений метастаз. Віддалені результати вивчено за одно-, двох- та трирічний період.

Найчастіше у хворих на РЛ, після операції реґіонарний рецидив проявлявся у вигляді подальшого розвитку резидуальної пухлини в лімфовузлах середостіння та культі бронху. Як свідчать дані, наведені на рис. 1, найчастіше місцевий рецидив захворювання з'являвся протягом першого та другого років після операції, в подальшому імовірність появи рецидиву суттєво зменшувалась.

У хворих 2 та 3 груп через один рік після операції кількість місцевих рецидивів склала всього 2,7% та 2,9% відповідно, в той час, як в 1 групі вона була вдвічі вищою - 6,1%. Наприкінці другого року спостереження відмічено підвищення частоти місцевих рецидивів та була помітна суттєва різниця між 1, 2 та 3 групами. Відсоток нових рецидивів у 1 групі сягав 10,2%, в 2 групі 5,4%, в той час як в 3 він склав 2,9%. На протязі третього року відсоток місцевих рецидивів зменшився і склав 4,1% в 1 групі та 2,7% 2 групі. В 3 групі, де хворі отримували ПТ на третьому році дослідження реґіонарних рецидивів у середостінні не було. За 36 місяців спостереження безрецидивна виживаність склала в 1 групі 25,1 міс., в 2 групі 29,7 міс та в 3 групі 35,8 міс.

Рис. 1. Частота реґіонарних рецидивів у обстежених хворих (відсоток від кількості хворих без рецидивів на початок відповідного терміну спостереження).

У хворих усіх груп мали місце в основному рецидиви за рахунок метастазів в контрлатеральні лімфовузли середостіння. Однак в 1 групі були 2 (4,1%) випадки рецидиву раку в культі головного бронху у хворих із центральним раком. У 2 (5,8%) хворих 3 групи через 9 та 11 місяців спостереження після закінчення лікування з'явилися метастази в надключичні лімфовузли з боку хвороби. У хворих 3 групи на третьому році дослідження реґіонарних рецидивів у середостінні не було.

У цілому, ускладнення, що виникали при проведенні хіміотерапії з використанням етопозиду в поєднанні з цисплатином, носили короткочасний і нестійкий характер і досить добре купувались призначенням відповідної терапії супроводу. Слід зазначити, що у хворих 2б підгрупи, що отримували 2 лінію ПХТ були більш вираженими ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, гематологічні ускладнення та нейротоксичні. Ускладнень після ПТ практично не спостерігалося, а ті, які розвивалися, не приводили до припинення опромінення і купірувались медикаментозно.

Наступним етапом дослідження було вивчення загальної однорічної, дворічної та трирічної загальної виживаності обстежених хворих. Вивчення трирічної виживаності у хворих на РЛ з однаковою поширеністю пухлини показало неоднакові результати в трьох групах (табл. 1).

У хворих 2 та 3 груп в порівнянні з 1 групою була помітна тенденція до збільшення однорічної виживаності. Статистично значущої різниці між 2 та 3 групами не спостерігалося. Причинами загибелі хворих в усіх групах були віддалені метастази та в меншій мірі реґіонарні рецидиви.

Таблиця 1

Загальна виживаність хворих залежно від проведеного лікування

Група хворих	Виживаність хворих (%)
	1 рік	2 рік	3 рік
1 (n=49)	67,3±3,7	53,1±4,2	49,0±4,1
2 (n=37)	78,4±4,1	64,9±3,7	59,4±3,9*
3 (n=34)	79,4±3,8	73,5±4,4*	67,6±3,7*

Примітка: * -- статистично значущі відмінності з аналогічним показником 1 групи.

Дворічна виживаність хворих свідчить про позитивний вплив НАХТ та ПТ у хворих 2 та 3 груп. Відмінність між показниками 1 та 3 груп мала статистично значущий характер (p<0,05, КХП). Показник трирічної виживаності в 3 групі складав 67,6±3,7% та був вірогідно вищим у порівнянні з 1 групою (p<0,05, КХП).

Результати аналізу трирічної виживаності вказують на позитивний вплив післяопераційної ПХТ з наступною ПТ. Це зумовлює необхідність проведення подальшого дослідження в цьому напрямку та можливе переосмислення стандартних підходів до вибору ад'ювантної терапії у хворих на місцеворозповсюждений НДРЛ.

