Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Клиническое значение оценки цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта

14.01.04 - внутренние болезни

Видикер Раиса Викторовна

Волгоград 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Осадчук Михаил Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иналович

Ведущая организация: ГОУ ВПО « Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 2010 г. на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.008.02, доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева.

Общая характеристика работы

Актуальность темы обусловлена высокой распространенностью функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ), прежде всего, функциональной диспепсией (ФД) и синдромом раздраженного кишечника (СРК), в структуре патологии органов пищеварения, значительными финансовыми потерями от этих заболеваний, трудностями объективной и дифференциальной диагностики данных заболеваний. Диспепсические расстройства служат причиной 4-5% всех случаев обращений больных к врачам общей практики и 20-40% обращений к гастроэнтерологу (Шептулин А.А., 2003; Старостин Б.Я., 2000; Talley J., 2000). По данным различных эпидемиологических исследований, распространенность СРК в большинстве стран мира велика и составляет 15 - 20%, при этом 2/3 лиц к врачам не обращаются вовсе ( Lindmark C., Posserud I. et al., 2009; Perellу A., Balboa А., 2008; Tаlley J., Barken D., 2009). Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы (Balboa A., 2000; Thompson W., 2000).

Полиморфизм клинических проявлений ФЗ ЖКТ, высокая частота внеорганных поражений, отсутствие объективных признаков поражения ЖКТ делают актуальной задачу поиска новых биологических и лабораторных маркеров этих расстройств. В последнее время активно изучаются цитокинопосредованные механизмы развития функциональных расстройств ЖКТ (Liebregts T., Adam B. et al., 2007; Quigley M., Ahmed M. et al., 2006; Секачева М.И., Буеверов А.О., 2005). Однако в целом проблема изучения цитокинового статуса у больных ФЗ ЖКТ находится в стадии разработки. По данным зарубежных исследователей (Bredack C., Roth A. et al., 2007), у больных СРК, преимущественно с постинфекционной формой, имеет место увеличенная продукция провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1в, интерлейкин-6). Биопсия слизистой оболочки толстой кишки у таких пациентов демонстрирует повышенную экспрессию некоторых цитокинов, включая интерлейкин-1 (Zinsmeister A., Schleck C. et al., 2005). Кроме того, было показано, что исходный уровень отдельных антивоспалительных цитокинов (интерлейкин-10, интерлейкин-12) у больных СРК был ниже, чем у здоровых людей (Quigley М. et al., 2005).

Цель исследования

Целью исследования является уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества диагностики, дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений системы регуляторных цитокинов у больных с функциональными расстройствами ЖКТ.

Задачи исследования

1. Изучить частоту обнаружения и интенсивность основных клинических симптомов ФД и СРК у больных ФЗ ЖКТ в сравнении с больными язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и здоровыми лицами.

2. Изучить уровень ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ (ФД, СРК) в сравнении с больными органическими заболеваниями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).

3. Провести анализ частоты обнаружения изменений со стороны цитокинового статуса у больных ФЗ ЖКТ в сравнении с больными ЯБЖ, НЯК и здоровыми лицами.

4. Оценить особенности изменений системы регуляторных цитокинов у больных с различными клиническими вариантами ФД и СРК.

5. Провести анализ зависимости изменений уровня исследованных цитокинов в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ от персистенции Н. pylori и наличия кишечной инфекции в анамнезе.

6. Изучить корреляционную зависимость между уровнем изученных цитокинов с одной стороны, и степенью выраженности клинических симптомов ФД и СРК с другой.

Научная новизна исследования

Впервые в настоящем исследовании изучено содержание ведущих про- и антивоспалительных цитокинов с анализом их взаимосвязи с основными клиническими проявлениями при различных вариантах ФД и СРК. Впервые проведен анализ зависимости изменений цитокинового статуса от персистенции Н. pylori и наличия кишечной инфекции в анамнезе у больных ФД и СРК соответственно.

В результате проведенного исследования впервые установлено, что уровень ведущих провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК превышает таковой у здоровых лиц в среднем в 2-3 раза. Повышение содержания провоспалительных цитокинов в крови обнаружено у 26,8% - 41,07% больных ФЗ ЖКТ. Нарастание провоспалительных цитокинов у больных ФЗ ЖКТ было менее выраженным, чем при органической патологии ЖКТ - ЯБЖ и НЯК. Выраженность клинических проявлений ФД и СРК зависела от уровня ключевых провоспалительных цитокинов. Уровень провоспалительных цитокинов ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 у больных ФД оказался выше при наличии хеликобактерной инфекции. Дисбаланс цитокинов оказался более выраженным при ФД с преобладанием постпрандиального дистресс-синдрома и при диарейном варианте СРК. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших острую кишечную инфекцию, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО-б и

ИЛ-1в оказались выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе.

