Эффективность применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при остеоартрозе в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности сыворотки крови

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Эффективность применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при остеоартрозе в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности сыворотки крови

14.01.22 - ревматология

Яшина Юлия Викторовна

Волгоград - 2012

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор КУЛИЧЕНКО Людмила Леонидовна

доктор медицинских наук, профессор ЧИЖОВ Петр Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится « » 2012 г. в часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « » г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболевания костно-мышечной системы и соединительной ткани рассматриваются как одна из наиболее часто встречающихся патологий современного общества. Своевременная диагностика, выяснение этиологии и патогенеза этих заболеваний, их профилактика и лечение остаются до конца не выясненными и требуют углубления научных исследований для решения фундаментальных и прикладных проблем.

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенным ревматическим заболеванием и представляет собой гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками [Коваленко В.Н., 2003]. В последние годы в России постоянно возрастает заболеваемость ОА, о чем свидетельствуют статистические данные по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения [Мазуров В.И., 2008]. В основе развития этого заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава. В первую очередь поражаются нагрузочные суставы, что значительно ухудшает качество жизни и представляет серьезную социально-экономическую проблему [Glass G.G., 2006]. Высказано предложение, что ОА является системным нарушением обмена веществ, связанным с нарушениями липидного обмена, затрагивающими гомеостаз сустава [Tatzber F.,1995]. В настоящее время некоторые исследователи рассматривают ОА как системную метаболическую болезнь, являющуюся частью метаболического синдрома. Показано, что наряду с ожирением у больных гонартрозом чаще обнаруживаются болезни сердечно-сосудистой системы, включая гипертоническую и ишемическую болезни сердца, цереброваскулярные нарушения, вплоть до инсультов [Лабезник Л.Б., 2009]. Предполагается, что механическая нагрузка с биохимическими и системными факторами, связанными с измененным метаболизмом липидов, вносят вклад в развитие ОА [Aspden R.M., 2001].

Метаболический синдром представляет собой комплекс факторов, обуславливающих суммарный риск многих заболеваний, прежде всего таких, как сахарный диабет 2 типа, ИБС, атеросклероз, остеоартроз. Одну из ключевых ролей в прогрессировании метаболического синдрома и развитии клинических его проявлений играют окисленные липопротеины низкой плотности (оЛПНП). Ведущий путь их химического образования - перекисное окисление липидов, основным субстратом которого являются полиненасыщенные цепи жирных кислот, входящие в состав клеточных мембран и липопротеинов [Kleindienst R., 1995]. Есть данные об участии оЛПНП в патогенезе ОА через апоптоз хондроцитов, эксперименты на культуре суставных хондроцитов крыс [Nakagawa Т., 2002] показали, что оЛПНП могут вызывать гибель хондроцитов. В связи с этим дальнейшее изучение роли оЛПНП в патогенезе ОА является актуальной проблемой.

Проведение эффективной терапии ОА является трудной задачей, что обусловлено неуклонно прогрессирующим течением заболевания без предрасполагающих факторов. Согласно Европейским рекомендациям по лечению ОА (EULAR, 2003 г.) только несколько лекарственных средств обладают структурно-модифицирующими свойствами (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацерин, гиалуронан), а также неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (ASU). «Пиаскледин» (Expanseance, Франция) представляет собой лекарственный препарат на основе ASU, замедляющий темпы прогрессирования ОА, снижающий боль и ограничение подвижности суставов, что показано в плацебо-контролируемых исследованиях [Boumediene К., 1999]. В эксперименте ASU предотвращали поражение в подвергшихся ушибу хрящевых тканях кролика [Henrotin Y.E., 2003]. В то же время механизм действия ASU изучен не достаточно. Они снижают спонтанную продукцию хондроцитами стромелизина, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и простагландина Е₂, инактивируют матричные металлопротеиназы, обладают анаболическим эффектом, стимулируя выработку трансформирующего фактора роста в 1 и ингибитора активатора плазминогена суставными хондроцитами [Аи R.Y., 2008]. Также ASU могут стабилизировать клеточные мембраны, уменьшать степень перекисного окисления липидов [Arjmandi B.H., 2004].

Важной задачей является прогнозирование эффективности лекарственных препаратов. Ранее было продемонстрировано, что назначение румалона и артепарона не показано при повышении уровня антител к гликозаминогликанам суставного хряща [Заводовский Б.В., 1999]. Назначение алфлутопа менее эффективно при высоком уровне антител к хондроитин сульфату [Зборовский А.Б., 2008]. Можно предположить, что имеется связь между некоторыми лабораторными показателями и эффективностью других лекарственных препаратов для лечения ОА.

