12

Размещено на http://www.allbest.ru/

12

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Значение гипомагнезиемии в патогенезе болевых и психовегетативных нарушений при первичной фибромиалгии

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

14.00.13 - нервные болезни

Порошин Александр Владимирович

Волгоград 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

А.А. Спасов, член-корр. РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор

В.А. Рыбак, член-корр. РАЕН, д.м.н., профессор

Официальные оппоненты:

И.Н. Тюренков, д.м.н., профессор

И.И. Шоломов, д.м.н., профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится 2008 г. на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Представленность первичной фибромиалгии (ПФМ) составляет 4% в общей популяции и 6-10% в общеклинической практике. ПФМ может наблюдаться в любом возрасте, однако преобладающим является период от 25 до 45 лет, оцениваемый как наиболее трудоспособный (Г.Р. Табареева, С.Б. Короткова, А.М. Вейн, 2000г.). В настоящее время ПФМ считается самостоятельным заболеванием, что нашло отражение в диагностических критериях АКР (1990 г.). Однако, до настоящего времени этиология и патогенез ПФМ дискуссионны. Важное значение придается нарушениям центральных механизмов регуляции боли (Модик О.Г., 1989г.). Выявлена сенсорная дисфункция, проявляющаяся в обостренном восприятии боли (M. Nicolodi, A. Volpe, F. Sicuteri, 1998г.). Сочетание боли с нарушением сна, тревогой, депрессией, эффективность антидепрессантов также поддерживают это положение (А.Б. Зборовский, А.Р. Бабаева, 1996). Изучение состояния вегетативной нервной системы при данной патологии выявило наличие надсегментарных расстройств, отличающихся полисистемностью (В.А. Рыбак, 2002). На II конгрессе Европейской федерации по изучению боли (1997г.) ПФМ рассматривалась как модель нарушения функционирования ноцицептивных систем. Высокая резистентность к терапии - один из ведущих факторов, представляющих вопросы лечения ПФМ чрезвычайно актуальной проблемой медицины.

Длительное наблюдение за больными ПФМ показывает, что лечение может быть эффективным лишь в случае строго индивидуального подхода к ним с выделением качества и степени выраженности ведущих невротических нарушений, анализом уровня болевых проявлений и степени их влияния на адаптационные возможности пациентов. Перспективным направлением оптимизации подхода к терапии является изучение электролитного состава крови, в частности уровня магния. В зарубежных работах описаны единичные исследования, касающиеся снижения ионизированного магния в крови у больных ПФМ (Eisinger J., A. Plantamura, P.A. Marie, T. Ayavou, 1994, Durlach J., 1988), но они носят фрагментарный характер и не позволяют составить целостное впечатление о значении гипомагнезиемии в формировании болевых и психовегетативных нарушений при ПФМ.

В связи с изложенным представилось целесообразным изучение в эксперименте влияния гипомагнезиемии на снижение уровня порогов болевой чувствительности, как косвенного показателя степени выраженности сенсорной дисфункции, являющейся одним из ключевых звеньев патогенеза ПФМ. Кроме того, представлялось возможным провести скрининг с целью выявления наиболее эффективного магний-содержащего препарата для дальнейшего его применения у больных. В клинике перспективным направлением является изучение соотношение уровня магния в сыворотке и эритроцитах с уровнем болевых порогов, степенью выраженности психовегетативного синдрома у данной группы больных, и на основании полученных данных изучить возможности оптимизации терапевтической программы с помощью введения препаратов магния.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных первичной фибромиалгией, предварительно обосновав роль гипомагнезиемии в патогенезе данного заболевания.

Задачи исследования.

1. Создать модель магний-зависимой гипералгезии у животных;

2. Изучить зависимость уровня порогов болевой чувствительности у животных от количества магния в крови и исследовать эффективность солей магния в отношении коррекции дефицита элемента и влияния на уровень боли;

3. Изучить исходный уровень клинических показателей и болевых порогов у пациентов с первичной фибромиалгией, сопровождающейся гипомагнезиемией;

4. Обосновать целесообразность применения препаратов магния в комплексном лечении ПФМ;

5. Сопоставить динамику клинических показателей, уровней болевых порогов и выраженности психовегетативных нарушений у пациентов, в комплексную терапию которых был включен препарат магния, по сравнению с группой, получавшей традиционную фармакотерапию;

6. Разработать практические рекомендации по применению препаратов магния в комплексной терапии ПФМ.

Научная новизна. В работе впервые экспериментальным путем создана модель магний-зависимой гипералгезии у животных с помощью безмагниевой диеты. Выявлено, что в эксперименте неорганические соли магния устраняют дефицит элемента в организме и уменьшают проявления ПФМ. Наиболее эффективным в этом отношении является препарат магне-В6^®.

Впервые полученные данные эксплицированы на больных с резистентной к терапии формой данной патологии. На основании анализа значительного экспериментального материала обоснована целесообразность применения препаратов магния в терапии ПФМ и оценено значение включения магния в комплексное лечение больных.

В данном исследовании впервые прослежена и сопоставлена динамика клинико-психофизиологического статуса пациентов, в комплексную терапию которых включался препарат магния, и больных, проходящих стандартный курс лечения.

