Комплексная клинико-экономическая и фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов – путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Комплексная клинико-экономическая и фармакоэпидемиологическая оценка противоаллергических препаратов - путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Разваляева Анжелика Викторовна

Волгоград - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Спасов Александр Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Решетько Ольга Вилоровна

Доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Аллергические болезни кожи (крапивница и ангиоотек), занимают третье место по распространенности среди основных аллергических заболеваний после бронхиальной астмы и поллиноза (Феденко Е.С., 2005). Эти заболевания встречаются в любом возрасте и представляют собой важную клиническую проблему в здравоохранении, актуальность которой обусловлена как серьезным влиянием болезни на качество жизни пациентов, так и трудностями диагностики и лечения. По данным эпидемиологических исследований, один случай крапивницы в течение жизни отмечает 10-20% (иногда до 25%) населения, максимальная частота регистрируется в возрасте до 40 лет. Хроническая крапивница (ХК) чаще встречается у женщин среднего возраста. Если хроническая крапивница персистирует более 6 месяцев, то в последующие 10 лет ее симптомы сохраняются у 40% больных (Kaplan A.P., 2002; Zuberbier T., 2003; Емельянов А.В., 2001).

В последние годы были разработаны и приняты ряд международных и национальных согласительных документов, в которых освещаются вопросы классификации, диагностики и лечения крапивницы и ангиоотека (BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema, 2007; EAACI/GA2LEN/EDF guideline, definition, classification and diagnosis of urticaria, 2006, 2009; EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria, 2005; Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек», 2007). Несмотря на принятие этих документов, реальная клиническая практика лечения больных с данной патологией существенно не изменилась (Мнушко З.А. и др., 2000;). Разнообразие и различие систем оказания медицинской помощи в разных странах обосновывает необходимость адаптации общепринятых в мировой практике рекомендаций по диагностике и лечению крапивницы к системе национального здравоохранения в России и к локальным стандартам оказания медицинской помощи. Невысокая эффективность этих инициатив может быть обусловлена также недостаточной информированностью практических врачей об основных положениях разработанных документов (Адаскевич В.П., 2004).

До настоящего времени отсутствует систематизированная информация о структуре потребления лекарственных средств при аллергических заболеваниях, мотивах, обоснованности и приоритетах их назначения. Недостаточно информации, касающейся эффективности инициатив, направленных на улучшение качества врачебных предписаний. Имеющиеся данные о структуре и длительности назначения лекарственных средств носят разрозненный и противоречивый характер. В этом плане наиболее актуальным является проведение фармакоэпидемиологических исследований у пациентов с крапивницей, а также разработка и проспективное изучение программ по улучшению врачебных предписаний.

Кроме того, в нашей стране выявляются противоречия между необходимостью следовать современному уровню терапии, предполагающему использование новых, как правило, дорогостоящих методик и препаратов, и постоянной нехваткой финансирования здравоохранения (Архипова В.В. и др., 2002; Петров В.И., 2005; Чурилин Ю.Ю., 2001; Gurchpur G.V. et al., 2001; Sullivan S.D., 2001).

Поэтому в сложившихся условиях весьма актуальным является проведение анализа экономической целесообразности применения антиаллергических препаратов из различных фармакотерапевтических групп, с учетом широты их распространенности в условиях реальной клинической практики, а также их терапевтической эффективности безопасности и влияние на самочувствие пациентов. Результаты этого анализа должны быть направлены не только на экономию материальных ресурсов, но и на повышение эффективности фармакотерапии аллергических заболеваний. Внедрение эффективных стратегий лечения аллергических заболеваний должно уменьшить как проявления болезненности, так и чрезмерные расходы на лечение этих заболеваний.

Цель исследования. Оптимизация фармакотерапии крапивниц у взрослых на основании фармакоэпидемиологической и комплексной клинико-экономической оценки применения противоаллергических препаратов.

Основные задачи исследования.

1. Провести анализ диагностического алгоритма при крапивницах у взрослых пациентов, используемого врачами различных специальностей (аллергологами-иммунологами, терапевтами, дерматологами) и его соответствие международным и российским рекомендациям.

2. Определить структуру назначения лекарственных препаратов у пациентов с острыми и хроническими крапивницами в Волгоградском регионе.

3. Изучить стереотипы лечения крапивниц врачами различных специальностей (аллергологами-иммунологами, терапевтами, дерматологами). Определить обоснованность назначения и приоритеты предписания определенных лекарственных средств при данном заболевании.

4. Изучить структуру потребления лекарственных препаратов, реально используемых больными острыми и хроническими крапивницами, а также субъективную оценку пациентов относительно получаемой ими терапии. Выявить основные причины несоблюдения пациентами врачебных предписаний.

5. Оценить адекватность применения фармакотерапевтических режимов при крапивницах путем их сравнения с международными и национальными рекомендациями. Провести анализ наиболее часто встречающихся ошибок в мониторировании тяжести и терапии крапивниц.

6. Провести анализ структуры и объема реализации противоаллергических препаратов, а также определить их среднюю розничную стоимость, необходимую для расчета затрат на фармакотерапию крапивниц.

7. Осуществить сравнительную клиническую оценку терапевтической эффективности и безопасности противоаллергических противовоспалительных схем лечения хронических крапивниц.

8. Провести сравнительный анализ стоимости-эффективности противоаллергической противовоспалительной терапии тяжелых форм хронической крапивницы.

Научная новизна.

Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование практики назначения лекарственных средств при лечении крапивниц и ангиоотека в Волгоградском регионе.