Одним із завдань нашого дослідження було вивчення впливу молекулярно-біологічних маркерів VEGF, CYFRA 21-1, Ki-67 та ІПК на прогноз загальної виживаності хворих на НДРЛ IIIА стадії. Отримані результати свідчать про те, що найбільш поганим в прогностичному плані була ситуація, коли у хворого показники VEGF, CYFRA 21-1 були вищі за медіани у здорових донорів, а Ki-67 був більше 30%. У 15 (21,1%) хворих, у яких був збіг підвищення перерахованих факторів, трирічна виживаність склала 26,7%.

Отримані нами дані за різними аспектам діагностики НДРЛ IIIА стадії, його лікування, дало можливість побудувати алгоритм лікування даної категорії хворих. Останній наведено на рис. 2. У запропонованому алгоритмі враховується час встановлення стадії захворювання (до чи після операції) і, виходячи з цього, пропонується різна послідовність застосування спеціальних методів лікування.

Рис. 2. Алгоритм лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне обґрунтування і нове наукове рішення актуальної задачі сучасної онкології - поліпшення результатів комплексного лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії шляхом індивідуалізації ад'ювантної терапії.

1. Встановлено залежність вмісту СYFRA 21-1 у сироватці крові між диференціюванням, локалізацією пухлини, наявністю метастазування (р<0,05). У хворих із показниками CYFRA 21-1 понад 3,5 нг/мл є високий ризик розвитку місцевого рецидиву і віддалених метастазів. Також встановлено підвищення вмісту VEGF у сироватці крові при РЛ із високим ступенем злоякісності G3-4 (р<0,05) та з ураженням лімфатичних вузлів N2 (р<0,01), не встановлено залежності між вмістом VEGF та гістотипом, локалізацією та розміром пухлини. Рівень вмісту VEGF до і після НАХТ дозволяє опосередковано судити про її ефективність. Наведено коефіцієнт співвідношення VEGF після операції / VEGF до операції, якщо К>0,7 це свідчить про низьку ефективність НАХТ.

2. При вивчені кісткового мозку у хворих на НДРЛ IIIА стадії виявили ІПК у 16,7% випадків, що може свідчити про існування віддалених метастазів та є поганим прогностичним фактором. НДРЛ має високу проліферативну активність (із рівнем експресії Ki-67 >30% у 45,2% хворих), що залежить від ступеня диференціювання пухлини та гістоструктури (р<0,05, КХП). Ki-67 >30% може враховуватись при визначенні прогнозу та виборі схеми лікування.

3. Проведення НАХТ має невисоку ефективність, що спостерігається у вигляді патоморфозу 1-3 ступеня ракових клітин лише у 40,5%. На ультраструктурному рівні визначено внутрішньопухлинну фенотипічну гетерогенність НДРЛ із різним ступенем патоморфозу. Найбільший терапевтичний патоморфоз було відзначено при плоскоклітинній будові пухлини в порівнянні із аденокарциномою, що може бути обумовлено більш вираженими змінами ендотелію судин в останній (р<0,05, КХП).

4. У хворих на НДРЛ IIIА стадії з низьким лікувальним патоморфозом або при його відсутності після НАХТ, проведення двох курсів ад'ювантної ПХТ другої лінії дозволило підвищити трирічну виживаність на 10,4%.

5. У групі хворих на НДРЛ, у яких IIIА стадію було встановлено після операції, та які не отримували НАХТ, проведення ад'ювантної ПТ в сумарній вогнищевій дозі 40 Гр після 4 курсів ПХТ, сприяло зменшенню кількісті реґіонарних рецидивів на 3,2% на першому році спостереження та на 7,3% на другому, а також вплинуло на трирічну загальну виживаність (67,6%).

6. Оцінка ефективності різних варіантів лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії свідчить про більшу перспективу застосування післяопераційної ПХТ з наступною ПТ, що підвищило трирічну виживаність хворих з 49,0% до 67,6% (p<0,05, КХП). Побудований алгоритм дозволяє диференційовано підходити до лікування хворих на НДРЛ IIIА стадії та в подальшому враховувати прогностичне значення молекулярно-біологічних маркерів VEGF (більше 197 пг/мл), CYFRA 21-1 (більше 3,5 нг/мл) та індексу проліферації Ki-67 (більше 30%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для поліпшення моніторингу за ефективністю неоад'ювантного лікування хворих на РЛ рекомендовано досліджувати показник VEGF до та після проведення НАХТ. Якщо показник співвідношення VEGF (після операції) до VEGF (до операції) більше 0,7 слід вважати НАХТ неефективною та змінити схему післяопераційної ПХТ.