Научно-практическая значимость работы. Продемонстрировано значение включения препарата магния с целью повышения эффективности лечения больных с ПФМ. Разработан и внедрен в практическое здравоохранение способ комплексного лечения этого устойчивого патологического состояния. Предложены показатели, позволяющие комплексно количественно оценивать результаты лечения ПФМ при использовании различных способов лечения. Полученные данные внедрены в работу ВОКБ №1 г. Волгограда и могут быть использованы в любых лечебных учреждениях, занимающихся лечением больных ПФМ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В этиологии и патогенезе хронического болевого синдрома (первичная фибромиалгия) значительную роль играет снижение уровня магния в крови.

2. Экспериментальное исследование на лабораторных животных демонстрирует корреляцию между степенью выраженности гипомагнезиемии и снижением уровня порогов болевой чувствительности.

3. Компенсация уровня магния наиболее целесообразна с помощью препарата магне-В6, т. к. при его использовании у животных в наибольшей степени нивелировалась сенсорная дисфункция.

4. Сопоставление результатов лечения, проведенное на основании комплексного обследования, показало достоверно лучшие результаты терапии в группе, принимавшей препарат магния.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 63-й итоговой научной конференции студентов и молодых учёных ВолГМУ, Волгоград, 2005 г., неврологических конференциях и круглых столах, публиковались в сборнике, посвященном 100-летию ВОКБ (2004 г.), «Актуальные проблемы современной ревматологии», Волгоград, 2005 г., «Лекарственный вестник», 2006 г., «Микроэлементы в медицине», Москва 2004 г., «Вестник ВолГМУ», Волгоград, 2007 г. Апробация работы пройдена 26.12.2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, содержит 37 таблиц и 1 приложение. Состоит из "Введения", "Обзора литературы" (глава I), описания материалов и методов (глава II), результатов собственных исследований (глава III), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 66 отечественных и 110 зарубежных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Эспериментальная часть работы.

Первая часть исследования проводилась на базе кафедры фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

Эксперименты были выполнены на 82 белых беспородных крысах-самцах, исходной массой 170-210 г. Первая «интактная» группа животных (n=10) составляла контроль. У остальных крыс (72 животных) моделировали магнийдефицитное состояние.

Для моделирования гипомагнезиемии, животные получали специальную магнийдефицитную диету фирмы ICN Biomedicals Inc. (Aurora, Ohio, США) с 3,5% содержанием полиминеральной смеси AIN-76, из которой был полностью исключен Mg. Контрольные (интактные) животные получали полноценную диету, содержащую 0,84 г MgO, что соответствовало 0,5 г элементарного Mg на кг диеты.

Скорость и глубину развития гипомагнезиемии контролировали, определяя концентрацию Mg в плазме и эритроцитах крови спектрофотометрическим методом по цветной реакции с титановым желтым. (Sigma, США) с измерением на спектрофотометре СФ-26 (ЛОМО, Россия) в кювете с длиной оптического пути 1 см при длине волны 550 нм.

При снижении концентрации Mg ниже 1,4 ммоль/л в эритроцитах и ниже 0,7 ммоль/л в плазме считалось, что у животных развилась гипомагнезиемия средней тяжести. После чего животным начинали перорально вводить коммерческие магнийсодержащие препараты магне В₆ (Mg лактат с витамином В₆) - фирмы Sanofi-Aventis (Франция), магнерот (Mg оротат) - фирмы Wцrwag Pharma (Германия), магния оксид и аспаркам (K,Mg DL-аспарагинат) - фирмы Фармак (Украина).

Усредненные сроки компенсации (сутки) уровня магния в плазме и эритроцитах у животных, получавших препараты магния, рассчитывались методом регрессионной статистики.

Определение величины порога болевой чувствительности у животных проводили при развитии выраженного дефицита Mg, а затем на 3 и 13 день введения магнийсодержащих препаратов. Определение порога болевой чувствительности проводилось с использованием механического анальгезиметра (тест Randall L.O., Selitto J., 1957). Величиной болевого порога являлся вес в граммах, при достижении которого проявлялся рефлекс отдергивания лапы. клинический фибромиалгия болевой

?Т% восстановления порога болевой чувствительности у магнийдефицитных животных на фоне введения магнийсодержащих препаратов рассчитывали по формуле:

где,

Тпрепарата - порог болевой чувствительности у животных после введения препаратов Mg; Тдиеты - порог болевой чувствительности у животных, получавших магний дефицитную диету; Тинтактные - порог болевой чувствительности у животных в интактной группе.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофакторного дисперсного анализа и критерия Scheffй.

Клиническая часть работы.

Вторая часть исследования проводилась на базе кафедры неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики Волгоградского государственного медицинского университета.

Для достижения поставленной цели выполнено комплексное клинико-лабораторное обследование у 106 больных первичной фибромиалгией (основная группа). Также в обследование были вовлечены 32 условно здоровых пациента, которые составили контрольную группу. После предварительных исследований пациенты, страдающие первичной фибромиалгией, были разделены на две подгруппы методом слепой рандомизации. Подгруппа I составила 65 человек, подгруппа II - 41 человек.