Впервые на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне оценена реальная тактика назначений антиаллергических препаратов больным с крапивницей и ангиоотеком, и ее соответствие международным и национальным рекомендациям.

Впервые изучена региональная структура антиаллергических препаратов реально используемых больными с крапивницей и ангиоотеком, а также выявлены основные причины несоблюдения данными пациентами врачебных предписаний.

Впервые изучены мотивы назначения и приоритеты предписания врачами определенных лекарственных средств при крапивнице и ангиоотеке у взрослых.

Выявлены изменения качества жизни пациентов с хронической идиопатической крапивницей в зависимости от тяжести течения заболевания и влияния противоаллергической противовоспалительной терапии.

Впервые проведен комплексный анализ клинико-экономической оценки терапии хронической идиопатической крапивницы предусматривающий использование данных фармакоэпидемиологического мониторинга, клинического изучения терапевтической эффективности противоаллергических противовоспалительных препаратов.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Фармакоэпидемиологический анализ позволил выявить недостаточное назначение антигистаминовых препаратов второго поколения в качестве базисной терапии крапивниц, а также нерационально частое использование препаратов с низким уровнем эффективности при данном заболевании.

Полученные результаты позволили выявить факторы, влияющие на выбор современных антиаллергических средств промежуточными и конечными потребителями лекарственной помощи.

Изучение параметров качества жизни позволяет определить реальное воздействие ХК на социальную и физическую активность пациента. Оценка качества жизни может применяться в качестве контроля за эффективностью противоаллергического противовоспалительного лечения у больных с ХК. Показано, что терапия циклоспорином уменьшает частоту госпитализаций и обращений за медицинской помощью в связи с обострением ХК. Результаты фармакоэкономического исследования могут быть использованы при принятии решений вопроса о выборе оптимальных лекарственных средств, создании лекарственных формуляров, образовательных программ по экономике для врачей.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ и клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия, используются при проведении образовательных программ для врачей Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту.

В условиях отечественной клинической практики до настоящего времени отмечается использование нерациональной фармакотерапии крапивниц у взрослых пациентов. Значительная доля врачебных назначений приходится на долю антигистаминных средств 1 поколения, малоэффективных антиаллергических средств.

Основными факторами, влияющими на выбор современного ЛС для лечения крапивницы и ангиоотека являются: для врачей - уровень информированности о современных рекомендациях по ведению больных с крапивницей и ангиоотеком; для пациентов - источник назначения ЛС и стоимость препарата. В структуре лекарственных средств используемых для лечения крапивницы и ангиоотека преобладают препараты с низкой стоимостью.

Фармакоэпидемиологический мониторинг является эффективной методологией оценки внедрения принципов рационального использования лекарственных средств при лечении аллергических заболеваний.

Оценка качества жизни пациентов с ХК с помощью специфического опросника является необходимой составляющей частью оценки эффективности проводимого лечения.

Для оптимизации выбора фармакотерапии при ХК необходимо использовать результаты фармакоэкономического анализа

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано __ работ, из них 9 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2010 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов, Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 2008-2010 гг. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 56-й региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (г. Волгоград 2009), на Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению» (г. Москва, 2010), на 2-м Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (г. Волгоград, 2010).

Структура и объем работы.

Материалы диссертации изложены на 268 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, шесть глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Список литературы представлен 65 отечественными и 305 зарубежными источниками. Работа включает 47 таблиц и иллюстрирована 63 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена в клинике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (Ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического и открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.

Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе № 163 Минздрава России от 27.05.02. Проведение настоящих клинических исследований одобрено Региональным независимым этическим комитетом (протокол № 98-2009 заседания РНЭК от 04 мая 2009 г.). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Работа выполнялось в три этапа, которые соответствовали проведению фармакоэпидемиологического, клинического и фармакоэкономического исследования.

На первом этапе работы выполнялось комплексное фармакоэпидемиологическое исследование, состоявшее из трех частей.

В первой части, с целью изучения существующих подходов к диагностике крапивниц в г. Волгограде, структуры врачебных назначений антиаллергических препаратов, выполнено ретроспективное описательное исследование, в котором проводился анализ первичной медицинской документации пациентов с крапивницей и АО. Был выполнен анализ 1027 источников первичной медицинской документации пациентов с крапивницей/ АО со средним возрастом 33,82±1,09 года, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города и области в период с января по декабрь 2008 года. Исследование проводилось в 2-х больницах и 6 поликлиниках г. Волгограда. Выбор историй болезней и амбулаторных карт был случайным, процедура выбора карт была описана в протоколе исследования. Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем указаний о проведении пациенту антиаллергической терапии по поводу крапивницы и/или АО. Оценивались анамнестические данные пациента с крапивницей/АО, а также соответствие объема диагностического алгоритма и назначаемой терапии современным международным и национальным рекомендациям.

Во второй части, для изучения структуры реально используемых пациентами антиаллергических препаратов, для определения субъективной оценки эффективности и безопасности этих вмешательств, а также для определения факторов, влияющих на приверженность к проводимой и назначаемой терапии, было выполнено одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование. Изучение потребительских предпочтений конечных потребителей лекарственной помощи проводилось с января по декабрь 2008 г, путем анкетирования пациентов с крапивницей / АО при посещении ими врача. Был проведен опрос 150 пациентов (средний возраст 28,5±3,5 лет), которым осуществлялась фармакотерапия крапивницы и/или АО в амбулаторных или стационарных условиях. Анкетирование проводилось в поликлиниках, кожновенерологическом диспансере и стационарах г. Волгограда. Опрос пациентов осуществлялся путем их интервьюирования, т.е. со слов пациента заполнялась специально разработанная для этого анкета. Помимо данных о поле, возрасте, характере деятельности пациента, в анкету были включены вопросы о длительности заболевания, наличии сопутствующей патологии, характере и особенностях их фармакотерапии. Особый акцент делался на фармакотерапию крапивницы и/или АО. Выяснялось, какие именно препараты, и в каких дозах были ранее назначены врачом, степень исполнения пациентом врачебных предписаний, в случае их невыполнения уточнялись причины. Кроме того, пациенту задавался вопрос о самолечении крапивницы и/или АО. Положительный ответ предусматривал уточнение длительности приема, названий и доз ЛС, применяемых в этом случае, а также мотивах употребления именно этих препаратов.