Практическая значимость

На основании полученных результатов обоснована возможность использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки уровня ведущих провоспалительных цитокинов и антивоспалительного медиатора ИЛ-10 в крови больных. Исследование количественного содержания этих агентов позволит оценить тяжесть патологического процесса, эффективность проводимого лечения, возможность трансформации функциональных расстройств в органическую патологию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее распространенные функциональные расстройства ЖКТ ФД и СРК характеризуются повышенным по сравнению со здоровыми лицами уровнем ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10.

2. Степень увеличения уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК оказалась достоверно ниже, чем при органических поражениях ЖКТ: ЯБЖ и НЯК.

3. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД и СРК находится в прямой корреляционной зависимости от уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) и в обратной от уровня ИЛ-10.

4. Обнаруженные нарушения цитокинового статуса имеют место при различных клинических вариантах ФД и СРК. При этом более выраженные сдвиги выявлены при ФД с постпрандиальным дистресс синдромом (ФД-ПДС), а также при диарейном варианте СРК. Уровень ФНО-б и ИЛ-1в при диарейном варианте СРК (СРК-Д) оказался достоверно выше, чем при СРК с преобладанием запоров (СРК-З).

5. Выраженность некоторых клинических проявлений заболевания и нарастание уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД зависели от наличия хеликобактерной инфекции. У больных СРК-Д обнаружена связь нарушений цитокинового статуса с перенесенной ранее кишечной инфекцией.

Внедрение результатов работы в практику

Методы диагностики и лечения ФЗ ЖКТ используются в работе клиники факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в материалах лекций и практических занятий на кафедре факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета, в работе терапевтических отделений и поликлиник МУЗ «Клиническая больница №4», МУЗ «Клиническая больница №11» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7» г. Волгограда.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2008 г.), VII конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Железноводск, 2008 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2008 г.), VII съезде НОГР (Москва, 2008 г.), 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.) и 67-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2009 г.)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Список литературы включает 95 отечественных и 127 источника зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 10 рисунками, выписками из историй болезней и амбулаторных карт.

Содержание работы

Результаты исследования и их обсуждение.

В исследование включено 112 пациентов с ФЗ ЖКТ, из них 53 больных ФД (22 (41,51%) мужчины и 31 (58,49%) женщина) и 59 больных СРК (24 (40,67%) мужчины и 35 (59,32%) женщин) в возрасте от 18 до 45 лет. Группу сравнения составили 40 пациентов с органической патологией ЖКТ: 20 больных ЯБЖ (8 (40%) мужчин и 12 (60%) женщин) и 20 больных НЯК (7 (35%) мужчин и 13 (65%) женщин). В качестве контрольной группы обследовано 45 практически здоровых лиц: (15 (33,33%) мужчин и 30 (66,67%) женщин). Возрастной состав исследованных групп был вполне сопоставим.

У больных ФЗ ЖКТ отмечалась различная продолжительность заболевания. Все больные находились на обследовании и лечении в поликлиниках и стационарах МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7», МУЗ «Клиническая больница №11» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №15». Большая часть (75 человек; 66,96%) больных ФЗ ЖКТ обследовалась в амбулаторных условиях, остальная (37 человек; 33,04%) - стационарно. Часть из них наблюдалась в динамике заболевания на протяжении от 1 до 3 лет. Все пациенты с ФЗ ЖКТ удовлетворяли современным диагностическим критериям ФД либо СРК согласно рекомендациям Римского консенсуса III (2006).

Больные ЯБЖ и НЯК поступали в стационар в стадии обострения основного заболевания. Клинический диагноз устанавливался на основании жалоб, анамнеза, физикальных данных, комплекса лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критериями включения в исследовании были: возраст от 18 лет до 45 лет; соответствие Римским критериям III (2006) диагноза ФД и СРК; согласие пациента на обследование. диспепсия кишечник цитокиновый

Критериями исключения из исследования являлись наличие органической патологии ЖКТ, симптомы «тревоги», позволяющие заподозрить органическое заболевание (немотивированная потеря массы тела; дисфагия; рвота с кровью; мелена, гематохезия; симптомы диспепсии, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет; сопутствующий прием лекарственных средств, потенциально способных приводить к нарушению функции ЖКТ; прогрессирующее течение заболевания; лихорадка; изменения в объективном статусе (гепатомегалия, спленомегалия и т.д.), лабораторные сдвиги (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимии крови и т.д.), а также наличие любых острых заболеваний или обострений хронических процессов.

Все пациенты ФЗ ЖКТ обследованы по единой программе, включающей в себя обязательные инструментальные исследования: эзофагогастродуоденоскопию (ЭФГДС), УЗИ органов брюшной полости и малого таза, УЗИ щитовидной железы, эндоскопия толстой кишки и ирригография, диагностичиский лабораторный минимум по общепринитым методикам (общий анализ крови, мочи и кала, бактериологическое исследование кала, общий белок и белковые фракции крови, глюкоза крови, электролиты, биохимическое исследование крови: билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин, тимоловая проба).