Критерии включения:

· пациенты обоего пола в возрасте 25-50 лет;

· наличие письменного информированного согласия пациента на участии в исследовании;

· клинически-подтвержденный диагноз «первичная фибромиалгия»;

· наличие гипомагнезиемии.

Критерии исключения:

· постоянный прием препаратов магния по поводу хронических заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной системы;

· употребление магниевой минеральной воды;

· наличие сопутствующих заболеваний в стадии обострения;

· беременность и лактация.

Работа согласована с этическим комитетом ВолГМУ (протокол №19-2005).

Как в основной, так и в контрольной группе проводились следующие виды исследований:

1. Общеклиническое обследование больных с целью диагностики сопутствующей патологии и исключения вторичного характера фибромиалгии (общие анализы крови, мочи, исследование глюкозы крови, электрокардиография, кровь на ревматические пробы);

2. Клинико-неврологическое обследование проводилось для исключения текущих органических заболеваний и резидуальной недостаточности нервной системы (последствия перенесенных травм и нейроинфекций). Помимо исследования неврологического статуса оно включало рентгенографию черепа в двух проекциях, нейроофтальмологический осмотр;

3. Динамический анализ локальных и диффузных болевых феноменов проводился путем изучения локализации, наличия очагов периферической болевой импульсации. Интенсивность болевого синдрома определялась с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Выявлялись локальные мышечные гипертонусы. Определялось наличие первичной фибромиалгии по диагностическим критериям, разработанным Американской коллегией ревматологов (АКР) в 1990. Диагностика активных миофасциальных триггерных точек проводилась пальпаторно по методике Дж.Г. Тревелл, Д.Г. Симонс (1989). Для дозирования силы давления (не менее 4 кг) использовался тензоальгометр, разработанный на кафедре неврологии ВолГМУ. Кроме того, измерялись болевые пороги в тех же точках с помощью метода электроальгометрии (кафедра неврологии ВолГМУ) В анализе болевых ощущений использовался также тест «качество жизни», содержащий 10 шкал.

Для исследования вегетативного гомеостаза использовался математический анализ вариабельности сердечного ритма (кардиоинтервалография по Р.М.Баевскому - КИГ), что позволяет судить о состоянии вегетативной нервной системы (ВНС) и эффективности её регулирующего влияния. Для диагностики синдрома вегетативной дистонии целенаправленно заполнялись «Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений» и «Схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений» (А.М. Вейн с соавт., 2000г);

4. Учитывая важное значение особенностей личности и состояние эмоциональной сферы в этиопатогенезе хронической боли, было проведено экспериментально-психологическое исследование, включающее Опросник PEN (Айзенк Г., Айзенк С., 1968), тест Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина (1976), тест Бэка.

В обеих подгруппах пациентов лечебная программа была сформирована на основе предусмотренной ОМС фармакотерапии, состоящей из НПВС (мелоксикам 15 мг 1 раз в день), миорелаксанта (мидокалм 50 мг 2 раза в день) и антидепрессанта (амитриптилин 25 мг 1 раз в день), но в подгруппе II терапия была дополнена препаратом Магне-В6. Магне-В6 (Санофи-Авентис) - таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 48 мг магния и 5 мг пиридоксина гидрохлорида, - принимался по 2 таблетки 3 раза в сутки во время еды.

По окончании лечения проводилось повторное исследование вышеперечисленных психофизиологических показателей.

Все полученные числовые показатели были подвергнуты статистической обработке общепринятыми методами вариационной статистики при помощи программ ''Statistica 6.0'', ''Microsoft Excel''.

Результаты исследований и их обсуждение.

Экспериментальная часть работы.

У животных, находящихся на диете, уже на 15 день содержание Mg в эритроцитах статистически значимо (р<0,05) уменьшилось в среднем на 33,53% относительно интактного контроля. В дальнейшем содержание магния в эритроцитах магнийдефицитных животных неуклонно снижалось, и к седьмой неделе уже было в два раза меньше, чем у животных контрольной группы.

Та же тенденция наблюдалась и при измерении содержания магния в плазме крови. К 15 дню исследования уровень магния у магнийдефицитных животных снизился на 13,48% по сравнению с контрольной группой, а к восьмой неделе исследования он был ниже в два раза.

При этом снижение уровня магния в плазме и эритроцитах у магнийдефицитных животных сопровождалось уменьшением порога болевой чувствительности. Так на 53 день безмагниевой диеты у крыс отмечалось достоверное снижение порога болевой чувствительности в среднем на 42% (c 293,33±10,26 до 169,71±5,51 грамм, р<0,05) по сравнению с контрольной группой животных.

При снижении концентрации Mg ниже 1,4 ммоль/л в эритроцитах и ниже 0,7 ммоль/л в плазме считалось, что у животных развилась гипомагнезиемия средней тяжести. Это состояние было достигнуто на седьмой неделе магнийдефицитной диеты. После этого животным вводили коммерческие магнийсодержащие препараты: магне-В₆, магнерот, магния оксид и аспаркам. Наилучшие показатели продемонстрировали животные, получавшие магне-В₆.