Для оценки приверженности врачей к назначению современных антиаллергических средств в соответствии с международными и национальными рекомендациями по фармакотерапии крапивницы/АО был проведен опрос 30 врачей терапевтов, 30 врачей дерматологов и 30 врачей аллергологов-иммунологов, работающих в различных лечебных заведениях - поликлиниках и стационарах и имеющих постоянную практику лечения больных с крапивницей/АО. Была разработана анкета для опроса врачей по фармакотерапии крапивницы/АО. Анкетирование проводилось с января по июнь 2008 г. в поликлиниках и стационарах, а также среди врачей курсантов ФУВ. Анкета включала 48 вопросов, в том числе перечисление групп антиаллергических препаратов, которые врачи чаше всего назначают больным с крапивницей/АО, мотивы предпочтения при назначении этих лекарственных препаратов, а также их комбинации. Вопросы касались и тактики изменения фармакотерапии при развитии обострения заболевания или утяжеления его формы.

Третья часть была посвящена анализу объема и структуры розничных продаж (реализации) антиаллергических препаратов, результаты которого отражали распространенность конкретных торговых марок препаратов. В этой части исследования была также определена средняя розничная стоимость лекарственных средств, необходимая для расчета затрат на фармакотерапию.

Исследование выполнялось на основании анализа рейтингов годовых продаж лекарственных средств наиболее крупных оптовых региональных дистрибьюторов - "Протек" и "Волгофарм" за период январь-декабрь 2008г. Выбор этих дистрибьюторов был обусловлен тем, что на их долю приходилось 80-85% в общем объеме реализации лекарственных средств в г. Волгограде и Волгоградской области.

Изучение рейтингов реализации антиаллергических препаратов представлял собой ступенчатый структурированный анализ. Вначале определялась доля каждой из клинико-фармакологических групп в общей структуре антиаллергических препаратов. Затем в пределах этих групп исследовалось структура и частота продаж препаратов с различными МНН, а так же степень представления этих препаратов их оригинальными и воспроизведенными формами.

Расчет средних розничных цен антиаллергических препаратов был необходим для определения прямых медицинских затрат. Поэтому для последующего фармакоэкономического анализа была рассчитана средняя стоимость препаратов. Она определялась как среднее значение их розничной цены в аптечной сети. Расчет проводился на основании данных прейскурантов 15 произвольно выбранных аптек различной формы собственности, расположенных в пяти районах г. Волгограда. Для расчетов расходов на стационарное лечение использовались закупочные цены дистрибьюторов лекарственных препаратов («Протек»)

По обобщенным результатам фармакоэпидемиологических исследований были определены наиболее распространенные антиаллергические препараты, относящиеся к различным клинико-фармакологическим группам. Из них для дальнейшего исследования были выбраны препараты, отвечающие современным требованиям.

На втором этапе работы осуществлялся сравнительный анализ терапевтической эффективности и безопасности препаратов, отобранных по результатам фармакоэпидемиологического исследования, а также на основании национальных и международных рекомендаций [РААКИ, 2007; EAACI, 2006; BSACI, 2007]. Было выполнено проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование длительностью 12 недель. В него были включены 90 больных в возрасте от 18 до 50 лет с подтвержденным диагнозом хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая форма.

Клиническое исследование выполнялось на базе клиник г. Волгограда (НУЗ отделенческой клинической больницы станции Волгоград-I ОАО "РЖД", областной клинической больнице № 1, а также их поликлиник) в течение 2008-2009 гг.

Критерии включения в исследование:

Верифицированный диагноз ХИК (на основании жалоб, анамнестических данных, клинической картины, результатах объективного исследования).

Идиопатическая форма ХК была подтверждена результатами проведенного обследования (не было выявлено причинно-значимого фактора прогрессирования ХК после выполнения всех исследований, рекомендованных в Российском национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек» 2007).

Тяжелое течение ХИК определяли согласно критериям национального согласительного документа «Крапивница и ангиоотек», при этом симптомы ХК (зуд, количество и диаметр высыпаний) оценивались по 4-х балльной шкале («Крапивница и ангиоотек», 2007).

Неэффективность предшествующей терапии - применение терапии первой линии (неседативные Н1-гистаминоблокаторы в терапевтической дозе) в течение последних 30 дней не привело к достижению ремиссии заболевания.

Отсутствие терапии системными глюкокортикостероидами в течение 1 месяца до включения в исследование.

Отсутствие острой крапивницы и/или отека Квинке в течение шести недель, предшествующих включению в исследование. Последнее ОРВИ пациент перенес не менее 4-х недель назад.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие у пациента на момент включения в исследование злокачественных новообразований или любых декомпенсированных заболеваний, которые могли влиять на участие в исследовании.

2. Повышенной чувствительности к любому из изучаемых препаратов.

3. Значительное ухудшение течения заболевания на фоне получаемой терапии или развитие тяжелого, жизнеугрожающего обострения.