Наличие у обследуемого H. pylori-инфекции устанавливали с использованием быстрого уреазного теста, цитологического метода и дыхательного уреазного теста (ДУТ).

Специальное лабораторное обследование включало в себя определение количественного содержания следующих цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-б), интерлейкина-1 (ИЛ-1в), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи наборов реагентов ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Постановку реакции проводили согласно прилагаемой инструкции с обязательным контролем стандартных позитивных и негативных сывороток, входящих в состав тест систем. Результаты ИФА оценивали на спектрофометре с вертикальным лучом «Униплан-2000» при длине волны 405 нм с их ранжированием в строгом соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции. Расчет содержания цитокинов осуществлялся по калибровочной кривой, построенной по результатам фотометрирования стандартных образцов. Для статистической обработки полученных данных использовали статистический модуль программы «Excel». Достоверность различий средних величин сравниваемых показателей оценивали по критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05.

В результате исследования установлено, что все пациенты ФД имели типичные для этого заболевания синдромы, а именно - эпигастральные боли, диспептический синдром, чувство дискомфорта в верхней части живота. Клинические варианты ФД устанавливали, исходя из клинической симптоматики и ведущего симптома, выделенного самим пациентом. При ФД с эпигастральным болевым синдромом (группа ФД-ЭБС) основной жалобой была хроническая эпигастральная боль. Для постпрандиального дистресс-синдрома ФД (группа ФД-ПДС) более характерным был пострандиальный дискомфорт и желудочная диспепсия. У 21 (39,62%) пациентов диагностирован ФД-ЭБС и у 32 (60,38%) обследованных установлен диагноз ФД-ПДС. В зависимости от наличия или отсутствия H. pylori-инфекции при использовании различных методов ее диагностики (быстрый уреазный тест, ДУТ, цитологический метод) больные ФД были разделены на две группы: H. pylori-позитивные пациенты (30 человек; 56,60%) и H. pylori-негативные лица (23 человека; 43,39%).

Все больные СРК были подразделены на подгруппы в зависимости от преобладающего клинического синдрома, а именно наличия запоров или поносов. В ходе исследования выявлено, что диагнозу СРК с преобладанием запоров (СРК-З) соответствовали 22 (37,29%) человека, диагноз СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) установлен у 27 (45,76%) обследуемых, 8 (13,56%) человек соответствовали СРК смешанному варианту (СРК-С), у 2 человек оказалось недостаточно данных, чтобы отнести клиническую картину заболевания к одному из трех основных клинических вариантов СРК (так называемый недифференцируемый тип СРК). В свою очередь, в зависимости от наличия или отсутствия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе группа СРК была подразделена на постинфекционный диарейный вариант СРК - 11 человек (40,74%), и СРК с диареей без наличия в анамнезе ОКИ 16 (59,26%) человек соответственно. Постинфекционный констипационный вариант СРК выявлен у 1 больного.

Интенсивность ведущих клинических признаков ФД и СРК оценивались с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и выражали в баллах (от 0 до 10).

Анализ клинических проявлений заболевания в сравниваемых группах показал, что у больных ФД превалировали такие симптомы как чувство полноты после еды - 71,69%, вздутие в верхней половине живота - 60,38%, боли по типу эпигастралгий - 52,83% и ранее насыщение - 45,28%. Указанные клинические признаки у больных ЯБЖ обнаружены в 70,0% , 35,0%, 90,0% и 50,0% случаях.

У больных ФД интенсивность симптомов диспепсии оказалась сопоставима с интенсивностью диспепсических симптомов в группе больных ЯБЖ и достоверно превышала соответствующие показатели в группе здоровых лиц.

Проведенный анализ частоты выявления и интенсивности ведущих клинических симптомов в группе СРК, позволил установить, что признаки кишечных расстройств и их интенсивность достоверно превышали аналогичные показатели у здоровых лиц. Наиболее частыми клиническими проявлениями СРК были метеоризм - 96,61% и абдоминалгии - 93,22%. Указанные клинические признаки у больных НЯК обнаружены в 70,0% и 100% случаях соответственно. Наибольшую степень выраженности в группе больных СРК имел метеоризм и абдоминальный дискомфорт, при этом их интенсивность была сопоставима с аналогичными симптомами в группе больных НЯК.

Наиболее важным аспектом нашего исследования явился анализ уровня регуляторных цитокинов в сыворотке крови больных с функциональными расстройствами ЖКТ, а также сопоставление полученных данных с аналогичными показателями в группе пациентов с органической патологией ЖКТ и здоровыми лицами.

