Волгоград 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Стаценко Михал Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «___» ____________2007 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, Площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан «____» __________2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах мира. В России доля ИБС в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет от 40,4% у женщин до 56,6% у мужчин (Оганов Р.Г., 2003; Беленков Ю.Н., 2004). Эти данные позволяют считать совершенствование диагностики и лечения ИБС важнейшей проблемой современной кардиологии.

В патогенезе и клинических проявлениях атеросклероза и ишемической болезни, исходах заболевания значительная роль отводится микрореологическим нарушениям, в которых ключевую роль играет состояние тромбоцитарного гемостаза (Ольбинская Л.И., 2004, Коркушко О.В., 2002). Важнейшим пусковым моментом нарушений системы гемостаза и реологии крови, лежащих в основе ИБС, является нарушение структуры и функции эндотелия. Исследованиями последних лет убедительно показано, что развитие осложнений ИБС, и в частноти, инфаркта миокарда связано в значительной мере с изменениями микроциркуляции (Петрищев Н.Н, Власов Т.Д., 2003, Yasunori Shintani, 2004). Следствием этого являются нарушения транскапиллярного обмена и реологических свойств крови, отмечаемые рядом авторов (Коркушко О.В., Лишневская Ю.В., 2002, Camici PG, 2004). Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что микроциркуляторное русло «является местом, где, в конечном счете, реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий, необходимый для жизни тканевой гомеостаз» (Гарганеева А.А., Браславская Т.Г., 2005) .Вместе с тем, вопросам, касающимся патологии микрогемоциркуляции у больных ИБС, современным возможностям коррекции нарушений различных звеньев микроциркуляции и тканевого транскапиллярного обмена уделяется недостаточно внимания.

Известно, что в развитии ИБС наряду с микрореологическими нарушениями значительная роль отводится нарушениям липидного метаболизма. Ключевая роль в реализации метаболического ответа принадлежит процессам ПОЛ, регуляцию которых в организме осуществляет система антиоксидантной защиты (Васильева Е.Ф., 2003, Капелько В.И., 2003). В настоящее время накоплены экспериментальные и клинические данные, указывающие на существенную роль активации процессов ПОЛ при ишемии и реперфузии миокарда (Ситникова М.Ю., Иванов С.Г., Шляхто Е.В., 2006). В тоже время, вопрос о взаимодействии процессов ПОЛ, ААС, микрогемореологии, транскапиллярного обмена у больных с различными формами ИБС недостаточно изучен. Этот аспект представляется весьма актуальным не только с патогенетических позиций, но и в плане оптимизации диагностических и лечебных подходов, а также возможности прогнозирования течения заболевания.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является установление роли сопряженных изменений микрореологических свойств крови, системы ПОЛ, антиоксидантной активности, состояния транскапиллярного обмена в формировании клинического течения ИБС на основе изучения их взаимосвязи и оценки возможности использования полученных данных для объективизации диагностики и прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования:

1.Анализ клинических проявлений заболевания, результатов инструментальных и общепринятых лабораторных данных в исследуемой группе для оценки варианта и тяжести течения ИБС.

2.Оценка функциональной активности тромбоцитов у больных ИБС в зависимости от клинического течения заболевания.

3.Сравнительное исследование реологических параметров крови путем определения ее вязкости у больных с различными формами ИБС.

4.Изучение особенностей транскапиллярного кровотока для выявления синдрома капилляро-трофической недостаточности у больных с различными формами ИБС.

5.Оценка состояния процессов свободно-радикального окисления липидов по уровню малонового диальдегида (МДА) и активности СОД как первичного звена антиоксидантной защиты.

6.Установление роли сопряженных изменений системы перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, реологических свойств крови и нарушений микроциркуляции больных с различными формами ИБС.

7.Исследование связи изучаемых параметров с клиническими особенностями течения и оценка их прогностического значения у больных ИБС с помощью математической модели на основе анализа взвешенной суммы центрированных показателей.

Научная новизна исследования:

Впервые у больных с различными формами ИБС проведено комплексное исследование показателей тромбоцитарного гемостаза, гемореологии, липопероксидации и антиоксидантной защиты с последующим анализом их прогностической значимости для оценки течения ИБС.

На основании полученных данных, выделены показатели, наиболее информативные для каждой из клинических форм ИБС, варианта и тяжести: функционального класса стенокардии, стадии сердечной недостаточности, наличия клинически значимых нарушений сердечного ритма, в том числе, предикторов внезапной смерти. Установлено, что выраженность и направленность изменений, изученных лабораторных показателей отражает тяжесть и характер патологического процесса при различных формах ИБС.

Разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать течение острого коронарного синдрома и хронической ИБС на основании выраженности нарушений показателей микрогемореологии, интенсивности ПОЛ, активности СОД и состояния ТКО.

Впервые предложены рекомендации по использованию наиболее информативных показателей микроциркуляции, гемореологии, транскапиллярного обмена, свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной системы для диагностики, прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности лечения пациентов с различными клиническими формами ИБС.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенных исследований, указывающие на связь показателей микрореологии, ПОЛ, АОС и транскапиллярной проницаемости с тяжестью течения ИБС, могут быть использованы в качестве объективного лабораторного критерия диагностики различных клинических форм ИБС и служить основой внедрения новых методических подходов.

Наиболее информативными тестами, характеризующими состояние процессов свободно-радикального окисления липидов, микрореологии и транскапиллярного обмена при ИБС, являются исследование уровня вторичных продуктов ПОЛ (МДА), функциональной активности тромбоцитов и их способности к дезагрегации, активности СОД, а также проницаемости кровеносных капилляров для жидкости и белка. Неоднородность изменений системы гемостаза, реологии, микроциркуляции и проантиоксидантной системы определяет целесообразность комплексного исследования указанных показателей. Именно комплексная оценка этих показателей достоверно повышает специфичность исследований и может служить критерием для отбора контингента больных, нуждающихся в целенаправленной антиоксидантной и антиагрегационной терапии. В клинике доказана целесообразность динамического контроля за агрегационными характеристиками тромбоцитов, их способностью к дезагрегации, вязкостью крови уровнем ПОЛ, СОД, состоянием ТКО для своевременной их коррекции.

Расчет интегрального показателя F, включающего в себя наряду с клиническими признаками оценку тромбогенного потенциала крови, процессов липопероксидации, АОЗ и транскапиллярной проницаемости позволяет косвенно судить о тяжести течения обострений ишемической болезни сердца. Использование указанных методов позволяет проводить раннюю диагностику обострений ИБС, правильно оценивать тяжесть состояния больного и определять лечебно-диагностическую тактику.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная оценка сопряженных изменений функционального состояния тромбоцитов, реологических свойств крови, транскапиллярной проницаемости, липопероксидации и активности антиоксидантной системы позволяет повысить качество диагностики основных клинических форм ИБС.

2. Степень усиления агрегационной активности тромбоцитов, липопероксидации, повышения вязкости крови и транскапиллярной проницаемости зависит от тяжести клинической формы и особенностей течения ИБС. Наиболее грубые сочетания нарушения микрогемореологии, ТКО, процессов липопероксидации и системы АОЗ имеют место при осложненном течении ОКС, СС, ХСН высокого функционального класса, гемодинамически значимых нарушениях сердечного ритма.

3. Выявление сочетанных нарушений тромбоцитарного гемостаза, повышения интенсивности липопероксидации, снижения активности СОД и нарушений ТКО свидетельствует о неблагоприятном течении ОКС и ХИБС, опасности развития жизнеугрожающих осложнений.

4. Использование математической модели, разработанной на основе метода оценки взвешенной суммы центрированных показателей тромбоцитарного гемостаза, липопероксидации, активности СОД, параметров ТКО позволяет объективно оценить тяжесть заболевания, прогнозировать его течение.

Апробация работы.

Результаты исследования были представлены на 2-й ежегодной Российской конференции «Сердечная недостаточность 2002» (Москва, 2002 г.), Сибирской научно-практической конференции «Проблемы кардиологии пожилого и старческого возраста» (Барнаул, 2002 г.), конференции, посвященной 70-летию ВолГМУ (Волгоград, 2005г.), VIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006г.), 5-м Российском научном форуме (Москва, 2007г.), Первом Приволжском кардиологическом форуме «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, как приоритетное направление национального проекта «Здоровье».(Пенза, 2007г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, их которых 4 публикации в рецензируемых журналах, 4 - в материалахВсероссийских конференций и научных форумах, из них 1 статья в издании, рекомедованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Внедрение в практику.

Методы и результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при обследовании больных ИБС в МУЗ клинических больниц №4, №7, №11 города Волгограда, а также используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Роздрава».

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, части первой - обзора литературы и второй - собственных исследований, которую составляют следующие главы: клиническая характеристика включенных в исследование больных, методы исследования, четыре главы, содержащие результаты собственных исследований, а также обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 3 рисунками, 13 диаграммами. Библиографический указатель состоит из 86 отечественных и 138 зарубежных источников.