4. Невыполнение рекомендаций по регулярному приему препаратов или нежелание пациента продолжать лечение.

Для проведения клинического исследования больные были разделены на 3 группы. Рандомизация пациентов осуществлялась посредством общепризнанной методики последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов. Группы по половому и возрастному признаку не имели значимых отличий. Пациентам, отнесенным к 1-й группе (30 больных, из них 17 женщин и 10 мужчин) назначался циклоспорин (Sandimmune Neoral, Novartis Pharma) в суточной дозе 2,5 мг/кг/сутки перорально ежедневно. Пациенты, вошедшие во 2-ю группу (30 больных, из них 15 женщин и 11 мужчин) получали терапию блокатором Н1-гистаминовых рецепторов цетиризином (Zyrtec®, UCB S.A. Pharma Sector, Бельгия) в дозе 10 мг/сутки перорально и блокатором Н2-гистаминовых рецепторов ранитидином (Zantac®, Glaxo Operations UK Limited, Великобритания) в дозе 300 мг/сутки перорально. Пациенты 3-й группы (30 больных, из них 17 женщин и 10 мужчин) получали цетиризин (Zyrtec®, UCB S.A. Pharma Sector, Бельгия) в дозе 20 мг/сутки перорально. Курс лечение препаратом во всех группах составил 4 недели. Помимо этого, всем пациентам было допустимо назначение системных кортикостероидов в низких дозах для уменьшения выраженности симптомов заболевания, объем потребления которых учитывался. Все пациенты находились на стандартной гипоаллергенной диете с исключение гистаминолибераторов, а также получали энтеросорбенты (Полисорб МП 1 ст.л. 3 раза в сутки по 10 дней каждого месяца).

Для оценки стабильности достигнутого эффекта наблюдение за пациентами было продолжено в течение 8 недель после завершения терапии. В этот период времени пациенты могли получать симптоматическую терапию (системные антигистаминные средства) в режиме «по необходимости». Объем дополнительной симптоматической терапии учитывался.

Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании оценки степени тяжести крапивницы исходно, на 7, 30 сутки, с помощью формализованной оценки выраженности основных клинических симптомов крапивницы: зуда, числа волдырей и размера самого крупного волдыря, степени нарушения дневной активности и сна. Кроме этого, одним из критериев эффективности проводимой терапии являлся показатель «число бессимптомных дней». Наличие симптомов крапивницы оценивалось пациентами с помощью дневника самоконтроля, в котором ежедневно отмечался прием препаратов и выраженность трех основных проявлений хронической крапивницы: шкалы «сыпь», «зуд», «нарушение сна». Каждый симптом оценивался по четырехбальной шкале: 0 - нет, 1 - слабый, 2 - умеренный, 3 - сильный. При анализе дневников самоконтроля рассчитывалось число бессимптомных дней за предшествующие 4 недели, в течение которых оценки по всем 3 шкалам были равны нулю.

На этом этапе, с целью оценки безопасности применения препаратов, проводились рутинные исследования: измерение артериального давления, общего анализа крови и мочи, биохимические исследования (креатинин, мочевина, билирубин, АлАТ, АсАТ), а также определение уровня электролитов (калия) сыворотки крови. Исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей.

Для оценки эффективности терапии у больных с ХИК проводили оценку качества жизни в динамике исходно, на 30 сутки терапии и через 4 и 8 недель наблюдения после окончания терапии. Анализ КЖ больных с ХИК в процессе лечения проводили с использованием адаптированной нами русской версии опросника «Chronic urticaria quality of life questionnaire», разработанного I. Baiardini и G.W. Canonica (2004-2005).

Третий этап работы был посвящен проведению фармакоэкономического исследования с использованием метода «затраты-эффективность». Используемые для фармакоэкономического исследования значение затрат, а также показатели эффективности определялись результатами предыдущих этапов работы.

Анализ «затраты-эффективность». При проведении данного вида фармакоэкономического анализа для каждого режима фармакотерапии рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕА = DC / Ef, где:

СЕА - соотношение затраты-эффективность;

DC - прямые затраты (direct costs);

Ef - эффективность лечения (effectivness).

Наименьшее соотношение затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения оценивалось как наиболее предпочтительное, поскольку выявляло вмешательства, обладающее меньшими затратами на единицу эффективности.

Последующее сравнение полученных фармакоэкономических показателей позволяло выявить наиболее предпочтительные из них, а, следовательно, наиболее целесообразный (по соотношению затраты / эффективность) метод лечения.

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогим, выявить доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода.

Расчет в данном случае проводился по формуле:

CEA_Д = (DC₁ - DC₂) / (Ef₁ - Ef₂), где:

CEA_Д - соотношение дополнительных затрат и эффективности;

DC₁ - прямые затраты первого метода лечения;

DC₂ - прямые затраты второго метода лечения;

Ef₁ - эффективность первого метода лечения;

Ef₂ - эффективность второго метода лечения.

Последующее сравнение полученных результатов позволяло определить наиболее экономически предпочтительный метод.

Прямые медицинские затраты: расходы на госпитализацию в связи с обострением -- (тариф ОМС) х количество койко-дней; стоимость лекарственных препаратов для базисной противовоспалительной терапии; стоимость симптоматических средств (сГКС); затраты на амбулаторный визит к врачу;

Учет прямых медицинских затрат, отражающих расходы на приобретение необходимого количества препаратов в аптечной сети, выражался в произведении средней стоимости 1 мг препарата, его среднесуточной дозы и длительности назначения.