Результаты анализа уровня провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с функциональными расстройствами ЖКТ, свидетельствуют о том, что в общей группе больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ведущих медиаторов воспаления. Обнаружено достоверное увеличение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ по сравнению со здоровыми лицами. Вместе с тем, при сопоставлении исследованных цитокинов у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ оказалось, что степень нарастания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных ФЗ ЖКТ была существенно ниже. ФЗ ЖКТ характеризовались относительным снижением уровня антивоспалительного цитокина -ИЛ-10 по сравнению органической патологией ЖКТ и здоровыми лицами, однако обнаруженные различия носили статистически значимый характер, только при сравнении с больными группы НЯК и ЯБЖ (рис.1).

Рис 1. Среднее значение концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, пг/мл

Примечание: *- достоверность различий с контролем; **- достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с НЯК. Значения уровней цитокинов в группе НЯК представлены в масштабе: ^? - 1:2; ^?? - 1:4.

Анализ уровня цитокинов при наиболее распространенных нозологических формах ФЗ ЖКТ - ФД и СРК показал, что в группе больных ФД средний уровень изучаемых провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8) превышал аналогичные показатели у здоровых лиц в 2,23, 1,97, 1,98 и 3,64 раза соответственно, а также был достоверно ниже, чем в группе больных ЯБЖ. Уровень антивоспалительного ИЛ-10 при отсутствии статистической разницы со здоровыми лицами оказался достоверно меньше, чем у больных с органической патологией желудка (рис 2).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис 2. Среднее значение концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, ЯБЖ и лиц контрольной группы, M+m, пг/мл

Примечание: *- достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ. Значения уровней цитокинов в группе ЯБЖ представлены в масштабе: ^? - 1:2; ^?? - 1:4

В группе больных СРК средние показатели концентрации провоспалительных цитокинов превышали контрольные значения в 2,61, 2,08, 3,64 и 2,22 раза соответственно. При этом сывороточная концентрация ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных СРК оказалась в 3,77, 12,56, 31,89 и 11,66 раза меньше, чем в группе больных НЯК. Концентрация антивоспалительного ИЛ-10 в группе СРК также оказалась достоверно ниже, чем у больных НЯК.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис 3. Среднее значение концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СРК, НЯК и лиц контрольной группы, M+m, пг/мл

Примечание: *- достоверность различий с контролем; **- достоверность различий показателей с НЯК. Значения уровней цитокинов в группе НЯК представлены в масштабе: ^? - 1:3; ^?? - 1:6.

Исходя из средних значений концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, полученных при исследовании образцов крови здоровых лиц, нами был проведен анализ частоты обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов и сниженной концентрации антивоспалительного ИЛ-10 в группах больных ФД и СРК по сравнению с группами ЯБЖ, НЯК и здоровыми лицами. Установлено, что у 102 (91,07%) пациентов с ФЗ ЖКТ из 112 обследованных обнаружено изменение содержания хотя бы одного из исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Частота повышенного содержания ФНО- б (выше 28,38 пг/мл), ИЛ-1в (выше 35,58 пг/мл), ИЛ-6 (выше 9,07 пг/мл), ИЛ-8 (выше 20,69 пг/мл ) в сыворотке крови как в общей группе больных ФЗ ЖКТ (41,07%, 33,93%, 26,79% и 32,14% случаев соответственно) так и при основных клинических формах ФД (41,51%, 37,74%, 26,42% и 32,08% случаев соответственно) и СРК (40,68%, 30,51%, 27,12% и 32,2% случаев соответственно) оказалась выше, чем у здоровых лиц (2,22%, 4,44%, 2,22% и 4,44% случаев соответственно). Однако по сравнению с группами ЯБЖ (65%, 75%, 80% и 75% случаев соответственно) и НЯК (85%, 70%, 60% и 65% случаев соответственно) гиперпродукция ФНО- б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 у больных ФД и СРК выявлялась реже. Дефицит сывороточного ИЛ-10 чаще выявлялся у больных ФД (30,19%) и СРК (20,34%) в то время как его сниженное содержание в группах ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц обнаруживалось в 20,0%, 10,0% и 6,67% случаев соответственно.

Поскольку выявленные изменения концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, а также анализ частоты их повышенной/пониженной концентрации при ФД и СРК позволяют предположить участие указанных цитокинов в формировании ведущих патогенетических механизмов ФЗ ЖКТ, нами был проведен анализ их содержания в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами для уточнения возможной роли медиаторов воспаления в формировании клинической картины заболевания (рис 4).

Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что при обеих формах ФД - ФД-ЭБС и ФД-ПДС наблюдалось изменение цитокинового статуса. При этом выявлены определенные закономерности цитокинового дисбаланса. Так, уровень ИЛ-1в (в группах ФД-ЭБС и ФД-ПДС), ФНО-б и ИЛ-8 (в группе ФД-ПДС) был достоверно выше аналогичных показателей в группе здоровых лиц. При сравнении групп ФД-ЭБС и ФД-ПДС между собой достоверных различий по уровню изученных цитокинов не выявлено.