Изучение усредненных сроков компенсации дефицита магния продемонстрировало преимущества сочетания лактата магния с пиридоксином. Так, 80 %-ная компенсация уровня эритроцитарного магния в группе животных, получавших магнеВ₆, достигалась уже на 3 сутки введения препарата; в группе аспаркам - на 10 сутки; магнерот и магния оксид - на 12 и 22 сутки соответственно.

Кроме того, на фоне компенсации дефицита Mg наблюдалось выраженное восстановление порога болевой чувствительности животных (таблица 1).

Клиническая часть работы.

Изучение сопутствующих заболеваний по данным анамнеза свидетельствовало о том, что у пациентов, страдающих ПФМ, имеется определенная наследственно-конституциональная предрасположенность, которая может реализоваться на нейротрансмиттерном уровне, создавая благоприятные условия для возникновения психовегетативных и алгических синдромов.

Исследование неврологического статуса не выявило статистически значимых различий между обследованными основной и контрольной групп. Но у пациентов, страдающих ПФМ, достоверно чаще выявлялись черты дизрафического статуса, что может косвенно свидетельствовать о наличии устойчивой, врожденной дисфункции адаптационных систем организма и о «патологии закладки», которая могла отразиться на формировании ствола головного мозга и системы антиноцицепции у этой категории лиц.

Таблица 1 Влияние препаратов магния на динамику восстановления порога болевой чувствительности (граммы) у магнийдефицитных животных в тесте механического раздражения лапы у крыс, (М±m)

Периодичность измерения	F-статистика	Контроль	Диета	Магне В6 (Mg лактат с пиридоксином)	аспаркам (K,Mg DL-аспарагинат)	Магнерот (Mg оротат)	магния оксид
Исход (7-ая неделя диеты)	F(5,50)=47,32; p<0,0000	293,33±10,26 (n=12)	169,71±5,51* (n=17)	177,14±6,55* (n=7)	165,71±8,12* (n=7)	171,43±9,84* (n=7)	166,67±8,45* (n=6)
День 31	F(5,50)=39,28; p<0,0000	300,83±11,33 (n=12)	174,41±4,59* (n=17)	266,29±12,35*,**,# (n=7)	230,00±9,50*,** (n=7)	226,43±9,03*,** (n=7)	195,83±3,29* (n=6)
День 131	F(5,49)=58,94; p<0,0000	292,92±9,28 (n=12)	166,47±4,37* (n=17)	287,50±10,27**,§,¶,# (n=6)	235,00±6,56*,** (n=7)	232,14±9,64*,** (n=7)	203,33±3,92*,** (n=6)

Примечание: ¹3, 13 - длительность введения препаратов магния животным в условиях алиментарной гипомагнезимии. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistika 6,0 с использованием однофакторного дисперсного анализа и критерия Scheffй; * - отличия достоверны от интактной групы; ** - отличия достоверны от группы животных, получавших магний-дефицитную диету; ^§ - достоверно от группы животных, получавших препарат аспаркам; достоверно от группы животных, получавших препарат магнерот; ^# - достоверно от группы животных, получавших препарат магния оксид; n - количество животных в группе на момент измерения.

Таблица 2. Выраженность жалоб у пациентов основной и контрольной групп.

Жалоба	Основная группа	Контрольная группа
	абс	%	абс	%
Распространенная костно-мышечная боль	106*	100	4	12,50
Головная боль	88*	83,20	11	34,37
Утомляемость	79*	74,53	9	28,12
Утренняя скованность	58*	54,72	2	6,25
Недостаточность сна	69*	65,09	8	25,00
Сонливость	1	0,94	4	12,50
Раздражительность	15	14,15	3	9,37
Сниженный фон настроения	65*	61,32	5	15,62
Эмоциональная лабильность	26*	24,53	2	6,25
Колебания АД	30	28,30	8	25,00

* - p<0,01 (точный критерия Фишера)

Таблица 3. Результаты исследования порогов болевой чувствительности пациентов по результатам электроальгометрии, мкА, (M±m)

	Основная группа	Контрольная группа
	Право	Лево	Право	Лево
Мочки ушей	143,5±2,1*	142,7±1,1*	175,3±1,4	174,8±1,3
Лобная область	161,3±3,3	163,7±2,8	165,4±1,3	164,3±0,8
Височная область	141,1±4,1*	143,5±3,8*	165,6±2,1	164,5±1,4
Затылочная область	122,2±0,3*	131,4±1,5*	168,7±0,7	165,5±2,1
Паравертебральные точки С7	151,9±2,8*	157,3±2,9*	185,1±1,4	184,3±1,3
Паравертебральные точки Д8	167,3±2,1*	161,7±1,1*	184,0±1,3	181,3±1,1
Лучезапястные суставы	170,3±5,2	171,2±4,1	171,1±0,9	172,2±0,9
Коленные суставы	173,7±5,1*	176,1±2,3*	195,1±1,1	191,3±1,9
Наружный край лодыжек	192,7±1,8*	193,1±2,8*	203,5±1,2	213,2±2,1
Суммарный средний показатель	158,2±3,1*	160,3±1,9*	187,3±1,5	187,5±1,9

* - p < 0,05 (метод Манна-Уитни)

Анализ жалоб пациентов выявил преобладание алгических и нейровегетативных расстройств (таблица 2).