Прямые немедицинские затраты: расходы пациента в связи с пребыванием в стационаре, транспортные расходы; транспортные расходы при амбулаторном визите.

Стоимость указанных медицинских услуг рассчитывалась в соответствии с величиной тарифа ФОМС утвержденного на территории Волгоградской области.

Прямые нематериальные затраты оценивались по опросам пациентов, госпитализированных с ХИК.

Статистический анализ производился с помощью программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, USA) и «Microsoft Office Excel 2007». Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва О.Ю., 2002). Характер распределения данных оценивался критериями Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В случае если распределение признака принималось приближенно нормальным, результаты представлялись в виде (M±m), где М - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка среднего значения, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При характере распределения результатов отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. С целью проверки гипотезы о различии средних для трех и более изучаемых групп использовался непараметрический метод Фридмена ANOVA или критерий Вилкоксона. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования.

Анализ первичной документации пациентов с ОК/АО показал, что врачи дерматологи назначали антигистаминные препараты только в 53% случаев в стационаре и в 62% случаев в амбулаторной практике. Врачами терапевтами АГП назначались: в 91% случаев в стационаре и 80% случаев амбулаторно, и в 100% и 90% в практике врача аллерголога-иммунолога соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Структура назначений групп препаратов при ОК/АО. АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, АТ - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Врачами дерматологами наиболее часто назначались АГП 1-го поколения (87,5% - в стационаре и 78% - в амбулаторной практике). При этом процент назначения АГП 2 поколения был крайне мал (12,5% и 22% соответственно) и вообще не наблюдалось совместного назначения АГП 1 поколения и АГП 2 поколения. Частота назначения АГП 2 поколения среди врачей терапевтов была несколько выше (53% в стационаре и 47% в поликлинике), при этом практически в половине всех случаев назначения этой группы препаратов отмечалось комбинированное назначение АГП 1 и 2 поколения (48% и 40% соответственно).

Таблица 1. Процент пациентов с ОК/АО, которым была назначена терапия АГП 1-го и 2-го поколения.

	Всего, n = 544	АА, n = 82	АС, n =96	АТ, n = 119	СТ, n = 132	АД, n = 45	СД, n =70
Клемастин	31,1	-	50,0	43,4	43,8	11,4	6,1
Хлоропирамин	53,5	69,8	54,1	50,0	46,9	62,9	46,9
Цетиризин	37,3	28,3	59,1	47,4	41,7	11,4	8,2
Лоратадин	11,2	30,2	27,0	5,3	-	8,6	-
Дезлоратадин	12,3	34,0	13,5	13,2	9,4	-	-

АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, АТ - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Врачами аллергологами в стационаре в 100% случаев отмечалось совместное назначение седативных и неседативных АГП, а в амбулаторной практике монотерапия АГП 1 поколения отмечалась всего в 10% случаев (табл. 1). крапивница пациент лекарственный

Длительность курса терапии ОК/АО АГП 1-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 12,3 дня, у аллергологов - 7 дней, терапевтов - 10,4 дня, а в стационаре - 12,2 дня, 7,3 дня и 6,1 дня соответственно. В 35% случаев препараты были назначены внутрь врачами терапевтами и дерматологами. Кроме этого в 20,6% случаев врачами дерматологами назначались местные препараты (димедроловая мазь) в виде монотерапии. В 17,5% случаев врачами терапевтами стационара был рекомендован пероральный прием хлоропирамина на срок до 8 дней после выписки из лечебного учреждения.

Длительность курса терапии ОК/АО АГП 2-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 6,3 дня, у аллергологов - 16 дней, терапевтов - 14,6 дня, в стационаре - 8 дней, 10,5 дней и 8,7 дня соответственно. Согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах, длительность приема АГП 2 поколения при ОК/АО должна составлять не менее 30 дней [РААКИ, 2007; EAACI, 2006]. Так, для долговременного контроля над симптомами ОК/АО АГП 2-го поколения назначались в среднем аллергологами стационара у 90,5% больных на 30 дней и более, аллергологами поликлиник - у 35% больных на 30 дней, терапевтами стационара - на срок до 1 месяца - 53% пациентов и свыше 30 дней (до 50 дней) - 32% пациентов, терапевтами поликлиник у 48% больных на 1 месяц. Врачами дерматологами амбулаторного и стационарного звена длительный прием АГП 2-го поколения вообще не назначался.

Частота назначения системных ГКС представлена на рисунке 1. Анализ полученных результатов выявил, что врачами дерматологами наиболее часто назначался дексаметазон (75% - в стационаре и 71% - в поликлинике). Назначение преднизолона было в 2,5-3 раза меньше (16,5% и 29% соответственно), при этом в стационаре отмечалось совместное назначение преднизолона и дексаметазона (8,5%). Частота назначения преднизолона среди врачей терапевтов была несколько выше (54% - в стационаре и 60% - в поликлинике), а дексаметазона значительно ниже (24% и 40% соответственно). Также отмечалось комбинированное назначение преднизолона и дексаметазона (6,5%), и в 16% всех случаев врачами терапевтами в стационаре был назначен гидрокортизон. Врачами аллергологами в амбулаторной практике в 100% был назначен преднизолон, в 4,5% - дексаметазон и в 9,5% - совместно преднизолон и дексаметазон.

Длительность курса терапии ОК/АО сГКС в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 9,6 дня, у аллергологов - 2 дня, терапевтов - 8,6 дня, в стационаре - 7,8 дня, 6 дней и 6,7 дня соответственно. Назначение сГКС на сроки более 10 дней имело место у аллергологов стационара в 11,5% случаев, дерматологов стационара и поликлиники - 67% и 54% случаев соответственно, амбулаторных терапевтов - в 8,8%, терапевтов стационара - 7,5% случаев. Надо отметить, что при лечении ОК/АО вне зависимости специальности врача, назначались высокие среднесуточные дозы сГКС, хотя согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах [РААКИ, 2007; EAACI, 2006], данная группа препаратов должна назначаться в низких дозах.