Таким образом, изучение эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при ОА в зависимости от уровня оЛПНП представляется актуальной и перспективной научной задачей, которая может способствовать улучшению качества лечения больных ОА.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты терапии остеоартроза за счет уточнения показания к применению неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности сыворотки крови.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить концентрацию окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови при остеоартрозе и в группе сравнения.

Изучить взаимосвязь между уровнем окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови и клиническими проявлениями остеоартроза.

Оценить эффективность неомыляемых соединений бобов сои и авокадо при лечении ОА.

Изучить взаимосвязь между динамикой уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови и изменения клинического состояния больных остеоартрозом на фоне терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо.

Изучить связь между клинической эффективностью неомыляемых соединений бобов сои и авокадо и исходным уровнем окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на большом клиническом материале у больных ОА методом иммуноферментного анализа изучен уровень окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Определена связь между уровнем окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови и тяжестью остеоартроза. Изучено влияние неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на динамику уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Продемонстрировано, что исходный уровень окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, может быть использован в качестве прогностического критерия эффективности терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Заключается в разработке практических рекомендаций по дифференцированному назначению больным ОА неомыляемых соединений бобов сои и авокадо (Пиаскледин, Laboratories Expansience, Франция) в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Разработаны критерии для контроля эффективности терапии ОА в зависимости от уровня оЛПНП. С помощью предложенного метода можно будет получить экономический эффект за счет уменьшения процента больных, получающих заведомо неэффективный препарат.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Показано, что у больных ОА повышенный уровень окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови встречается достоверно чаще, чем в популяции здоровых лиц. Продемонстрировано, что наиболее высокий уровень окисленных липопротеинов низкой плотности характерен для тяжелых форм остеоартроза с множественным поражением суставов, наличием вторичного синовита. Показана положительная корреляция уровня оЛПНП у больных ОА на фоне приема неомыляемых соединений бобов сои и авокадо. Динамика уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови свидетельствует о наличии у неомыляемых соединений бобов сои и авокадо дополнительного механизма действия на липидный обмен. остеоартроз липопротеин соя авокадо

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Схема использования неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в терапии больных с остеоартрозом в зависимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови внедрена в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеоартроза знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, из которых 8 - в центральной и 3 в зарубежной печати. Результаты работы были представлены и доложены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2008 - 2011 гг.), IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, май 2008 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической практике» с международным участием (май 2010 г., Казань), II Всероссийском конгрессе ревматологов (апрель 2011 г., Ярославль), национальной конференции по вопросам внутренней медицины в Республике Молдова с международным участием (май 2011 г., Кишинев, Молдова), 63-м Европейском конгрессе ревматологов EULAR (июнь 2010 г., Рим), на 64-м Европейском конгрессе ревматологов EULAR (май 2011 г., Лондон).

Результаты диссертации были апробированы на совместном заседании Ученого Совета Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом «Клиническая ревматология» факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ 24 октября 2011 г. (Протокол № 5).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленного 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе ОА, о механизме действия неомыляемых соединений бобов сои и авокадо, а также имеющиеся в литературе сведения о роли окисленных липопротеинов низкой плотности в патогенезе ОА. Часть II - собственные исследования - представлена 4 главами, содержащими клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 5 рисунками, приведено 3 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 346 источников, в том числе: 34 отечественных и 312 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под нашим наблюдением находились 175 человек, из которых 130 больных остеоартрозом и 45 практически здоровых лиц, составивших группу сравнения. Больные, принимавшие участие в исследовании, находились на лечении в ревматологическом отделении МУЗ ГКБСМП №25 г. Волгограда, которое является клинической базой Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и кафедры госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом «Клиническая ревматология» факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ. Чтобы соответствовать требованиям для участия в исследовании пациенты на этапе скрининга должны были отвечать следующим критериям.

Критерии включения:

Возраст от 18 до 79 лет.

Подтвержденный диагноз ОА в соответствии критериями Института
ревматологии РАМН и клинической классификацией Беневоленской Л.И., 1993 года. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев Института ревматологии РАМН и данных ультразвукового исследования суставов.

Индекс массы тела 18-38 кг/м.

Добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

Уровень лейкоцитов < 3,5 х 10⁹/л или нейтрофилов < 2,0 х 10⁹/л.

Хирургическая операция или инфекция в последние 8 недель.

Беременные или кормящие женщины.

Наличие в прошлом или настоящем тяжелого заболевания сердца (III или IV стадии по классификация NYHA в соответствии).

Иммунодефицит, хронические инфекции (гепатит В [HBsAg], гепатита С [HCV], иммунодефицит человека [ВИЧ], активная форма туберкулеза, хронические воспалительные заболевания кишечника, СКВ, другие болезни соединительной ткани).