Результаты исследования порогов болевой чувствительности по данным электроальгометрии представлены в таблице 3.

Выявленное снижение болевых порогов свидетельствует о недостаточности функционирования антиноцицептивной системы у пациентов, страдающих первичной фибромиалгией.

Выраженность депрессии по шкале Бэка у здоровых испытуемых и пациентов, страдающих ПФМ, имела значительные отличия (таблица 4).

Таблица 4. Выраженность депрессии у пациентов

Выраженность депрессии	Основная группа	Здоровые обследованные
	абс	%	абс	%
Норма	2*	1,89	21	65,63
Мягкая	33	31,13	10	31,25
Умеренная	49*	43,40	1	3,12
Сильная	17*	26,41	-	-
Максимальная	5	4,27	-	-

* - p<0,01 (точный критерий Фишера)

Исследование уровней реактивной и личностной тревожности у лиц основной и контрольной групп по тесту Спилбергера продемонстрировало статистически значимые различия между этими группами (табл. 5).

Таблица 5. Уровни реактивной и личностной тревожности у пациентов, M±m

Тревожность	Основная группа	Контрольная группа
Личностная	39,1±1,3	36,8±1,2
Реактивная	49,4±1,5*	39,6±1,1

* - p<0,05 (метод Манна-Уитни)

Наличие и выраженность синдрома вегетативной дистонии (СВД) изучалось путем анализа «Вопросника для выявления признаков вегетативных изменений», заполнявшегося лицами основной и контрольной групп и «Схемы исследования для выявления признаков вегетативных нарушений», заполнявшейся врачом. Результаты изучения качества и степени выраженности СВД приводятся в таблицах 6 и 7.

Вегетативная реактивность, характеризующая направленность и степень изменения функционирования ВНС, была нормальной у 80% пациентов основной и 94% лиц контрольной группы (таблица 8).

Таблица 6. Результаты исследования по «Вопроснику для выявления признаков вегетативных изменений».

Количество баллов и степень выраженности СВД	Основная группа	Контрольная группа
	Абс.	%	Абс.	%
До 15 (норма)	5*	4,72	17	53,13
15-20 (легкая)	22	20,75	14	43,75
21-30 (средняя)	54*	50,95	1	3,12
Более 30 (высокая)	25*	23,58	-	-

* - p<0,01 (точный критерий Фишера)

Таблица 7. Результаты исследования по «Схеме исследования для выявления признаков вегетативных изменений».

Количество баллов и степень выраженности	Основная группа	Контрольная группа
СВД	Абс.	%	Абс.	%
До 25 (норма)	4*	3,77	12	37,50
25-40 (легкая)	16*	15,09	19	59,38
41-50 (средняя)	58*	54,72	1	3,12
Более 50 (высокая)	28*	26,41	-	-

* - p<0,01 (точный критерий Фишера)

Таблица 8. Вегетативная реактивность у пациентов

Реактивность	Основная группа	Контрольная группа
Нормальная	85*	80,19%	31	96,88%
Гиперсимпатикотоническая	21*	19,81%	1	3,12%
Асимпатикотоническая	-	-

* - p<0,01 (точный критерий Фишера)

Результаты исследования вегетативного статуса лиц основной и контрольной групп продемонстрировали статистически значимые изменения вегетативной реактивности и большую распространенность синдрома вегетативной дистонии у пациентов, страдающих ПФМ.

Определение клинической эффективности лечения проводилось сразу после окончания курса терапии.

Группа больных фибромиалгией была разделена на две подгруппы методом рандомизации. В обеих группах проводилось лечение, предусмотренное стандартами ОМС, но в подгруппе II терапия была дополнена препаратом Магне-В6.

На основании проведенного анализа субъективной оценки состояния больных обеих групп после проведенного лечения, можно сделать вывод о том, что предложенный метод лечения с включением препарата Магне-В₆, позволяет более эффективно купировать большинство клинических симптомов, снижать их интенсивность (табл 9).

Таблица 9. Динамика основных жалоб у пациентов после проведенного лечения.

Жалоба	До лечения	Магний включен	Магний не включен
	абс	%	абс	%	абс	%
Распространенная костно-мышечная боль	106	100	4* **	9,76	20	30,77
Головная боль	88	83,20	10*	24,39	23	35,38
Утомляемость	79	74,53	6* **	14,63	25	38,46
Утренняя скованность	58	54,72	5* **	12,19	23	35,38
Недостаточность сна	69	65,09	7*	17,07	14	21,54
Сонливость	1	0,94	-	-	1	1,54
Раздражительность	15	14,15	4	9,76	8	12,31
Сниженный фон настроения	65	61,32	5* **	12,19	24	36,92
Эмоциональная лабильность	26	24,53	4**	9,76	20	30,77
Колебания АД	30	28,30	5	12,19	7	10,77

* - p<0,01 достоверно отличается от показателя до лечения

** - p<0,01 достоверно отличается от показателя группы без магния (точный критерий Фишера)

Под влиянием проведенного лечения изменялась толерантность пациентов к болевым воздействиям, что отразилось в изменении уровней порогов боли (табл. 10). Но после традиционной терапии эти изменения были статистически не значимы (р>0,05), в то время как после лечения, включавшего препарат Магне-В₆, повышение уровней болевой чувствительности носило статистически достоверный характер (р<0,05).

