Поиск и изучение механизма действия производных ксантина, проявляющих гемореологические свойства
Проведение исследования влияния наиболее активных веществ на вязкость образцов крови доноров и больных сахарным диабетом. Особенность изучения воздействия вещества на скорость локального кровотока в головном мозге крыс в норме и при глобальной ишемии.
Рубрика | Медицина |
Вид | автореферат |
Язык | русский |
Дата добавления | 21.07.2018 |
Размер файла | 143,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Скорость сдвига, СПз
300
30
3
Контроль
-
2.26±0,1
3.14±0,23
5.74±0,41
Гипертермия
-
2,86±0,06*
4,26±0,15*
7,90±0,47*
Соединение С-83
1Ч10-4
2,40±0,15¦
3,36±0,22¦
6,26±0,42¦
1Ч10-5
2,48±0,12¦
3,40±0,36¦
6,42±0,69¦
1Ч10-6
2,68±0,19
3,48±0,32¦
6,58±0,33¦
Пентоксифиллин
1Ч10-4
2,62±0,13
3,46±0,24¦
6,34±0,28¦
1Ч10-5
2,48±0,08¦
3,52±0,25¦
6,58±0,28¦
1Ч10-6
2,58±0,10¦
3,64±0,41
6,82±0,41¦
Установление механизма влияния исследуемых соединений на деформабельность эритроцитов методом вискозиметрией взвеси отмытых эритроцитов позволило определить следующее. Так, при добавлении исследуемых соединений в прогретые образцы крови кроликов в концентрациях 1Ч10-4, 1Ч10-5, 1Ч10-6 моль/л наблюдается снижение вязкости при различных скоростях сдвига (табл.6.). Вискозиметрические методики с использованием ротационных вискозиметров позволяют выделить отдельно участие клеточной поверхности и внутреннего содержимого эритроцитов в их деформируемости (Катюхин Л.Н., 1995).
*-данные статистически достоверны (р<0,05) по отношению к контролю (Критерий Стьюдента).
¦- данные статистически достоверны (р<0,05) по отношению к гипертермии (Критерий Стьюдента).
Наибольшее влияние на данный показатель соединения оказывают при низких скоростях сдвига, где главными определяющими являются вязкость самой мембраны и клеточная геометрия. Также, выявлена зависимость реологического эффекта от концентрации соединений.
Исследуемое соединение оказывало выраженное влияние на показатель анизотропии флуоресценции - оптический эквивалент вязкости мембраны в концентрации 1Ч10-4, 1Ч10-5, 1Ч10-6. Однако соединение С-83 оказывало достоверное, по отношению к контрольным образцам, влияние на данный показатель лишь в концентрации 1Ч10-4, а в концентрации 1Ч10-5 и 1Ч10-6 уступало по активности пентоксифиллину (р<0.05).
Не менее важное значение в нарушении внутрисосудистого гомеостаза играет и функциональное состояние тромбоцитов - центрального звена гемокоагуляции (Баркаган З.С., 2001; Jesty J. et. al., 2003). Соединение С-83 снижало индекс агрегации тромбоцитов на 43,5%, превосходя пентоксифиллин на 42,5% (р<0.05). Индекс дезагрегации исследуемые соединения в равной степени повышали на 9,63%. Скорость агрегации тромбоцитов снижалась на 27,7% для соединения С-83, а для пентоксифиллина повышалась на 25,6%.
Лейкоциты также могут нарушать нормальный кровоток в микрососудах капиллярного и венозного типа в следствие закупорки микрососудов (Петрищев Н.Н. и др., 2003; Sutton D.W. et. al.,1992; Мчедлишвили Г.И., 1991). В проведенном исследовании выявлено, что изучаемые соединения приводили к снижению индекса адгезии лейкоцитов в образцах крови кроликов с «синдромом повышенной вязкости» крови, смоделированным методом теплового воздействия. Так, соединение С-83 достоверно, по отношению к прогретому контролю, снижало индекс адгезии лейкоцитов на 50,9%, активность пентоксифиллина составила 48.05% (р<0,05).
Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что все изученные вещества, относящиеся к 7,8-замещенным производным ксантина, проявили гемореологическую активность различной степени выраженности. Реологическая активность соединений в значительной степени зависит от их химической структуры. Так, высокий уровень гемореологической активности определяется наличием тиетанильного радикала в N7 и тиогидразидного заместителя в С8 положении, а наиболее активно ингибировало агрегацию эритроцитов соединение С-83, что в свою очередь связано с введением окси-групп в тиетанильный радикал. У данного соединения наличие высокой эффективности сочетается с низкой токсичностью. При этом по широте терапевтического действия данное соединение превосходит пентоксифиллин.