Иные заболевания, по мнению исследователя, препятствующие удовлетворительному участию в исследовании, например, неконтролируемое и/или клинически значимое гематологическое, метаболическое, эндокринное заболевание, а также заболевание желудочно-кишечного тракта, печени или почек.

Все пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, обследовались, как минимум дважды, при обращении в поликлинику или поступлении в стационар, а также по окончании курса лечения. Всем больным проводилось полное клинико-лабораторное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, физикальное исследование, лабораторное и инструментальное исследование.

Комплекс лабораторных тестов включал общий анализ крови и мочи, определение общего белка и белковых фракций крови, С-реактивного протеина, серомукоида, сиаловых кислот, "печеночных" проб (общий билирубин, трансаминазы и тимоловая пробы), мочевой кислоты, мочевины в сыворотке крови, липидного спектра крови, лептина, а также общепринятых иммунологических показателей - циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, иммуноглобулинов классов G, А, М, антинуклеарного фактора.

Уровень окисленных липопротеинов низкой плотности определялся непрямым твердофазным иммунноферментным методом (Biomedica Gruppe, Oxidized LDL, cat. № 20042) до и после лечения.

Всем больным проводились инструментальные исследования, как электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, рентгенография и ультразвуковое обследование пораженных суставов.

Под нашим наблюдением находилось 130 больных остеоартрозом в возрасте от 34 до 77 лет, из которых 78 женщин (60%) и 52 мужчины (40%). Средний возраст женщин с ОА составил 49,26±3,89 лет, мужчин - 51,31±4,03 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (t=0,54, p>0,05; t=0,29, p>0,05 соответственно). Большая часть обследованных представлена лицами трудоспособного возраста (моложе 60 лет).

Инвалидность по данному заболеванию имели 24 пациента, что составило 18,5% от общего числа больных ОА, причем среди них также преобладали лица наиболее социально-активного возраста (11 больных с инвалидностью были в возрасте до 50 лет (45,8% от общего числа инвалидов). Инвалидность I группы имел 1 человек (4,2% от числа инвалидов), II группы - 9 человек (37,5% от числа инвалидов), III группы - 14 человек (58,3% от числа инвалидов).

Постановка диагноза ОА в самые ранние сроки от начала заболевания является достаточно сложной задачей. Это связано со стертостью картины в дебюте болезни, неоформившимися рентгенологическими данными, необходимостью дифференциальной диагностики с воспалительными заболеваниями суставов. Кроме того, из-за стертости симптоматики в раннем периоде заболевания больные не спешат обращаться к врачу. В связи с этим мы распредили обследованных больных в зависимости от давности заболевания на 4 группы: до 5 лет, от 6 до 10 лет, от 11 до 15 лет и свыше 15 лет. При длительности заболевания до 5 лет несколько чаще встречались явления синовита (23 больных из 61 (37,7%)), а свыше 5 лет - заболевание значительно чаще протекало без синовита (57 больных из 69 (82,6%)). Моноартроз был отмечен у 24 (18,5%) больных, у 22 пациентов (16,9%) олигоартроз, у 84 (64,6%) - наблюдалось множественное поражение суставов. Была изучена зависимость количества пораженных суставов от длительности заболевания. Выявлено, что чем длительнее протекает заболевание, тем больше суставов вовлекаются в патологический процесс.

Узелковая форма полиостеоартроза (узелки Гебердена, Бушара) была выявлена у 57 (43,8%) больного, безузелковая форма наблюдалась у 89 пациентов (56,2%).

При рентгенологическом исследовании суставов по критериям Kellgren J.H. и Lawrence J.S. у больных ОА установлены следующие стадии поражения суставов: I стадия - у 14 (10,8%) больных, II стадия - у 76 (58,5%) больного, III стадия - у 30 (23%) больных IV стадия - у 10 (7,7%) пациентов. Из приведенных данных следует, что, чем длительнее стаж заболевания, тем больше стадия поражения суставов. Явления синовита наблюдались у 61 пациента (46,92%), из них у 12 больных (19,7%) была выявлена ФНС-I, у 37 пациентов (60,6%) - ФНС-II, у 12 (19,7%) больных - ФНС-III.

Ведущими жалобами у больных ОА являлись боли в суставах, появляющиеся или усиливающиеся после физической нагрузки и уменьшающиеся в состоянии покоя, боли в суставах при движении, боли при пальпации суставов, ограничение активных движений в суставах. У больных ОА с явлениями синовита основными были жалобы на боли при движении, припухлость суставов, боли при пальпации суставов, боли в суставах в покое. У больных ОА без синовита на первый план выступали боли в суставах при движении, а также боли при пальпации суставов, ограничение активных движений.