2. У хворих на РЛ у передопераційному періоді можна рекомендувати дослідження кісткового мозку на наявність ІПК. Їх наявність є додатковим незалежним показником розповсюдженості пухлини.

3. У хворих після НАХТ з низьким патоморфозом клітин видаленої пухлини або з повною відсутністю патоморфозу показано змінити схему післяопераційної ПХТ на другу лінію.

4. При встановленні IIIА стадії РЛ після операції хворим показано проведення 4 курсів ад'ювантної ПХТ з наступним опроміненням середостіння.

5. Підвищення вмісту VEGF більше 197 пг/мл, CYFRA 21-1 більше 3,5 нг/мл, Ki-67 більше 30% та наявність ІПК в кістковому мозку слід вважати поганим прогностичним фактором, що потребує моніторингу КТ кожні 3 місяці та, можливо, збільшення кількості курсів ПХТ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Стариков В.И. Роль онкомаркеров в прогнозе, лечении и выживаемости больных раком легкого / В.И. Стариков, С.Ю. Басилайшвили // Архiв клінічної та експериментальної медицини. - 2013. - Том 22, № 1. - С. 112-115. (Здобувач зібрав матеріали літератури та оформив статтю).

2. Стариков В.И. Диагностика и лечение гемоторакса при операциях на лёгких / В.И. Стариков, К.Ю. Майборода, С.Ю. Басилайшвили // Харьковская хирургическая школа. - 2015. - № 1 (70). - С. 105-109.(Здобувач обстежив хворих, провів пошук літератури, підготував матеріал до друку).

3. Карвасарська В.В. Сироватковий рівень VEGF як маркер ангіогенезу у хворих на рак легені / В.В. Карвасарська, Л.В. Гребіник, Н.В. Білозор, С.Ю. Басилайшвили, Т.С. Бакай, Н.А. Мітряєва, В.П. Старенький, В.І. Старіков // Український радіологічний журнал. - 2015. - Том XXIII, выпуск 1. - С. 47-50. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу).

4. Басилайшвили С.Ю. Эффективность адъювантного химиолучевого лечения у больных немелкоклеточным раком легкого / С.Ю. Басилайшвили // Международный медицинский журнал. - 2015. - Том 21, № 4 (84). - С.65-68.

5. Лукашова О.П. Ультраструктура немелкоклеточного рака легких и окружающих его тканей / О.П. Лукашова, В.И. Стариков, С.Ю. Басилайшвили, А.Н. Белый, И.Н. Тесленко // Новости хирургии. - 2016. - Том 24, № 2. - С.162-169. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, підготував статтю до друку).

6. Стариков В.И. Результаты комбинированного лечения местнораспространенного рака легкого / В.И. Стариков, Т.П. Якимова, Г.В. Трунов, С.Ю. Басилайшвили, К.Ю. Майборода // Проблеми безперервної медичної освіти та науки. - 2016. - № 1 (21). - С.48-51. (Здобувач обстежив хворих, провів пошук літератури, сформулював висновки, підготував матеріал до друку).

7. Патент України на корисну модель №101212, МПК G01N 33/478, A61B 5/1468. Спосіб моніторингу комплексного лікування недрібноклітинного раку легені / С.Ю. Басилайшвілі, Н.А. Мітряєва, В.І. Старіков, Л.В. Гребіник; Держ. установа «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України» (UA) - u201503376; заявл. 10.04.2015; опубл. 25.08.2015, Бюл.№ 16. - 3с. (Здобувач провів патентний пошук, упровадив спосіб і вивчив результати його застосування).

8. Патент України на корисну модель №100239, МПК A61B 17/00, A61P 31/00, A61P 35/00. Спосіб лікування хворих раком легені / В.І. Старіков, Т.П. Якимова, С.Ю. Басилайшвілі; Харківський національній медичний університет (UA) - u201502395; заявл. 17.03.2015; опубл. 10.07.2015, Бюл.№ 13. - 2с. (Здобувач провів патентний пошук, упровадив спосіб і вивчив результати його застосування).