В результате проведенного анализа зависимости гемореологической активности производных ксантина от их физико-химических характеристик было выявлено, что данным видом активности будут обладать достаточно полярные соединения. Так же, для проявления реологической активности соединениям необходимо обладать определенной степенью липофильности, чтобы взаимодействовать с мембранами эритроцитов. Рассчитанная и экспериментально проверенная классической зависимость гемореологической активности производных ксантина от их физико-химических параметров может являться основой для поиска и оптимизации синтеза новых производных ксантина с заданной структурой и уровнем гемореологической активности.
В исследованиях in vitro на модели сформировавшегося «синдрома повышенной вязкости крови», а также в образцах крови больных сахарным диабетом соединения С-83 по влиянию на вязкостные характеристики крови проявило выраженную гемореологическую активность
Исследования, проведенные на экспериментальных моделях определили наличие выраженного гемореологического эффекта у соединения С-83. При изучении механизмов гемореологических эффектов, было выявлено, что в основе действия соединения С-83 лежит его мембранотропная активность (повышение электроотрицательности мембраны, увеличению деформируемости мембран эритроцитов).
Таким образом, гемореологическая активность, проявленная соединением С-83, позволяет предположить перспективность дальнейшего изучения фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе нового препарата, превосходящего по активности известный препарат пентоксифиллин.
Выводы
1. N7, C8-замещенные производные ксантина, а именно N7-тиетанил и N7-оксипропилзамещенные ксантина, обладают гемореологическая активностью. Наиболее выраженное ингибирующее действие на агрегацию эритроцитов оказывали N7-тиетанил замещенные производные 3-метил ксантина.
2. Высокий уровень гемореологической активности определяется наличием тиетанильного радикала в N7 и тиогидразидного заместителя в С8 положение. Введение в тиетанильный радикал окси-групп повышает выраженность данного вида активности.
3. Наибольшее ингибирование агрегации эритроцитов среди N7-оксипропилзамещенных проявило соединение, имеющее в оксипропильном радикале амино-группу. Наличие у N7-оксипропилзамещенных соединений в С8 положении аминоэтиламинового заместителя, а так же атом Br приводит к инверсии эффекта-от антиагрегантного к проагрегантному.
4. Соединение С-83 превышало пентоксифиллин по показателю гемореологической активности (ЕС20) в 4,58 раза. Кроме того, соединение С-83 оказалось наименее токсичным, а по широте терапевтического действия в 4,5 раз превосходило пентоксифиллин.
5. В исследованиях in vitro на модели сформировавшегося «синдрома повышенной вязкости крови», а так же в образцах крови больных сахарным диабетом соединение С-83 снижает вязкость крови во всем диапазоне скоростей сдвига, оказывая корректирующее действие как на агрегационный, так и на деформационный компоненты показателя.
6. На моделях экспериментальной патологии, сопровождающихся развитием синдрома «повышенной вязкости крови» (стрептозотоцин-индуцированный сахарный диабет, панкреатэктомизированные собаки, адъювантный артрит), соединение С-83 оказывает выраженное терапевтическое действие на весь спектр изучаемых показателей гемореологического статуса животных: вязкость крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, деформабельность эритроцитов, их резистентность к кислотному гемолизу, показатели свертывания крови, как при однократном, так и при курсовом введение.
7. Соединение С-83 вызывает повышение уровня локального мозгового кровотока у крыс, превосходя по активности пентоксифиллин, как в условиях нормы, так и при патологии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий.
8. Соединение С-83 оказывает выраженное ингибирующее действие на агрегацию эритроцитов, влияя как «мостиковый» (фибриноген нативная плазма) так и на «истощающий» (алциан-индуцированная агрегация) механизмы агрегации.
9. Соединение С-83 достоверно улучшает деформабельность эритроцитов, проявляющуюся в дозозависимом снижение вязкости взвеси отмытых эритроцитов и увеличение скорости их фильтрации.
10. В условиях in vitro на модели «синдрома повышенной вязкости крови» соединение С-83 достоверно подавляет повышенный уровень адгезии лейкоцитов.