Все больные получали традиционную комплексную терапию: нестероидные противовоспалительные, болезньмодифицирующие препараты, средства, улучшающие микроциркуляцию, физиотерапевтическое лечение, занимались лечебной физкультурой. 11 больным остеоартрозом с явлениями синовита (8,5%) вводили глюкокортикостероиды параартикулярно или внутрисуставно.

Из 130 больных остеоартрозом, находившихся под наблюдением, 40 пациентов (I группа) получали - неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (Пиаскледин, Laboratories Expansience, Франция) 300 мг/сут per os в течение 3-х месяцев, 90 больных (II группа) - составили группу сравнения, это были пациенты с остеоартрозом, не получающие в комплексной терапии базисные медленно действующие препараты, включая хондропротекторы.

Таким образом, под наблюдением находилась большая группа больных остеоартрозом, представленная пациентами с различными клинико-анатомическими вариантами течения заболевания, обследованных в сравнении со здоровыми лицами, что было необходимо для решения задач, поставленных в настоящем исследовании.

Контрольную группу составили 45 практически здоровых лиц, в которую вошли 25 (55,6%) женщин и 20 (44,4%) мужчин в возрасте от 36 до 67 лет, являющихся донорами станции переливания крови. Средний возраст женщин составил 52,62±4,47 лет, мужчин - 55,63±4,58 лет. Обследованные соматически были практически здоровы, не имели заболеваний суставов и не предъявляли жалоб, указывающих на их наличие. Не включались в исследование пациенты с заболеваниями почек и печени, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, алкоголизмом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была произведена оценка уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови у здоровых лиц, что было необходимо для создания представления о нормальных величинах изученных параметров, характерных для здоровых людей. Иммуноферментным методом исследовались сыворотки 45 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда.

Средний уровень оЛПНП в сыворотке крови здоровых людей составил 114,3±4,2 нг/мл (М±m). Уровень нормальных показателей оЛПНП, определяемый как М±2, составил от 60 до 168 нг/мл. При анализе полученных результатов не было выявлено достоверных зависимостей между уровнем оЛПНП и полом (р>0,1). Имелась некоторая тенденция к увеличению оЛПНП с возрастом, однако, она не была достоверной (р>0,1). При этой границе нормы частота выявления оЛПНП в сыворотке крови у здоровых доноров составила 4,4% (2 человека).

Повышенный уровень окисленных липопротеинов в сыворотке крови больных остеоартрозом был обнаружен у 78 пациентов из 130, что составило 60% случаев и было достоверно чаще, чем у здоровых лиц (р<0,001). Средний уровень оЛПНП у больных ОА составил 252,2+3,4 нг/мл, что достоверно превышало показатели здоровых лиц (р=0,0014).

Таким образом, для больных остеоартрозом в целом была характерна достоверно более высокая частота обнаружения и концентрация оЛПНП в сыворотке крови, чем в группе здоровых лиц.

Исходный уровень оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА был изучен в зависимости от возраста и пола. Было обнаружено повышение уровня оЛПНП в сыворотке крови у больных остеоартрозом старше 50 лет, эти различия были достоверны (р<0,01). Данные представлены в таблице 1. Из таблицы видно, что достоверных различий зависимости исходного уровня оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА от пола обнаружено не было. Средний уровень оЛПНП в сыворотке крови у мужчин составил 257,6±3,7 нг/мл, у женщин - 251,6±3,8 нг/мл. Таким образом, уровень оЛПНП в сыворотке крови больных ОА не зависел от пола пациентов.

Также из таблицы видно, что наиболее высокий исходный уровень оЛПНП в сыворотке крови обнаружен у больных ОА в старших возрастных группах (от 50 до 77 лет). В то же время у больных с ОА наблюдались достоверные различия с донорами во всех возрастных группах. Вероятнее всего, повышение оЛПНП в сыворотке крови при остеоартрозе происходит за счет усиления окислительных реакций. Согласно свободно-радикальной теории Хармана (1995 г), прогрессирование ОА происходит за счет повреждения свободными радикалами, гидроперекисями и окисленными липопротеинами низкой плотности биополимеров, входящих в состав клеточных мембран околосуставных тканей и хряща. С возрастом в организме нарастает интенсивность окислительного повреждения биомолекул и тканей, развивается окислительный стресс. Показателями окислительного стресса принято считать увеличение содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов и окисленных ЛПНП.