Рис 4. Концентрация ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД-ЭБС, ФД-ПДС и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Примечание: *- достоверность различий с контролем; **- достоверность различий показателей с ЯБЖ; ***- достоверность различий показателей с ФД-ЭБС. Значения уровней цитокинов в группе ЯБЖ представлены в масштабе: ^? - 1:3.

Установлено, что содержание всех исследованных провоспалительных цитокинов в периферической крови больных ФД-ЭБС и ФД-ПДС оказалось достоверно меньшим, чем в группе больных ЯБЖ. При этом концентрация ИЛ-10 в группе ФД-ПДС оказалась меньше, чем в группе ФД-ЭБС, хотя выявленные различия не носили достоверный характер.

Наряду с анализом средних значений содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 мы учитывали частоту обнаружения измененного уровня этих цитокинов в группах ФД-ЭБС и ФД-ПДС. Количество случаев повышенного содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови как у больных ФД-ЭБС (47,62%, 38,0%, 23,81% и 38,10% соответственно), так и ФД-ПДС (37,50%, 37,50%, 28,13% и 28,13% соответственно) оказалось выше, чем у здоровых лиц. Пациенты обоих клинических вариантов ФД демонстрировали приблизительно одинаковую частоту обнаружения повышенной концентрации изучаемых цитокинов. Сниженное содержание ИЛ-10 при ФД-ЭБС и ФД-ПДС также выявлялось в приблизительно одинаковом проценте случаев (33,33% и 28,13% соответственно).

При проведении анализа концентрации изучаемых цитокинов в группе больных СРК в зависимости от клинического варианта, выявлено, что концентрация ФНО-б и ИЛ-1в в сыворотке крови больных СРК с преобладанием запоров была достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых лиц. Подобные закономерности выявлены по уровню всех провоспалительных цитокинов у пациентов СРК с диарейным вариантом. В обеих указанных группах концентрация изучаемых цитокинов была достоверно меньше, чем у больных НЯК. При сравнении групп между собой, выявлены достоверные различия по уровню ФНО-б и ИЛ-1в, за счет более высоких концентраций данных цитокинов в группе СРК с преобладанием диареи (рис 5).

Рис 5. Концентрация ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Примечание: *- достоверность различий с контролем; **- достоверность различий показателей с НЯК; ***- достоверность различий показателей с СРК-З. Значения уровней цитокинов в группе НЯК представлены в масштабе: ^? - 1:2; ^?? - 1:6.

Помимо анализа средних значений содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 нами учитывалась частота обнаружения измененного уровня этих цитокинов в указанных группах. Частота повышенного содержания ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови больных СРК-З (36,36%, 27,27%, 18,18 и 27,27% соответственно) и СРК-Д ( 40,74%, 33,33%, 29,63% и 37,04% соответственно) была выше, чем в контрольной группе здоровых лиц (2,22%, 4,44%, 2,22% и 4,44%). Однако по сравнению с группой НЯК ( 85,0%, 70,0%, 60% и 65,0%) гиперпродукция ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 в группах больных с констипационным и диарейным типами СРК выявлялась реже. У пациентов с наиболее типичными клиническими вариантами СРК имела место приблизительно одинаковая частота обнаружения повышенной концентрации провоспалительных цитокинов и сниженного содержания ИЛ-10 (22,73% и 22,22%).

На основании количественной оценки по ВАШ нами проведен анализ среднего значения интенсивности ведущих диспептических симптомов в зависимости от персистирования H. pylori у больных ФД и ЯБЖ. Согласно полученным данным, среднее значение интенсивности исследованных клинических параметров у H. pylori-позитивных больных достоверно не отличалось от аналогичных симптомов у H. pylori-негативных пациентов в группе ЯБЖ (p2>0,05). У больных ФД к аналогичному заключению мы пришили, оценив взаимосвязь интенсивности эпигастрального жжения и переполнения в подложечной области с присутствием хеликобактерной инфекции (t1=0,62, p1>0,05 и t1=0,66, p1>0,05 соответственно). Однако выраженность эпигастралгий и чувства раннего насыщения у H. pylori-позитивных больных группы ФД, оказалась статистически достоверно выше по сравнению с H. pylori-негативными пациентами (t1=2,87, p1<0,05 и t1=2,03, p1<0,05 соответственно).

В связи с тем, что клинические проявления характерные для функциональных расстройств ЖКТ, могут быть ассоциированы с колонизацией слизистой желудка H. рylori, мы оценивали связь между количественным содержанием ключевых цитокинов в сыворотке крови и наличием H. рylori-инфекции у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ.

При исследовании концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД и ЯБЖ в зависимости от наличия или отсутствия хеликобактерной инфекции установлено, что в указанных клинических группах у лиц, имевших H. pylori-инфекцию, средние значения концентрации провоспалительных цитокинов были выше чем у лиц, не инфицированных хеликобактером. При этом достоверные различия по среднему уровню цитокинов между больными ФД с наличием или отсутствием хеликобактерной инфекции выявлены по показателям ФНО-б, ИЛ-1в и ИЛ-6. ( рис 6).