Таблица 10. Результаты исследования порогов болевой чувствительности по результатам электроальгометрии, мкА, (M±m)

	До лечения	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
	Право	Лево	Право	Лево	Право	Лево
Мочки ушей	143,5±2,1	142,7±1,1	152,5±4,6* **	153,1±1,6* **	144,5±1,6	144,1±5,1
Лобная область	161,3±3,3	163,7±2,8	168,3±2,2*	172,7±1,9* **	164,3±4,2	165,7±4,8
Височная область	141,1±4,1	143,5±3,8	147,3±2,5	146,5±1,8	144,3±2,5	144,5±1,8
Затылочная область	122,2±0,3	131,4±1,5	131,2±1,5* **	139,2±1,4* **	128,2±1,3*	133,2±2,4
Паравертебральные точки С7	151,9±2,8	157,3±2,9	159,2±1,9* **	161,1±4,1	154,2±1,9	158,1±3,1
Паравертебральные точки Д8	167,3±2,1	161,7±1,1	175,8±1,9* **	173,2±3,3* **	168,8±4,9	165,2±2,1*
Лучезапястные суставы	170,3±5,2	171,2±4,1	179,3±3,3* **	177,2±1,1* **	171,3±1,3	174,2±1,5
Коленные суставы	173,7±5,1	176,1±2,3	176,2±1,6	178,1±2,3	174,2±1,6	176,9±3,3
Наружный край лодыжек	192,7±1,8	193,1±2,8	198,2±1,2* **	197,3±1,2*	194,2±2,7	195,3±1,9
Суммарный средний показатель	158,2±3,1	160,3±1,9	168,2±2,8* **	167,0±1,4* **	160,4±4,1	161,6±3,8

* - p < 0,05 по сравнению с показателями до лечения (метод Манна-Уитни)

** - p < 0,05 по сравнению с группой, не получавшей препарат магния (метод Манна-Уитни)

Выявленная отчетливая тенденция к повышению болевых порогов в подгруппе, получающей препарат магния, косвенно свидетельствует об уменьшении выраженности сенсорной дисфункции у этих пациентов, то есть подтверждалась активизация функционирования антиноцицептивной системы.

После проведенного курса терапии у пациентов повторно изучался гомеостаз магния. Об изменении уровня магния судили по его содержанию в эритроцитах пациентов (таблица 11). Проводился как межгрупповой анализ гомеостаза магния на основе сравнения групп пациентов, получавших различное лечение, так и внутригрупповой анализ, на основании изменения этих показателей до и после лечения.

Таблица 11. Уровень магния в эритроцитах пациентов, ммоль/л, (M±m)

	Магний включен	Контрольная группа
	До лечения	После лечения
	муж	жен	муж	жен	муж	жен
Mg	1,425± 0,011#	1,421± 0,042#	1,663± 0,032* # §	1,645± 0,024* # §	1,848± 0,041	1,831± 0,038
	Магний не включен	Контрольная группа
	До лечения	После лечения
	муж	жен	муж	жен	муж	жен
Mg	1,430± 0,041#	1,425± 0,032#	1,403± 0,019#	1,408± 0,045#	1,848± 0,041	1,831± 0,038

* - p<0,05 повышение статистически достоверно по сравнению с показателем до лечения ^# - p<0,05 статистически достоверно по сравнению с показателем контрольной группы ^§ - p<0,05 статистически достоверно по сравнению с группой без магния (метод Манна-Уитни)

В группе II, пациенты которой дополнительно к базовой терапии получали препарат магния, была выявлена тенденция к увеличению уровня магния, как в плазме, так и в эритроцитах. Уровень магния в эритроцитах у пациентов с фибромиалгией приближался к этому показателю у клинически здоровых обследованных. А уровень магния в плазме крови даже превышал таковой в контрольной группе. При этом увеличение уровня магния в обоих случаях по сравнению с показателями до лечения было статистически достоверным. Имеющееся различие в показателях магния у мужчин и женщин было статистически не достоверно и носило случайный характер.

Иная картина наблюдалась в группе I, пациенты которой не получали препарат магния. При обследовании после проведенного лечения статистически достоверного изменения уровня магния как в плазме так и эритроцитах в данной группе не наблюдалось.

При межгрупповом сравнении пациентов I и II группы имеются статитстически значимые различия в уровнях магния. У пациентов группы II он достоверно выше как в плазме крови, так и в эритроцитах. Статистически значимого различия при изучении уровней магния у мужчин и у женщин не наблюдалось.

Таблица 12. Динамика выраженности депрессии у пациентов после лечения.