Таблица 1. Исходный уровень окисленных липопротеинов в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от возраста и пола

* - достоверные различия внутри группы

В связи с тем, что имеются данные о корреляции уровня оЛПНП с тяжестью метаболического синдрома, мы решили разделить больных ОА на 2 группы. Первая группа - пациенты с метаболическим синдромом (46 человек). Вторая группа - пациенты без метаболического синдрома (84 человека). В качестве диагностических критериев метаболического синдрома были взяты «The National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III» (NCEP ATP III, 2001 г). NCEP ATP III определяет метаболический синдром как состояние высокого риска развития ИБС, независимо от уровня липопротеинов низкой плотности, и имеет четкие критерии диагностики. Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 3 из следующих критериев: это центральное ожирение (окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин), уровень АД >130/85 мм.рт.ст. и уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л, снижение липопротеинов высокой плотности <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, триглицериды сыворотки >1,7 ммоль/л. Все пациенты были проконсультированы узкими специалистами - кардиологом и эндокринологом. В обоих группах был изучен уровень оЛПНП, уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, СРБ, общий уровень холестерина, а также клинико-лабораторные характеристики остеоартроза. Данные об уровне оЛПНП у пациентов с ОА в зависимости от наличия метаболического синдрома представлены в таблице 2.

Таблица 2. Взаимосвязь исходного уровня окисленных липопротеинов в сыворотке крови больных ОА и маркеров метаболического синдрома

Как видно из таблицы, достоверных различий уровня оЛПНП между группами с метаболическим синдромом и без него мы не получили. По данным литературы, окисленные липопротеины низкой плотности часто выявляются при метаболическом синдроме, но в то же время не являются его диагностическим критерием. У наших пациентов высокий уровень оЛПНП в сыворотке крови наблюдался как в группе больных с метаболическим синдромом, так и без него. Вероятнее всего, повышение уровня оЛПНП происходит не только за счет наличия метаболического синдрома и связанных с ним нарушений липидного обмена, но и в результате усиления окислительных реакций, в ходе которых образуются видоизмененные окисленные липопротеины низкой плотности. В результате воздействия оЛПНП на мембраны клеток, последние претерпевают окислительную деструкцию [Girona J., 2008]. Окисленные ЛПНП обладают высокой способностью к внутриклеточной диффузии. В результате они могут изменять структуру белков, например коллагена, который является основным компонентом суставного матрикса и околосуставных структур. Видоизмененные клеточные структуры приводят к снижению функциональной активности клеток, что способствует развитию ОА.

Таблица 3. Зависимость уровня о-ЛПНП от клинических проявлений ОА

По нашим данным, повышение уровня оЛПНП при ОА происходит при длительном течении остеоартроза. Это подтверждает данные о том, что с возрастом ослабевают антиоксидантные системы и увеличивается уровень окислительных реакций. В популяционных исследованиях было показано, что увеличение распространенности ОА и его прогрессирование также происходит с возрастом [Zhang Y., 2008]. Это можно объяснить разными причинами. С одной стороны хондроциты человека в процессе старения теряют способность к пополнению и восстановлению матрикса суставного хряща. С другой стороны, с возрастом суставной матрикс становится более чувствительным к микротравмам, снижаются его способности к регенерации и восстановлению. Мы изучили уровень оЛПНП в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания. Данные представлены в таблице 3. Из таблицы видно, что концентрация оЛПНП при ОА были достоверно выше уровня здоровых лиц во всех группах, кроме ОА с рентгенологической стадией I (р>0,05).

Таблица 4. Взаимосвязь между клиническими проявлениями остеоартроза и уровнем окисленных липопротеинов низкой плотности

Для выяснения клинико-диагностического значения определения уровня оЛПНП все пациенты с ОА были разделены нами на 2 группы -1 группа (78 пациентов) с высоким уровнем оЛПНП в сыворотке крови (более 168 нг/мл), и 2 группа (52 пациента) - с нормальными показателями оЛПНП в сыворотке крови (менее 168 нг/мл). В этих 2 группах нами были изучены клинические проявления ОА (таблица 4) и лабораторные показатели, отражающие тяжесть ОА (таблица 5).