Рис 6. Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД при наличии и отсутствии H. рylori-инфекции

Примечание: * - достоверность различий между H. pylori-позитивными и H. pylori-негативными больными

Аналогичный сравнительный анализ по уровню всех цитокинов выполнен у больных ЯБЖ в зависимости от персистенции H. pylori-инфекции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у H. pylori-позитивных больных с функциональной и органической патологией ЖКТ средние значения ключевых провоспалительных цитокинов были статистически выше аналогичных показателей в группе H. pylori-негативных пациентов. Исключение составил лишь антивоспалительный ИЛ-10, не продемонстрировавший достоверной связи с наличием хеликобактерной инфекции.

Нами проведен анализ выраженности клинических проявлений заболевания по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в зависимости от наличия или отсутствия анамнестического указания на перенесенную острую кишечную инфекцию (ОКИ). Проведенный анализ позволил установить, что в группе НЯК интенсивность ни одного изучаемого клинического показателя у больных, перенесших ОКИ, не имела достоверных отличий с группой больных без ОКИ в анамнезе (p2>0,05). Однако совсем иные результаты получены у пациентов с СРК. В данной группе выраженность абдоминалгий (t1=2,03; p1<0,05) и абдоминального дискомфорта (t1=2,0; p1<0,05) имели достоверные отличия между больными СРК с постинфекционным вариантом и пациентами СРК без ОКИ в анамнезе.

Наряду с этим мы оценивали средние значения концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СРК в зависимости от наличия в анамнезе указаний на перенесенную острую кишечную инфекцию. Как отмечалось ранее, содержание провоспалительных цитокинов у больных с постинфекционным диарейным вариантом СРК достоверно превышало эти показатели у здоровых лиц, однако оказалось существенно ниже, чем у пациентов с НЯК. При этом у больных с диарейным вариантом СРК, перенесших острую кишечную инфекцию, сывороточная концентрация ФНО-б и ИЛ-1в достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных СРК-Д без наличия острой кишечной инфекции в анамнезе. При обоих клинических вариантах не выявлено статистически значимых различий по среднему уровню концентрации ИЛ-10 в зависимости от наличия в анамнезе острой кишечной инфекции. Установленные закономерности в изменениях цитокинового баланса не исключают участия кишечной инфекции в патогенезе функциональных расстройств кишечника.

Для более полного решения вопроса о взаимосвязи уровня цитокинов в сыворотке крови и интенсивности органных проявлений при функциональной и органической патологии ЖКТ нами был проведён корреляционный анализ.

В ходе исследования мы проанализировали корреляционную зависимость между выраженностью клинических проявлений ФД и ЯБЖ и уровнем цитокинов крови. С этой целью нами были взяты диагностические критерии синдрома диспепсии: интенсивность эпигастралгий, интенсивность эпигастрального жжения и выраженность раннего насыщения. Сравнение клинических признаков диспепсии и уровня цитокинов в сыворотке крови больных ФД показало положительную средней силы корреляционную связь между интенсивностью эпигастралгиий, с одной стороны, и концентрацией провоспалительных цитокинов с другой. По интенсивности эпигастрального жжения и выраженности раннего насыщения выявлена слабая прямая корреляционная связь с уровнем провоспалительных цитокинов. В группе больных с ЯБЖ сильная положительная корреляция (r>0,7) присутствовала между интенсивностью эпигастралгии и концентрацией ФНО-б. Наряду с этим, между интенсивностью эпигастрального жжения с одной стороны и концентрацией ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 - с другой стороны, выявлена прямая корреляционная зависимость средней силы.

В группе больных СРК между интенсивностью абдоминалгий, а также преобладанием жидкого стула выявлена прямая сильная корреляционная связь с уровнем ФНО- б и ИЛ-1в, что может говорить о возможном участии данных цитокинов в формировании диарейного синдрома. В группе больных НЯК также установлена выраженная прямая корреляционная зависимость между интенсивностью абдоминалгии и абдоминального дискомфорта с одной стороны, и концентрацией ФНО-б и ИЛ-1в с другой.

При проведении корреляционного анализа между уровнем антивоспалительного ИЛ-10 и исследуемыми клиническими показателями у больных ФД выявлена обратная слабая корреляционная связь, тогда как в группе ЯБЖ выявленная корреляционная связь носила слабый положительный характер. При анализе корреляционной зависимости между уровнем ИЛ-10 и исследуемыми клиническими параметрами в группе СРК выявлена обратная связь средней силы по интенсивности абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и преобладания жидкого стула, что не исключает наличия у данной категории больных дефицита антивоспалительного звена цитокиновой системы как одного из возможных патогенетических звеньев данного заболевания. При анализе корреляционной зависимости между концентрацией ИЛ-10 и симптомами НЯК обнаружена прямая связь средней силы.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при наиболее распространенных формах ФЗ ЖКТ: ФД и СРК имеют место нарушения цитокинового баланса, проявляющиеся увеличением содержания основных провоспалительных медиаторов и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Полученные данные указывают на роль системы регуляторных цитокинов в патогенезе функциональных расстройств, а также позволяют обсуждать значение механизмов иммунного воспаления в развитии ФД и СРК.