Уровни депрессии	До лечения	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
Норма	2 1,89%	8* ** 19,51%	2 3,07%
Мягкая	33 31,13%	23* ** 56,10%	18 27,70%
Умеренная	49 43,40%	9 21,95%	39 60%
Сильная	17 26,41%	1 2,44%	6 9,23%
Максимальная	5 4,27%	-	-

* - p < 0,01 по сравнению с показателями до лечения (точный критерий Фишера) ** - p < 0,01 по сравнению с показателями группы без магния

Результаты исследования психоэмоционального статуса пациентов обеих групп после лечения свидетельствовали о положительном влиянии проводимого лечения на пациентов с ПФМ, но в группе 1I этот эффект выражен сильнее.

Как следует из полученных данных, статистически значимое увеличение количества пациентов с нормой и мягкой депрессией по шкале Бэка (табл 12) было зафиксировано только в группе, получавшей препарат магния.

Так как личностная тревожность является устойчивой характеристикой, ее показатели у пациентов с фибромиалгией и у клинически здоровых обследованных были сходными, отличия проявлялись в их реакциях на текущую актуальную ситуацию, т.е. в показателях реактивной тревожности, то целесообразным было исследование динамики преимущественно уровней реактивной тревожности (табл 13).

Таблица 13. Уровни тревожности у пациентов после лечения, (M±m)

Тревожность	До лечения	После лечения	Контрольная группа
		Магний включен	Магний не включен
Личностная	39,1±1,3	38,2±2,2	38,5±1,9	36,8±1,2
Реактивная	49,4±1,5	42,6±1,7* §	46,4±1,2	39,6±1,1

* - p<0,05 снижение статистически достоверно по сравнению с показателем до лечения ^§ - p<0,05 статистически достоверно по сравнению с группой, не получающей магний (метод Манна-Уитни)

Анализ этого показателя у пациентов группы I после проведения традиционного лечения не выявил значимых изменений (р>0,05), таким образом в этой группе сохранялись напряжение, беспокойство, нервозность, связанные с высоким уровнем реактивной тревожности.

Пациенты, страдающие ПФМ, группы II напротив продемонстрировали статистически достоверное снижение уровня реактивной тревожности (р<0,05).

Таблица 14. «Качество жизни» пациентов после лечения, (M±m)

Исследованный параметр	Показатель
	До лечения	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
Физическая активность	63,2±1,3	75,7±2,3* **	68,9±1,5*
Оценка текущей жизненной ситуации	50,3±2,5	66,2±0,6* **	52,1±0,8
Самооценка	49,5±1,8	55,6±1,2*	51,1±1,3
Тревога, связанная с болевыми проблемами	83,3±2,5	79,8±1,8	82,8±2,1
Оценка будущего	52,8±3,1	68,9±1,3* **	50,3±0,7
Настроение	61,8±2,1	69,8±2,8* **	60,2±1,8
Отношение с супругом	48,3±1,6	59,1±0,8* **	49,5±3,1
Социальные контакты	70,1±2,8	84,8±1,7* **	69,5±0,5
Среднее количество часов сна за ночь	5,3±1,2	6,6±0,9	6,2±0,3
Суммарная оценка	59,9±2,7	70,4±2,1* **	57,4±3,1

* - р<0,05 при сравнении с показателями до лечения (метод Манна-Уитни) ** - р<0,05 при сравнении с показателями группы без магния

Результаты исследования по тесту «Качество жизни» представлены в таблице 14. Как следует из приведенных данных, статистически значимых изменений по положительным показателям данного теста в группе I не произошло (р>0,05). Напротив, выявлено снижение показателей по таким позициям, как оценка будущего и тревога, связанная с болевыми проблемами. Это ухудшение может быть связано с тем, что традиционные методы лечения не оправдали возлагаемых на них надежд пациентов. Низкая эффективность проводимой терапии вызывала разочарование этого контингента больных, приводила к ухудшению настроения и нарастанию тревоги за состояние своего здоровья.

В то же время в группе II наблюдается статистически значимый рост показателей по позициям физической активности, оценке текущей ситуации и будущего. Кроме того, повысилась самооценка, улучшились отношения с близкими и другие социальные контакты.

После традиционного лечения в подгруппе I не наблюдалось достоверного снижения выраженности синдрома вегетативной дистонии, как по субъективному мнению пациентов, так и по данным врачебного обследования (табл. 15 и 16).

Таблица 15. Результаты исследования по «Вопроснику для выявления признаков вегетативных изменений» после лечения.

Количество баллов и степень выраженности СВД	До лечения	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
До 15 (норма)	5 4,72%	10* 24,39%	6 9,23%
15-20 (легкая)	22 20,75%	19* 46,34%	26 40%
21-30 (средняя)	54 50,95%	11* 26,83%	20 30,77%
Более 30 (высокая)	25 23,58%	1* ** 2,44%	13 20%

* - p < 0,01 по сравнению с показателями до лечения (точный критерий Фишера) ** - p < 0,01 по сравнению с показателями группы без магния

Напротив, пациенты, получающие дополнительно препарат магния, продемонстрировали статистически достоверное уменьшение синдрома вегетативной дистонии (р<0,01) как по субъективным, так и по объективным данным.