Как видно из таблицы 4, пациенты I группы с высоким уровнем оЛПНП в сыворотке крови, достоверно чаще имели следующий симптомокомплекс: полиостеоартроз, с продолжительностью заболевания от 6 до 15 лет, рентгенологической стадией II и III, функциональной недостаточностью суставов II. Вероятнее всего, с возрастом увеличивается спонтанное и ферментативное окисление липидов. В последнее время высказывается предположение, что основным фактором, обуславливающим развитие возрастного окислительного стресса, является изменение метаболизма жирных кислот и липидов. В результате окисления ненасыщенных жирных кислот и ЛПНП образуются липоперекиси и оЛПНП, которые являются относительно устойчивыми образованиями и могут мигрировать по организму, достигая клеток-мишеней. Одними из таких клеток-мишеней становятся хондроциты. Окисление ЛПНП приводит к изменению их структуры. Вследствие этого оЛПНП распознаются не классическими рецепторами к ЛПНП, а рецепторами макрофагов. Все это приводит к поглощению оЛПНП макрофагами, которые впоследствии преобразуются в пенистые клетки. Расщепление оЛПНП в пенистых клетках является неполным, что ведет к их накоплению в клетках. Окисленные ЛПНП токсичны по отношению к эндотелиоцитам, они отрицательно влияют на их структуру и функцию. Дисфункция эндотелия, вызванная оЛПНП, способствует прикреплению моноцитов и лейкоцитов и их миграции через эндотелий. Окисленные ЛПНП стимулируют образование хемоаттрактантов, которые повышают интенсивность их транспорта в клетки-мишени. Окисленные ЛПНП как самостоятельно, так и совместно с глюкозой, подвергают стабильной модификации долгоживущие экстрацеллюлярные белки, такие как коллаген, кристалин, эластин. Возрастное нарастание модифицированных белков в клетках способствует их апоптозу. Это явление получило название «липотоксичность». Окисленные ЛПНП обладают иммуногенными свойствами, что приводит к формированию комплексов антител и липопротеинов, запускающих механизмы аутоиммунного воспаления.

Из таблицы 5 видно, что существует четкая связь, между уровнем окисленных липопротеинов в сыворотке крови и лабораторными показателями у больных ОА. Между I и II группами пациентов были достоверные различия по уровню С-реактивного белка, показателям липидного спектра, что косвенно подтверждает данные литературы о возможной взаимосвязи уровня оЛПНП с течением метаболического синдрома. Некоторые авторы, высказывают мнение о том, что нарушения липидного обмена тесно связаны с субклиническим воспалением жировой ткани у пациентов, а повышение уровня липопротеинов низкой плотности сопровождается повышением уровня С-реактивного белка [Перова Н.В., 2004]. Возможно, по этой причине и наблюдается содружественное повышение уровня оЛПНП и СРБ у пациентов с ОА.

Таблица 5. Взаимосвязь между лабораторными показателями, отражающими активность остеоартроза, особенностями липидного обмена и окисленными липопротеинами низкой плотности

Нами также были изучены корреляционные связи между уровнем оЛПНП в сыворотке крови больных ОА с одной стороны и индексами, отражающими выраженность суставного синдрома (альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза, альгофункциональный индекс Лекена для коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс WOMAC), длительностью госпитализации с другой. Полученные результаты представлены в таблице 6. Из нее видно, что наибольшие корреляции были выявлены между уровнем оЛПНП и индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза и коксартроза.

Таким образом, у 60% больных с ОА обнаружен высокий уровень оЛПНП. Для больных, имеющих высокий уровень оЛПНП, характерен симптомокомплекс, характеризующийся полиостеоартрозом, с длительностью заболевания от 5 до 16 лет, II и III рентгенологической стадией заболевания, II классом функциональной недостаточности суставов. У этих пациентов имеется положительная корреляция между оЛНПН и уровнем СРБ, липидным спектром крови, индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза, альгофункциональным индексом Лекена для коксартроза.

Таблица 6. Корреляционные связи между уровнем окисленных липопротеинов низкой плотности и клиническими признаками, отражающими тяжесть остеоартроза

Всем обследованным больным ОА проводилось комплексное лечение, существенную часть которого составляла медикаментозная терапия. Она включала НПВП, средства, улучшающие микроциркуляцию, болезньмодифицирующие препараты. Одиннадцати больным (8,5%) с явленими вторичного синовита, сопровождающегося выраженной воспалительной реакцией и болевым синдромом, внутрисуставно вводили глюкокортикостероидные препараты - кеналог или дипроспан.

В комплексной терапии у больных ОА мы использовали неомыляемые соединения бобов сои и авокадо (Пиаскледин, Laboratories Expanscience (Франция)). Выбор наш был обусловлен сложным механизмом действия этого препарата. В лабораторных условиях ASU оказывали тормозящее действие на интерлейкин-1 стимулировали синтез коллагена в суставных культурах хондроцитов. ASU частично нивелируют негативное действие IL-1 на синовиальные клетки и суставные хондроциты кролика в эксперименте. ASU могут также тормозить стимулирующее действие IL-lв на выработку стромелизина, IL-6, IL-8 и простагландина Е2, а также на стимулируемый интерлейкином lв синтез коллагеназы. Кроме того, ASU могут оказывать анаболический эффект, стимулируя выработку трансформирующего фактора роста lв и ингибитора активатора плазминогена суставными хондроцитами.

Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии ОА больные были разделены на две группы. Первую группу составили 40 человек, которые получали пиаскледин в течение 3 месяцев в дозе 300 мг в сутки. Группу сравнения составили 90 пациентов с остеоартрозом, не получающих в комплексной терапии ASU.

Таблица 7. Динамика клинических проявлений ОА на фоне терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо и в группе сравнения

Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеоартроза, а также уровень оЛПНП в сыворотке крови у каждого пациента. Все показатели изучались до лечения и через 3 месяца от его начала. Для оценки эффективности лечения оценивали счет боли, общую выраженность боли, индексы, отражающие выраженность суставного синдрома (альгофункциональный индекс Лекена для гонартроза и коксартроза, функциональный индекс Драйзера для ОА кистей и индекс WOMAC) как до, так и после лечения. Определяли разницу суммы баллов в начале и в конце курса лечения. Отдельно оценивали субъективную характеристику результатов лечения со слов больного (по 10 балльной шкале). Данные о динамике клинических и лабораторных показателей на фоне лечения пиаскледином у больных ОА и в группе сравнения представлены в таблице 7.

Из таблицы видно, что в результате лечения ASU у больных ОА происходит улучшение функционального статуса пациента, что находит отражение в положительной динамике всех суставных индексов. Динамика клинических проявлений ОА в группе больных, получавших ASU была достоверно более выраженной, чем в группе сравнения.

Таблица 8. Эффективность терапии неомыляемых соединений бобов сои и авокадо у больных остеоартрозом

В таблице 8 приведены данные об эффективности терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо у больных ОА. Из таблицы видно, что в результате проведенного лечения у большинства больных ОА, получавших неомыляемые соединения бобов сои и авокадо, достигнут положительный результат. Улучшение наступило у 77,5% пациентов, в группе сравнения 52,2% (р<0,001).

Таким образом, применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо у пациентов с остеартрозом способствует повышению эффективности лечения ОА, улучшению клинического состояния больных, что отражается в уменьшении болевого синдрома и повышении способности переносить обычную, повседневную работу.

Учитывая то, что неомыляемые соединения бобов сои и авокадо являются липидными соединениями, они, вероятнее всего, должны оказывать влияние на липидный обмен. Для того, чтобы изучить влияние неомыляемых соединений бобов сои и авокадо на липидный обмен, мы исследовали динамику некоторых лабораторных показателей у пациентов, получающих препарат до и после лечения. Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9. Динамика лабораторных показателей у больных остеоартрозом на фоне терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо и в группе сравнения

Из таблицы видно, что у больных, получавших терапию неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо, происходит большее снижение уровня СРБ, СОЭ, Carti Laps в сыворотке крови, чем в группе сравнения. Это подтверждает противовоспалительные эффекты этого препарата. Из полученных данных видно, что применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии ОА позволяет достоверно снизить уровень общего холестерина. На другие параметры липидного обмена ASU не влияли, хотя наблюдалась тенденция к снижению уровня ЛПНП, триглицеридов в сыворотке крови на фоне лечения.

Таким образом, применение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо в комплексной терапии ОА позволяет снизить уровень маркеров, отражающих активность ОА (СРБ, СОЭ) и степень деструкции суставного хряща (Carti Laps), а также уровень общего холестерина и окисленных липопротеинов низкой плотности у больных остеоартрозом.

Применение структурно-модифицирующих препаратов при остеоартрозе, к сожалению, не всегда дает хороший положительный результат. У части пациентов, принимающих структурно-модифицирующие препараты, эффект лечения часто может быть недостаточным, поэтому прогнозирование эффективности таких препаратов является актуальной задачей, так как позволяет сделать предпочтительный индивидуальный выбор лекарственного средства для конкретного пациента. Можно предположить, что с помощью определения оЛПНП можно выделить группу пациентов, которым назначение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо может дать заведомо хороший результат.

Таблица 10. Эффективность терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо у больных остеоартрозом в засисимости от уровня окисленных липопротеинов низкой плотности

Для того, чтобы оценить эффективность пиаскледина в зависимости от уровня оЛПНП в сыворотке крови мы проанализировали эффективность этого препарата в группе больных с высоким и низким уровнем оЛПНП. Для исследования эффективности неомыляемых соединений бобов сои и авокадо от уровеня оЛПНП в сыворотке крови больные, получающие этот препарат (40 человек), были разделены на две группы. Первую группу составили 24 человека, которые имели высокий уровень оЛПНП в сыворотке крови (более 168 нг/мл). Вторую группу составили 16 человек с нормальным уровнем оЛПНП (до 168 нг/мл). Данные представлены в таблице 10. Было установлено, что лучший эффект терапии достигнут в группе пациентов с ОА с высоким уровнем оЛПНП в сыворотке крови. Улучшение наступило у 95,83%. Видно, что у пациентов, имеющих нормальный уровень оЛПНП в сыворотке крови, положительный результат лечения при приеме неомыляемых соединений бобов сои и авокадо достигнут только в 50,0% случаев.