11. Соединение С-83 дозозависимо снижает микровязкость мембраны и увеличивает поверхностный отрицательный заряд мембраны эритроцитов. По влиянию на микровязкость мембраны в различных концентрациях соединение С-83 несколько уступает, а по влиянию на электроотрицательность превосходит препарат сравнения пентоксифиллин в концентрации 10 и 100 мкМоль/л.
Научно-практические рекомендации
1. Производные ксантина, а именно N7-тиетанил и N7-оксипропилзамещенные ксантина -перспективный химический класс для поиска соединений, влияющих на реологию крови.
2. Рассчитанная и экспериментально проверенная классической зависимость гемореологической активности соединений от их физико-химических параметров может использоваться для поиска и целенаправленного синтеза новых веществ с заданной структурой и уровнем гемореологической активности.
3. Соединение С-83 является перспективным для проведения дальнейших фармакологических и токсикологических исследований, с целью разработки высокоэффективного корректора реологических нарушений.
Список публикованных работ по теме диссертации
1. Корезина Л.В. Гемореологическая активность производных тиазолобензимидазола и ксантина - исследования in vitro / Л.В. Корезина, Н.А. Белова, Н.В. Арькова // Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. - Волгоград, 2004. - С.99.
2. Спасов А.А. Экспериментальный ревматойдный артрит как модель для изучения гемореологически активных средств / А.А. Спасов, А.В. Степанов, Н.В. Арькова, М.П. Самохина, В.Н. Котов, Л.В. Науменко, Т.В. Гончарова, Д.М. Мальцева // Ангиология и сосудистая хирургия. -2004, Т.10. - С.47-48.
3. Науменко Л.В. Гемореологическая активность производных метилксантина и тиазолиноксантина / Л.В. Науменко, Н.В. Арькова, А.В. Степанов // Материалы IX Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2005. - С. 12-13.
4. Спасов А.А. Изучение гемореологической активности аминозамещенных производных диметилксантина и тиазолобензимидазола / А.А. Спасов, Л.В. Науменко, Н.В. Арькова, А.В. Степанов, Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов, вып. 60. Пятигорск, 2005. - С.422-423.
5. Науменко Л.В. Изучение влиния новых производных этилксантина и триазола на реологические свойства in vitro / Л.В. Науменко, А.З. Саитгалина // Материалы X Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2006. - С. 48.
6. Науменко Л.В. Изучение гемореологической активности аминозамещенных производных ксантина на модели экспериментального сахарного диабета / Л.В. Науменко // Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ. - Волгоград, 2006. - С.207.
7. Котов В.Н. Влияние соединения С-83 на деформабельность эритроцитов при стрептозотоциновом сахарном диабете // В.Н. Котов, Л.В. Науменко, М.П. Самохина // Материалы 60-й итоговой научной конференции молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2006. - С.159
8. Котов В.Н. Изучение влияния соединений СУМ-55 и С-83 на агрегацию и деформабельность клеточных элементов крови / В.Н. Котов, В.А. Сысоева, Л.В. Науменко // Вестник РГМУ. - 2006, №2 (49). - С.385-386.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Изучение влияния шоколада на содержание сахара, уровень общего холестерина в крови, массу тела, артериального давления, ЧСС. Анализ профессиональной роли медсестры при осуществлении сестринского ухода за пациентами с сахарным диабетом второго типа.
дипломная работа [2,2 M], добавлен 16.06.2015Изучение физико-химических свойств крови, определяющих ее текучесть, способность к обратимой деформации под действием внешних сил. Гемореологические нарушения и венозные тромбозы. Причина "неньютоновского поведения" крови. Основные детерминанты вязкости.
реферат [29,8 K], добавлен 10.09.2009- Реализация программы "Здоровье" по льготному обеспечению больных сахарным диабетом в Приморском крае
Изучение и анализ реализации государственной политики в сфере медико-социальной защиты граждан, больных сахарным диабетом в Приморском крае. Предложения по улучшению льготного лекарственного обеспечения по Приоритетной национальной программе "Здоровье".
дипломная работа [82,9 K], добавлен 14.05.2014 Сахарный диабет как одна из глобальных проблем современности. Выборка историй болезни пациентов с сахарным диабетом за 2005- 2007 годы. Уровень самоконтроля у больных сахарным диабетом. Вероятность развития осложнений. Количество холестерина в пище.
курсовая работа [529,4 K], добавлен 11.03.2009Изучение механизма действия осмотических диуретиков: увеличение объема внеклеточной жидкости. Характеристика производных ксантина, пиримидина, триазина. Исследование влияния ртутных препаратов на реабсорбцию натрия (снижение гликоза) и выделения калия.