9. Патент України на корисну модель №108079, МПК A61B 17/00, A61K 31/00, A61P 31/00, A61N 5/00. Спосіб лікування місцеворозповсюдженого раку легень 3А стадії / В.І. Старіков, С.Ю. Басилайшвілі, В.П. Старенький, В.В. Карвасарська; Харківський національній медичний університет (UA) - u201601677; заявл. 22.02.2016; опубл. 24.06.2016, Бюл.№ 12. - 2с. (Здобувач провів патентний пошук, упровадив спосіб і вивчив результати його застосування).

10. Басилайшвили С.Ю. Онкомаркеры, используемые в практике для диагностики рака легкого / С.Ю. Басилайшвили // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів (Харків - 14 січня 2014). - Х., 2014. - С. 99-100.

11. Басилайшвили С.Ю. Комбинированное лечение больных раком легкого / С.Ю. Басилайшвили // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів (Харків - 14 січня 2014). - Х., 2014. - С.107-108.

12. Basylaishvili S.Yu. Determination of the lung cancer sensitivity to neoadjuvant chemotherapy/ S.Yu. Basylaishvili // 7th ISIC for medical students and young doctors (Kharkiv, Ukraine - May 15-16, 2014). - P. 120-121.

13. Basylaishvili S.Yu. Ultrastructure of non-smallcell lung cancer cells / S.Yu. Basylaishvili, O.P. Lukashova // 8th ISIC for medical students and young doctors (Kharkiv, Ukraine - May 14-15, 2015). - P. 107-108. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

14. Стариков В.И. Прогностические критерии рака легкого / В.И. Стариков, С.Ю. Басилайшвили // Хірургічна перспектива. - 2015. - № 1-2. - С. 78-79. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

15. Басилайшвили С.Ю. Динамика экспрессии VEGF у больных раком легкого / С.Ю. Басилайшвили // Збірник тез: "Медицина третього тисячоліття" (Харків - 20 січня 2015). - С. 140-141.

16. Басилайшвили С.Ю. Экспрессия VEGF у больных раком легкого / С.Ю. Басилайшвили // Сб. матер. 3 конгресса онкологов Узбекистана (14-16 мая 2015, г. Ташкент). - С. 136-137.

17. Стариков В.И. Рак легкого: использование онкомаркеров в прогнозе / В.И. Стариков, С.Ю. Басилайшвили // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні підходи в лікуванні онкологічних хворих" (м. Вінниця, 21-22 травня 2015 р.) С. 166-167. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

18. Стариков В.И. Лечение больных немелкоклеточным раком легкого 3А стадии / В.И. Стариков, С.Ю. Басилайшвили, К.Ю. Майборода // XIII з'їзд онкологів та радіологів України : (матеріали з'їзду) 26-28 травня 2016 р., м. Київ. - Укр. радіол.журн. - 2016. - Спец. вип. 1. - С.43. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

19. Стариков В.И. Морфологическая оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком легкого / В.И. Стариков, Т.П. Якимова, С.Ю. Басилайшвили // XIII з'їзд онкологів та радіологів України : (матеріали з'їзду) 26-28 травня 2016 р., м. Київ. - Укр. радіол.журн. - 2016. - Спец. вип. 1. - С.44. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

20. Басилайшвили С.Ю. Сывороточный уровень VEGF как маркер прогноза у больных раком легкого / , С.Ю. Басилайшвили, В.И. Стариков, Г.В. Трунов // XIII з'їзд онкологів та радіологів України : (матеріали з'їзду) 26-28 травня 2016 р., м. Київ. - Укр. радіол.журн. - 2016. - Спец. вип. 1. - С.33. (Здобувач провів аналіз клінічного матеріалу, оформив тези).

21. Basylaishvili S.Yu. Morphological evaluation of neoadjuvant chemotherapy in patients with lung cancer / S.Yu. Basylaishvili // 9th International Interdisciplinary Scientific Conference of Young Scientists and medical students “Actual problems of clinical and theoretical medicine”, KNMU. - 2016. - P. 260-261.

Размещено на Allbest.ru

...