С целью изучения состояния ВНС после проведенного лечения определяли вегетативную реактивность. (таблица 17). Изменения в группе I были положительными, но статистически недостоверными. В то же время у большинства лиц группы II имелось сбалансированное состояние регуляторных систем ВНС.

Таблица 16. Результаты исследования по «Схеме исследования для выявления признаков вегетативных изменений» после лечения.

Количество баллов и степень выраженности СВД	До лечения	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
До 25 (норма)	4 3,77%	12* ** 29,27%	6 9,23%
25-40 (легкая)	16 15,09%	17* 41,46%	15 23,08%
41-50 (средняя)	58 54,72%	11* 26,83%	31 47,69%
Более 50 (высокая)	28 26,41%	1* ** 2,44%	13 20%

* - p < 0,01 по сравнению с показателями до лечения (точный критерий Фишера) ** - p < 0,01 по сравнению с показателями группы без магния

Таблица 17. Вегетативная реактивность у пациентов по результатам КИГ после лечения

Реактивность	Основная группа	После лечения
		Магний включен	Магний не включен
Нормальная	85 80,19%	40* ** 97,56%	52 80%
Гиперсимпатикотоническая	21 19,81%	1* ** 2,44%	13 20%
Асимпатикотоническая	-	-	-

* - p < 0,01 по сравнению с показателями до лечения (точный критерий Фишера) ** - p < 0,01 по сравнению с показателями группы без магния

Таким образом, проведенные исследования убедительно продемонстрировали преимущества комплексного метода лечения, включающего препарат Магне-В₆, для лечения фибромиалгии. Положительные изменения наблюдались как в клинических проявлениях, так и в уменьшении сенсорной дисфункции, повышении качества жизни, улучшении психоэмоционального и вегетативного статусов пациентов.

Выводы

1. Гипомагнезиемия является фактором, способствующим развитию гипералгезии.

2. Введение в диету животных препаратов магния позволило получить достоверное повышение порогов болевой чувствительности. Среди тестируемых форм магния наилучшие результаты достигнуты на фоне препарата магне-В6.

3. В структуре жалоб пациентов, страдающих ПФМ, преобладают нейровегетативные и алгические нарушения, проявившиеся в хронических болевых синдромах различной локализации. Выявленное снижение болевых порогов свидетельствует о недостаточности функционирования антиноцицептивной системы у пациентов с ПФМ. Исследование гомеостаза магния у больных ПФМ показало снижение его количества у 65% обследуемых.

4. В комплексном лечении ПФМ препараты магния восполняют недостаток элемента в организме и, как следствие, уменьшают интенсивность болевого синдрома. Выявлена статистически значимая положительная динамика в клинических показателях и выраженности психовегетативных нарушений у пациентов, в комплексную терапию которых был включен препарат магния. Достоверна разница уровней порогов болевой чувствительности и клинических показателей и по сравнению с группой получавшей традиционную фармакотерапию.

5. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения препаратов магния в схему комплексного лечения и стандарты терапии ПФМ.

Практические рекомендации

1. Целесообразно определять уровень магния в крови пациентов, страдающих распространенными болевыми синдромами (ПФМ), т.к. гипомагнезиемия является существенным фактором «поддержки» боли;

2. Включение в традиционные схемы фармакотерапии у данной группы пациентов препаратов магния (магне-В6 с количеством магния 48 мг) позволяет оптимизировать результаты лечения;

3. Целесообразно выявлять степень выраженности и качество психовегетативного синдрома для своевременной коррекции нарушений с помощью антидепрессантов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Препараты магния в терапии хронической боли. Рыбак В.А., Порошин А.В., Иежица И.Н., Кравченко М.С. Ж. Лекарственный вестник, №6(22), т.3, 2006.

2. Оценка роли магния в патогенезе фибромиалгии. Порошин А. В., Кравченко М.С., Иежица И.Н., Шубин Ю.П. Сб. посвященный 100-летию ОКБ.

3. Дефицит магния и фибромиалгия. Рыбак В.А., Порошин А.В., Иежица И.Н., Кравченко М.С. Сб. «Актуальные проблемы современной ревматологии», Волгоград, 2005.

4. Сравнительное изучение фармакологической активности некоторых органических солей магния на модели алиментарной гипомагнезиемии. М.С. Кравченко, И.Н. Иежица, А.А Спасов, А.А. Озеров, И.Ю. Павлова, Порошин А.В. “Микроэлементы в медицине”, Москва, 2004, том 5, вып 4. с.74

5. Оценка гомеостаза магния у больных фибромиалгией. В.А. Рыбак, А.А. Спасов, Порошин А.В., И.Н. Иежица, М.С. Кравченко. “Микроэлементы в медицине”, Москва, 2004, том 5, вып 4. с.116

6. Оценка порога болевой чувствительности у магнийдефицитных крыс на фоне введения коммерческих магнийсодержащих препаратов и оригинальных солей магния // Материалы 63-ой открытой итоговой научной конференции студентов и молодых учёных ВолГМУ, посвященной 70-летию ВолГМУ (с международным участием) «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». -Волгоград, 2005. -С. 96-98. (соавт. Порошин А.В., Иёжица И.Н., Павлова И.Ю.).

<...