реферат [26,9 K], добавлен 10.06.2010Этиология, патогенез, стадии развития и симптомы заболевания. Методы лечения, профилактическая реабилитация, осложнения и неотложные состояния больных сахарным диабетом. Основные принципы дието- и медикаментозной терапии. Польза физической нагрузки.
курсовая работа [637,3 K], добавлен 26.10.2014Медицинские аспекты проблемы сахарного диабета. Психологические особенности личности больных сахарным диабетом. Общие положения психологической помощи лицам с психосоматическими расстройствами. Принципы психотерапии при психосоматических заболевания.
дипломная работа [103,6 K], добавлен 17.03.2011Понятие холинергических веществ и особенность их влияния на функцию почек при введении в общий кровоток и в почечную артерию. Причины диуретического и салурического действия ацетилхолина. Изучение действия новокаина как местноанестезирующего вещества.
реферат [21,5 K], добавлен 07.06.2010Сахарный диабет, его типы и причины возникновения. Статистическая оценка и анализ показателей уровня заболеваемости сахарным диабетом с помощью пакета STATISTIСA. Анализ корреляции и лаговой корреляции, построение множественной регрессионной модели.
курсовая работа [1000,6 K], добавлен 07.06.2008Общая характеристика лекарственных средств для лечения сахарного диабета. Изучение нормативной документации по отпуску противодиабетических лекарственных средств. Проведение социологического опроса больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, оценка результатов.
дипломная работа [1,0 M], добавлен 12.05.2018Топографическая анатомия головного мозга: оболочки, желудочки мозга, границы долей, система кровоснабжения. Гистологическая классификация внутричерепных опухолей. Характеристика основных методик оперативного вмешательства на головном мозге при опухолях.
курсовая работа [6,2 M], добавлен 13.11.2011Значение эндокринной системы в формировании гомеостатических реакций. Анестезия при струмэктомии. Предоперационная подготовка, анестезиологическое обеспечение операций при миастении. Анестезия у больных с сахарным диабетом. Контроль уровня сахара в крови.
реферат [25,7 K], добавлен 30.10.2009Гипергликемическая гиперосмолярная кома без кетоацидоза у больных пожилого возраста с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Отличие гиперосмолярной комы от кетоацидоза и лактатацидоза. Определение гидрокарбонатных ионов в крови. Лактатацидемическая кома.
реферат [16,1 K], добавлен 10.08.2009Изучение клеточного состава крови: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Строение, физико-химические свойства, функции крови. Физиологически активные вещества, принимающие участие в свертывании крови и находящиеся в плазме. Скорость оседания эритроцитов.
курсовая работа [146,8 K], добавлен 26.12.2013Реперфузионный синдром - сложный комплекс нарушений, возникающих в результате восстановления кровотока в ранее ишемизированной ткани. Изучение механизма патологии в результате моделирования системной воспалительной реакции реперфузионного синдрома у крыс.
статья [2,6 M], добавлен 06.04.2011Потребление головным мозгом кислорода, глюкозы. Аэробное окисление глюкозы в головном мозге и механизмы его регуляции. Цикл трикарбоновых кислот и механизмы, контролирующие его скорость в мозге. Энергообеспечение специфических функций нервной ткани.
курсовая работа [1,1 M], добавлен 26.08.2009Сестринский уход, как основа практического здравоохранения. Характеристика сахарного диабета. Организация работы стационара и сестринского ухода за детьми, страдающими сахарным диабетом в соматическом отделении. Категории сестринского вмешательства.
курсовая работа [470,2 K], добавлен 10.07.2015Изучение гормонов - производных аминокислот, особенностей их синтеза и механизма действия клетки. Физиологическая роль катехоламинов и их функции - мобилизации защитных сил организма в условиях стрессового воздействия. Анализ из влияния на секрецию.
контрольная работа [20,5 K], добавлен 27.02.2010Особенности ведения анестезии больных, оперируемых на фоне острой и хронической недостаточности коры надпочечников, первичного альдостеронизма, болезни Иценко—Кушинга и феохромоцитомы. Предоперационная подготовка больных сахарным диабетом и ожирением.
реферат [13,6 K], добавлен 13.03.2010Строение молекулы инсулина. Роль и значение поджелудочной железы в пищеварении. Механизм действия данного гормона через белок-рецептор. Широкое применение инсулина для лечения больных сахарным диабетом. Заболевания, связанные с действием инсулина.
реферат [175,0 K], добавлен 12.04.2015