Результаты, полученные в ходе исследования, представляют интерес в связи с возможностью использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки уровня ведущих провоспалительных цитокинов и антивоспалительного медиатора ИЛ-10 в крови больных. Определение уровня провоспалительных цитокинов позволит объективно оценить тяжесть состояния пациента, предполагать наличие персистирующего воспаления как причины возможного развития гиперчувствительности слизистой оболочки ЖКТ и нарушения моторики ЖКТ, а также предполагать вероятность развития органической патологии ЖКТ.

В целом, оценка цитокинового статуса отражает интенсивность и динамику иммунных процессов при функциональных и органических заболеваниях ЖКТ, что имеет важное диагностическое и прогностическое значение.

Выводы

1. У больных ФД частота обнаружения и интенсивность симптомов диспепсии были сопоставимы с диспепсическими симптомами в группе ЯБЖ при значительном превышении этих показателей по сравнению с группой здоровых лиц. Наиболее типичными проявлениями заболевания оказались чувство полноты после еды - у 71,69% пациентов, эпигастралгии - у 52,83% пациентов и ранее насыщение - у 45,28% пациентов. Интенсивность таких симптомов как, эпигастралгии и эпигастральное жжение, у больных ФД оказалась наиболее выраженной и достоверно не отличалась от таковой у больных ЯБЖ.

2. В группе СРК признаки кишечных расстройств и их интенсивность достоверно превышали, аналогичные показатели у здоровых лиц. Наиболее частыми клиническими проявлениями СРК были метеоризм (96,61%) и абдоминалгии (93,22%). Наибольшую степень выраженности в группе СРК имел метеоризм и абдоминальный дискомфорт, при этом их интенсивность была сопоставима с аналогичными симптомами в группе НЯК.

3. У больных ФЗ ЖКТ обнаружено достоверное увеличение уровня провоспалительных цитокинов крови ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 по сравнению со здоровыми лицами. Вместе с тем при сопоставлении с пациентами ЯБЖ и НЯК повышение уровня исследованных цитокинов оказалось существенно ниже. В общей группе больных ФЗ ЖКТ повышенное содержание ФНО-б имело место у 41,07% больных, ИЛ-1в у 33,93% , ИЛ-6 у 26,79% и ИЛ-8 у 32,14% больных соответственно.

4. Средние показатели ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови пациентов с ФД превышали аналогичные показатели в группе здоровых лиц в 2,23, 1,97, 1,98 и 3,64 раза соответственно, но были достоверно ниже, чем в группе больных ЯБЖ. В группе больных ФД повышенное содержание ФНО-б обнаружено у 41,51% , ИЛ-1в у 47,74% , ИЛ-6 у 26,42% и ИЛ-8 у 32,08% больных соответственно.

5. Содержание ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8 в группе СРК превышало контрольные значения в 2,61, 2,08, 3,64 и 2,22 раза соответственно, но оказалось достоверно ниже по сравнению с группой НЯК. В группе больных СРК повышенное содержание ФНО-б имело место у 40,68%, ИЛ-1в у 30,51%, ИЛ-6 у 27,12% и ИЛ-8 у 32,20% больных соответственно.

6. Среднее значение концентрации антивоспалительного ИЛ-10 в общей группе ФЗ ЖКТ, а также в группах ФД и СРК, независимо от их клинического варианта, была достоверно меньше по сравнению с пациентами с органической патологией ЖКТ. Сниженная концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови была выявлена у 25,0% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ, а в группах ФД и СРК в 30,19% и 20,34% случаев соответственно.

7. При различных клинических вариантах ФД: ФД-ЭБС и ФД-ПДС уровень ИЛ-1в оказался достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых лиц. Аналогичные закономерности выявлены по уровню ФНО-б и ИЛ-8 в группе ФД-ПДС. Концентрация всех изучаемых цитокинов в периферической крови больных ФД-ЭБС и ФД-ПДС была достоверно меньше, чем у больных ЯБЖ. При этом в группах больных ФД-ЭБС и ФД-ПДС повышенное содержание ФНО-б имело место в 37,50% и 47,62%, ИЛ-1в в 37,50% и 38,10%, ИЛ-6 в 28,13% и 23,81%, ИЛ-8 28,13 % и 38,10% соответственно.

8. У H. pylori-позитивных больных ФД средние значения концентрации ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 оказались достоверно выше, чем у лиц, не инфицированных хеликобактером. Аналогичные результаты получены в группе ЯБЖ по уровню ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8.