Обращает на себя внимание, что врачами дерматологами в 7% случаев в амбулаторной практике и в 14% случаев в стационаре пациентам с ОК/АО назначался стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен в среднем на 12 дней. При этом данная группа препаратов не имеет доказанной клинической эффективности при ОК/АО.

Также, врачами терапевтами и аллергологами (14,7% и 45,5% соответственно), отмечено совместное с АГП 1 поколения назначение анксиолитика гидроксизина (атаракс) длительностью до 14 дней в средней терапевтической дозе, что является нерациональным при лечении ОК/АО.

Топические ГКС для терапии ОК/АО назначались врачами терапевтами и аллергологами в 7,7% случаев, без видимой связи с тяжестью заболевания и показаний к их назначению. Аллергологами стационара метилпреднизолона ацепонат (адвантан) назначался в 30,2% случаев, амбулаторными аллергологами - в 9,5% случаев, терапевтами поликлиники - 5,3% назначений. Второе место в структуре назначений ТГКС занимают бетаметазон (целестодерм) и бетаметазона дипропионат + клотримазол + гентамицин (тридерм), составив по 4,1% случаев назначений в практике аллерголога стационара, кроме этого тридерм назначался в 2,1% случаев аллергологом поликлиники. Также врачами терапевтами поликлиники и стационара назначалась преднизолоновая мазь в 2,6% и 2,1% случаев. Длительность курса для ТГКС составила в среднем 9,6 дня.

При анализе амбулаторных карт и выписок из историй болезни больных с ОК/АО было отмечено назначение врачами дерматологами ментоловой мази (20,4%), врачами терапевтами - дерматолового крема (9,5%), крема радевит (5,4%), т.е. тех лекарственных средств, которые не рекомендованы и не имеют патогенетического значения для терапии данной нозологии.

Обращает на себя внимание частое назначение глюконата кальция (26,5%) в среднем 8,8 дней, тиосульфата натрия (67,4%) в среднем 11,5 дней, раствора перманганата калия для перорального приема (12,2%) - 19,5 дней, изотонического раствора хлорида натрия (14,3%) - 8,3 дня, парентерального применения витамина В6 (6,1%), - 12 дней, а также иглорефлексотерапии (32,7% случаев). Эти рекомендации даны врачами дерматологами, но не имеют доказанной эффективности при терапии ОК/АО.

Энтеросорбенты в качестве вспомогательной терапии ОК/АО назначались чаще всего врачами аллергологами стационара (100%) и поликлиники (90,6%), реже - терапевтами амбулаторного и стационарного звена (69,7% и 77,1% соответственно) и дерматологами (амбулаторно - 65,7%, в стационаре - 19,4%). Наиболее часто из них применялись полисорб (31,6%), лактофильтрум (25,3%), энтеросгель (6,5%), фильтрум (7,6%), смекта (1,0%) и уголь активированный (7,6%).

Структура назначений основных групп лекарственных препаратов назначаемых при ХК представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Структура назначений групп препаратов при ХК. АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, АТ - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

Анализ проводимой фармакотерапии ХК показал, что врачи дерматологи назначали антигистаминные препараты только в 36,7% случаев в стационаре и в 45% случаев в амбулаторной практике. Врачами терапевтами и аллергологами процент назначений АГП оказался значительно выше: по 92,3% и 84% случаев в стационаре и амбулаторно, соответственно, в терапевтической практике, 100% и 94,0% в практике врача аллерголога соответственно (рис. 2).

Таблица 2. Процент пациентов с ХК, которым была назначена терапия АГП 1 и 2 поколения.

	Всего, n = 383	АА, n = 53	АС, n =74	АТ, n = 76	СТ, n = 96	АД, n = 35	СД, n = 49
Клемастин	41,3	11,3	50	59,2	65,6	11,4	6,1
Хлоропирамин	28,5	24,5	37,8	25	27,1	34,3	22,5
Сехифенадин	1,1	-	-	-	-	2,9	6,1
Цетиризин	38,9	30,2	37,8	50	54,2	22,9	14,3
Лоратадин	4,7	-	12,2	5,3	5,2	-	-
Дезлоратадин	19,1	17	50	13,2	11,5	11,4	4,1
Эбастин	3,7	11,3	-	-	-	14,3	6,1
Фексофенадин	1,6	11,3	-	-	-	-	-
Левоцетиризин	1,1	-	-	-	4,2	-	-

АА - амбулаторный аллерголог, АС - аллерголог стационара, АТ - амбулаторный терапевт, СТ - терапевт стационара, АД - амбулаторный дерматолог, СД - дерматолог стационара

При терапии ХК врачи дерматологи наиболее часто назначали АГП 1-го поколения (58,8% - в стационаре и 69,4% - в амбулаторной практике). При этом процент назначения АГП 2 поколения был крайне мал (41,2% и 30,6% соответственно), и из них в 11,8% случаев в стационаре и в 5,6% случаев амбулаторно наблюдалось совместное назначение АГП 1 и 2 поколения. Частота назначения АГП 2 поколения среди врачей терапевтов была выше (76% в стационаре и 80% в поликлинике), при этом в большем проценте случаев назначения этой группы препаратов отмечалось комбинированное назначение АГП 1 и 2 поколения (68% и 55,5% соответственно). Врачами аллергологами в стационаре в 87,5% случаев отмечалось совместное назначение седативных и неседативных АГП и в 12,5% случаев - монотерапия АГП 2 поколения, в амбулаторной практике монотерапия АГП 1 поколения отмечалась всего в 6%, в во всех остальных случаях назначались АГП 2 поколения, и из них 29,3% назначений носили комбинированный характер (седативные и неседативные АГП) (табл. 2).