Полученные данные можно объяснить следующим образом. Неомыляемые соединения бобов сои и авокадо представляют собой липидные соединения авокадо и сои в соотношении 1/3:2/3, полученные из экстрактов масел этих продуктов после предварительного гидролиза. Вероятно, эти вещества положительно влияют на перекисное окисление липидов, стабилизируют мембраны клеток, уменьшают действие активных форм азота и кислорода, которые модифицируют и повреждают липидные компоненты ЛПНП и вызывают истощение низкомолекулярных антиоксидантов. Накопление продуктов перекисного окисления, в первую очередь, гидроперекисей липидов и оЛПНП приводит к тому, что они становятся аутоантигенами, что способствует выработке аутоантител к ним. На фоне проводимой терапии пиаскледином наблюдается снижение уровня оЛПНП в сыворотке крови. Поэтому, пациенты с более высоким уровнем оЛПНП более чувствительны к этому препарату, что дает возможность прогнозировать результат лечения пиаскледином путем определения уровня оЛППН. Наши данные показывают, что при назначении неомыляемых соединений бобов сои и авокадо пациентам с ОА определение оЛПНП позволит повысить эффективность применения этого препарата с 77,5% до 95,8% в основном за счет тех пациентов, у кого препарат может дать улучшение состояния.

Таким образом, в нашей работе показано, что уровень оЛПНП патогенетически связан с прогрессированием ОА. Повышенные уровни окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови обнаруживаются у 60,0% больных ОА, что достоверно чаще, чем у здоровых лиц (4,4%). Повышение концентрации оЛПНП более 168 нг/мл приводит к развитию более тяжелых форм ОА, с более высокой тяжестью патологического процесса. Концентрация оЛПНП положительно коррелирует с уровнем С-реактивного белка, показателями липидного спектра, а также индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза и коксартроза. На фоне применения неомыляемых соединений бобов сои и авокадо (Пиаскледин) при лечении ОА происходит снижение концентрации маркеров, отражающих активность ОА (СРБ, СОЭ) и степень разрушения суставного хряща (Carti Laps), а также уровня общего холестерина и оЛПНП. Назначение неомыляемых соединений бобов сои и авокадо экономически более целесообразно при высоком уровне оЛПНП в сыворотке крови.

ВЫВОДЫ

У больных остеоартрозом увеличен уровень окисленных липопротеинов низкой плотности. Повышенные уровни окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови выявляются у 60,0% пациентов, что достоверно чаще, чем у здоровых лиц (4,4%).

Наиболее высокое содержание окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови характерно для больных остеоартрозом со следующим симптомокомплексом: полиостеоартроз, с продолжительностью заболевания от 6 до 15 лет, рентгенологической стадией II и III, функциональной недостаточностью суставов II.

3.Концентрация окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови больных остеоартрозом положительно коррелирует с уровнем С-реактивного белка, а также индексом WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена для гонартроза и коксартроза.

На фоне лечения ОА неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо (Пиаскледин) происходит снижение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, которое коррелирует с клиническим улучшением, что позволяет использовать данный тест в комплексе с другими показателями для контроля эффективности проводимой терапии.

На фоне применения Пиаскледина в лечении ОА наблюдается достоверно большая, чем в группе сравнения, положительная динамика клинических и лабораторных показателей тяжести заболевания.

Эффективность терапии неомыляемыми соединениями бобов сои и авокадо при ОА зависит от исходного уровня окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови. Пиаскледин более эффективен при уровне оЛПНП в сыворотке крови более 168 нг/мл.

Практические рекомендации

1. Для определения уровня окисленных липопротеинов низкой плотности рекомендуется непрямой твердофазный иммуноферментный метод с использованием коммерческого набора (Biomedica Gruppe, Oxidized LDL, cat № 20042). Уровень нормальных показателей окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови составил от 60 до 168 нг/мл. Показатели, превышающие указанный уровень, следует считать повышенными.

2. Высокий уровень (выше 168 нг/мл) окисленных липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови больных ОА рекомендуется рассматривать как показатель более тяжелого течения заболевания и как прогностически неблагоприятный фактор.

3. Рекомендуется использовать определение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности для контроля эффективности проводимой терапии при ОА. Снижение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности коррелирует с к...