9. Концентрация ФНО-б и ИЛ-1в в сыворотке крови больных СРК с констипационным вариантом заболевания была достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых лиц. Подобные закономерности выявлены по уровню всех провоспалительных цитокинов у пациентов СРК с диарейным вариантом. В обеих указанных группах концентрация изучаемых цитокинов была достоверно меньше, чем у больных НЯК. При этом у больных с диарейным вариантом СРК сывороточная концентрация ФНО-б и ИЛ-1в достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных с констипационным вариантом СРК.

10. Содержание провоспалительных цитокинов у больных с постинфекционным диарейным вариантом также оказалось достоверно выше, чем у здоровых лиц и значительно ниже, чем у пациентов с НЯК. При этом у больных с диарейным вариантом СРК, перенесших острую кишечную инфекцию, сывороточная концентрация ФНО-б и ИЛ-1в достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных СРК с преобладанием диареи, но без наличия острой кишечной инфекции в анамнезе.

11. При ФД обнаружена прямая корреляционная зависимость средней силы между интенсивностью эпигастралгий и уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8). При этом выраженность эпигастралгий и чувства раннего насыщения у H. pylori-позитивных больных ФД достоверно превышала эти показатели у H. pylori-негативных пациентов. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД находилась в обратной корреляционной зависимости от уровня антивоспалительного цитокина ИЛ-10.

12. В группе больных СРК имела место прямая сильная связь между интенсивностью абдоминалгий и преобладанием жидкого стула с одной стороны и уровнем ФНО- б и ИЛ-1в с другой стороны. У больных СРК выраженность абдоминалгий и абдоминального дискомфорта была достоверно выше при наличии в анамнезе острой кишечной инфекции. Выраженность клинических проявлений заболевания при СРК находилась в обратной корреляционной зависимости от уровня антивоспалительного цитокина ИЛ-10.

Практические рекомендации

1. Для объективизации диагностики ведущих функциональных расстройств ЖКТ: ФД и СРК, а также повышения качества дифференциальной диагностики с органической патологией ЖКТ целесообразно проводить определение ведущих провоспалительных цитокинов в крови: ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6 и ИЛ-8.

2. Повышение уровня ключевых провоспалительных цитокинов в 1,5-2,5 раза характерно для функциональных расстройств ЖКТ: ФД и СРК, тогда как более значительное нарастание этих медиаторов (в 3-4 раза и выше) характерно для органических заболеваний желудка и кишечника (ЯБЖ и НЯК).

3. Определение уровня провоспалительных цитокинов крови целесообразно использовать для объективной оценки тяжести состояния пациента, для выявления латентного воспалительного процесса либо персистирующей инфекции как причины нарушения моторики ЖКТ, а также для оценки вероятности развития органической патологии ЖКТ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева, О.Е. Гальченко. Клиническое значение оценки нейромедиаторов и цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2008 - № 3 (27) - с. 44-47.

2. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Взаимоотношения хеликобактерной инфекции и функциональной диспепсии с позиций доказательной медицины // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Выпуск 4 (11). - 2008. - с. 34-46.

3. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева. Оценка цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии №22. - 2008. - с.99-100. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. - 2008.

4. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Изменения нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии №22. - 2008. - с.47-50. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. - 2008.

5. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Оценка влияния терапии антидепрессантами на интенсивность внегастритических симптомов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2008. - с. 329

6. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Изучение клинической эффективности антидепрессантов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2008. - с. 330.

7. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. - 2008. - с. 114.

8. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №5. Том XVIII. Приложение №32. - 2008. - с. 36. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. - с. 36.

9. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Нейрогуморальный и цитокиновый дисбаланс у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень РАМН Волгоградского научного центра РАМН. Выпуск 4. - 2008. - с. 44-46.

10. А.Р. Бабаева, Э.Ю. Реутова, О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, О.Е. Гальченко. Патогенез функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Выпуск 4 (31). - 2009. - с. 12-16.

11. О.Н. Родионова, Р.В. Видикер, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Особенности нарушений нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Выпуск 1 (11). - 2009. - с. 51-57.

12. Р.В. Видикер. Уровень про- и антивоспалительных цитокинов у больных функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника //. Материалы 67-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. - 2009. - с. 131

Принятые сокращения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ИЛ - интерлейкин;

ИЛ-1 в - интерлейкин-1 бета;

ИЛ-6 - интерлейкин-6;

ИЛ-8 - интерлейкин-8;

ИФА - иммуноферментный анализ;

НЯК - неспецифический язвенный колит;

СРК - синдром раздраженного кишечника;

СРК-З - СРК с преобладанием запоров

СРК-Д - СРК с преобладанием диареи

ФД - функциональная диспепсия;

ФД-ПДС - функциональная диспепсия с пострандиальным дистресс синдромом

ФД-ЭБС - функциональная диспепсия с эпигастральным болевым синдромом

ФЗ - функциональные заболевания;

ФНО - фактор некроза опухоли альфа;

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка.

Размещено на Allbest.ru

...