Длительность курса терапии ХК АГП 1-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 15,6 дня, у аллергологов - 5 дней, терапевтов - 9,4 дня, в стационаре - 13,2 дня, 5,6 дня и 7,3 дня соответственно. В 42% случаев препараты были назначены внутрь врачами всех специальностей, при этом дозы назначаемые per os были значительно ниже рекомендованных терапевтических. Кроме этого в 25,2% случаев врачами дерматологами назначались местные препараты (димедроловая мазь, фенистил гель) в виде монотерапии. В 26,8% случаев врачами дерматологами стационара был рекомендован пероральный прием хлоропирамина на срок до 10 дней со сменой препарата на клемастин еще на 10 дней после выписки из лечебного учреждения, а также использование димедроловой мази до 14 дней.

Длительность курса терапии ХК АГП 2-го поколения в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 16,3 дня, у аллергологов - 22,5 дня, терапевтов -18,5 дня, в стационаре - 15,3 дня, 18,5 дней и 15,6 дня соответственно. Согласно современным рекомендациям, отраженным в Российском и международных согласительных документах, длительность приема АГП 2 поколения при ХК должна составлять не менее 90 дней [РААКИ, 2007; EAACI, 2006]. Так, для долговременного контроля над симптомами ХК АГП 2-го поколения назначались в среднем аллергологами стационара у 85% больных на 60 дней и более, аллергологами поликлиник - у 46% больных на 90 дней и у 51% больных на 30 дней, терапевтами стационара - на срок до 1 месяца - 65% пациентов и свыше 30 дней (до 60 дней) - 35% пациентов, терапевтами поликлиник у 46% больных на 1 месяц и у 12,6% больных на срок до 60 дней. Врачами дерматологами амбулаторного и стационарного звена длительный прием АГП 2-го поколения вообще не назначался.

Частота назначения системных ГКС при ХК представлена на рисунке 2. Анализ полученных результатов выявил, что врачами дерматологами наиболее часто среди всех сГКС назначался дексаметазон (100% - в стационаре и 55,6% - в амбулаторной практике). При этом обращает на себя внимание необоснованно частое назначение бетаметазона (дипроспан) в амбулаторной практике врачей дерматологов (44,4% всех случаев назначения сГКС), т.е. терапии препаратом, обладающим высокой системной биодоступностью и большим спектром побочных эффектов. Частота назначения преднизолона (58,3% - в стационаре и 64,4% - в поликлинике) среди врачей терапевтов была существенно выше, в то время как дексаметазона (12,5% и 35,6% соответственно) ниже. Также отмечалось комбинированное назначение преднизолона и дексаметазона (29,2% случаев всех назначений сГКС) врачами терапевтами в стационаре. Врачи аллергологи в амбулаторной практике в 80,0% случаев назначали преднизолон и в 20% - совместно преднизолона дексаметазон. Аллергологи стационара назначали преднизолон в 71,4% случаев, а комбинированную терапию преднизолоном и дексаметазоном - в 28,6% случаев всех назначений сГКС.

Длительность курса терапии ХК сГКС в амбулаторной практике составляла: у дерматологов - 7,8 дня, у аллергологов - 5,2 дня, терапевтов -8,1 дня, в стационаре - 8,2 дня, 7,3 дня и 7,8 дня соответственно. Назначение сГКС на сроки более 10 дней имело место у дерматологов стационара и поликлиники - 45% и 37% случаев соответственно, амбулаторных терапевтов - в 15,7% случаев, терапевтов стационара - 12,8% случаев.

Надо отметить, что при лечении ХК вне зависимости специальности врача, назначались высокие среднесуточные дозы сГКС, хотя согласно современным Российским и международным рекомендациям [РААКИ, 2007; EAACI, 2006], данная группа препаратов должна назначаться в низких дозах.

Также, врачами всех специальностей (аллергологами - 55,7%, дерматологами - 4,1%, терапевтами - 18,8%) отмечено совместное с АГП 1 поколения назначение гидроксизина длительностью до 12 дней в средней терапевтической дозе, что является нерациональным при лечении ХК.

Обращает на себя внимание, что врачами дерматологами в 25,7% случаев (кетотифен) в амбулаторной практике и в 14,3% случаев (кетотифен - 10,2% и задитен - 4,1%) в стационаре пациентам с ХК назначались стабилизаторы мембран тучных клеток в среднем на 16,5 дней (рис. 2). При этом данная группа препаратов не имеет доказанной клинической эффективности при ХК.

Топические ГКС для терапии ХК назначались врачами аллергологами в 48,7% случаев, без видимой связи с тяжестью заболевания и показаний к их назначению. Аллергологами стационара в 25,7% случаев назначался метилпреднизолона ацепонат (адвантан). Второе и третье место в структуре назначений ТГКС занимают бетаметазона дипропионат + клотримазол + гентамицин (тридерм) и бетаметазон (целестодерм), составив по 12,2% и 10,8% случаев назначений соответственно. Длительность курса для ТГКС составила 5,4 дня.

При анализе амбулаторных карт и выписок из историй болезни больных с ХК было отмечено назначение врачами аллергологами крема радевит (19,5%), ланолинового крема (8,6%) т.е. тех лекарственных средств, которые не рекомендованы и не имеют патогенетического значения для терапии данной нозологии.

Обращает на себя внимание частое назначение глюконата кальция (46,9%) в среднем 9,6 дней, тиосульфата натрия (40,1%) в среднем 12,2 дня, раствора перманганата калия для перорального приема (57,1%) - 11,7 дней, изотонического раствора хлорида натрия (16,3%) - 11,2 дня, парентерального применения витамина В1 (10,2%) - 8 дней, В6 (57,1%), - 12 дней, В12 (10,2%) - 9 дней, а также иглорефлексотерапии (59,2% случаев). Эти рекомендации даны врачами дерматологами, но не имеют доказанной эффективности при терапии ХК.

Энтеросорбенты в качестве вспомогательной терапии ХК назначались аллергологами (100%) и терапевтами стационара (96,9%). Реже энтеросорбенты назначали терапевты (88,2%) и аллергологи (77,4%) амбулаторного звена. Врачами дерматологами энтеросорбенты назначались только в каждом пятом случае (20% амбулаторно и 20,4% в стационаре). Наиболее часто из них применялись полисорб (37,1%), лактофильтрум (23,5%), реже энтеросгель (6,5%), уголь активированный (5,5%), фильтрум (2,1%) и полифепан (1,6%).

Таким образом, при анализе потребления лекарственных средств у пациентов с крапивницами выявлено, что необоснованно часто назначаются АГП первого поколения и недостаточно широко АГП 2 поколения; достаточно часто назначаются топические ГКС; врачами дерматологами широко используются препараты (глюконата кальция, тиосульфата натрия, раствора перманганата калия для перорального приема, витамины) с недоказанной клинической эффективностью без назначения рекомендованной базисной терапии.

Показано, что во всех группах антигистаминных препаратов по распространенности доминируют генерики. Наиболее широко они представляют препараты цетиризина и лоратадина.

Результаты одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования.

В отличие от изучения фармацевтического рынка, опрос промежуточных и конечных потребителей лекарственных средств позволяет установить предпочтения в выборе ЛС и факторы их определяющие в условиях реальной практики.

Оценка приоритетов предписания лекарственных препаратов при лечении больных с острыми и хроническими крапивницами.

Нами было выполнено анкетирование врачей аллергологов-иммунологов, терапевтов и дерматологов о мотивах и приоритетах предписания определенных лекарственных средств при крапивницах. Согласно полученным анкетам среди них в городских поликлиниках работало 64,8%, в городских стационарах - 27,6%, в ЦРБ и участковых больницах - 7,6%. Стаж работы менее 5 лет имели 17%, от 5 до 10 лет - 35%, более 15 лет - 48% специалистов.

С современным Российским национальным согласительным документом «Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей» (2007) знакомы только 60% аллергологов, 23,3% терапевтов и 10% дерматологов. При этом используют в повседневной практике рекомендованную классификацию 56,7% врачей аллергологов, 20% терапевтов и 6,7% дерматологов. Большая часть опрошенных врачей не знакомы с новой классификацией крапивниц и современными научно-обоснованными подходами к фармакотерапии.

С клинической точки зрения, крапивница определяется как заболевание с характерным симптомокомплексом: зуд кожи, гиперемия, высыпания возникающие на любом участке коже, варьирующие по форме и размерам. Для острой крапивницы характерна связь с влиянием провоцирующих факторов, полное разрешении в период до 24 часов при элиминации провоцирующего фактора и длительность эпизода высыпаний не более 6 недель. Для хронической крапивницы характерны высыпания более обильные в вечернее и ночное время, имеющие хроническое рецидивирующее течение более 6 недель. Только 26,7% опрошенных терапевтов, 56,7% дерматологов и 40% аллергологов назвали все шесть симптомов как основные для постановки диагноза ОК. Что касается основных шести симптомов характерных для хронической крапивницы, то их назвали 16,7% опрошенных терапевтов, 46,7% аллергологов и 50% дерматологов. Обращает на себя внимание, что 20% всех опрошенных специалистов назвали только один или ни одного критерия, отражающего состояние больного с крапивницей (острой или хронической).

Согласно Российскому национальному согласительному документу «Крапивница и ангиоотек» и международным рекомендациям по крапивнице эпизод острой крапивницы требует тщательного сбора анамнеза и не требует лабораторной диагностики.

Что касается диагностических приемов, которые врачи используют при постановке диагноза ХК, то лидирующую позицию занимает общий анализ крови. Его назначают врачи всех специальностей. Необходимость в микробиологическом исследовании кала отметили 86,7% терапевтов, 93,3% аллергологов и 66,7% дерматологов. Более 65% врачей всех специальностей считают необходимым назначать биохимический анализ крови (73,3%, 76,7% и 66,7% соответственно), 66,7% терапевтов, 50% аллергологов и 16,7% дерматологов - иммунограмму, а определение общего IgE в сыворотке крови - 63,3% терапевтов, 90% аллергологов и 33,3% дерматологов. Постановку кожных скарификацонных проб рекомендуют для постановки диагноза 40% терапевтов и 73,3% аллергологов, при том, что проведение данного исследования у пациентов с ХК в период персистенции кожных проявления является противопоказанным и неинформативным. Необходимость же выявления к H.pylori отметили только 50% врачей терапевтов, 83,3% аллергологов и 33,3% дерматологов, хотя в 76% случаев именно H.pylori является причиной возникновения ХК и его эрадикация позволяет достичь ремиссии заболевания (Dauden E. Et al., 2000).

...