Настоящая работа является фрагментом отраслевой научной программы по специальности «Кардиология», выполненной в 2001-2005 гг.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на клинических наблюдениях и исследованиях, проводившихся на базе клиники факультетской терапии Волгоградского государственного медицинского университета.

Клиническая характеристика больных.

Под наблюдением находилось 198 больных с различными формами ИБС, из них 128 мужчин (64,6%) и 70 женщин (35,4%), в возрасте от 39 до 76 лет. Средний возраст составил 66,52,9 года. Диагноз той или иной формы ИБС устанавливали в соответствии с рекомендациями ВНОК 2003 г.

Группа больных с обострением ИБС, включала 92 человека, среди которых 42 пациента с нестабильной стенокардией, 37 - с Q-позитивным ИМ и 13 - с Q-негативным ИМ. В группе больных с хронической ИБС было 106 человек. Клинические формы ХИБС включали в себя стабильную стенокардию напряжения, постинфарктный кардиосклероз, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), нарушения ритма в виде мерцательной аритмии пароксизмальной или постоянной формы.

Объем медикаментозной терапии соответствовал рекомендациям по диагностике и лечению острых коронарных синдромов ВНОК (2001г.) и определялся степенью риска и тяжестью состояния больного с учетом показаний и противопоказаний.

Методы обследования. Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза и физикальное обследование. Для детальной характеристики ангинозного болевого синдрома использовались такие критерии, как особенности болевого синдрома (локализация, иррадиация боли, ее связь с физической нагрузкой, психоэмоциональным напряжением, повышением артериального давления), интенсивность ангинозной боли, частота болевых приступов, продолжительность болевого приступа, толерантность к физической нагрузке.

Для оценки ангинозной боли использовали шкалу вербальной оценки интенсивности болевого синдрома по Военнову О.В. (2002 г.): дискомфорт за грудиной - 1 балл; слабая боль - 2 балла; средняя боль - 3 балла; сильная боль - 4 балла; максимальная или очень сильная боль - 5 баллов.

Инструментальное исследование включало в себя электрокардиографию, эхокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки. При анализе ЭКГ учитывали наличие или отсутствие смещения сегмента ST относительно изолинии, динамические изменения зубца Т, признаки формирования патологического зубца Q, острое возникновение блокады левой ножки пучка Гиса, наличие нарушений сердечного ритма и проводимости. Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате ЕСНО CAMERA ALOCA SSD-2000 с допплеровским датчиком, позволяющим работать в М- и В-режимах. Учитывали наличие стойких зон гипокинеза, признаки аневризмы стенки левого желудочка, систолическую и диастолическую дисфункцию, признаки перикардита. Рентгенография органов грудной клетки позволяла диагностировать признаки застоя крови в малом круге кровообращения, гидроторакс, расширение камер сердца, аневризму аорты, тромбоэмболию ветвей легочной артерии, гидроперикард. Лабораторное обследование включало в себя общий анализ крови с определением тромбоцитов, ретикулоцитов, гематокрита; общий анализ мочи, билирубин с фракциями, аспарагиновая и аланиновая трансаминазы, сулемовая, тимоловая пробы, общий белок и его фракции; креатинфосфокиназа; С-реактивный белок (полуколичественным методом по Warworth); общий холестерин, -липопротеиды; электролиты плазмы крови; время свертываемости крови, коагулограмма (протромбиновый индекс, время рекальцификации плазмы, толерантность плазмы к гепарину, тромботест, фибриноген плазмы, фибриноген В плазмы); глюкоза плазмы крови.

Микрореологические свойства крови оценивали по состоянию функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови.

Исследование функциональной активности тромбоцитов. Агрегационую способность тромбоцитов исследовали методом Born G.V.R. в модификации В.А. Люсова, Ю.Б. Белоусова.

Оценку агрегатограмм проводили с помощью вычисления степени агрегации (Sа) и дезагрегации (Sd) (в %), скорости агрегации (Va) и скорости дезагрегации (Vd) (в ед. экстинкции/мин.), а также времени латентного периода от момента добавления стимулятора до начала агрегации (в сек). Принцип расчета кривых приведен на рис. 1.

Рис. 1 Показатели агрегатограммы тромбоцитов: а- степень агрегации (по калибровочной кривой точки А-С, в ед. экстинкции); б- степень дезагрегации (по калибровочной кривой точки С-В, в ед. экстинкции); в- время агрегации(в мин.); г- время дезагрегации (в мин; а/в -скорость агрегации (в ед.экстинкции/мин); б/г -скорость дезагрегации (в ед. экстинкции/мин); К - калибровочная кривая. Скорость записи агрегатограммы 15 мм/мин.

ишемический сердце вязкость кровь

Определение вязкости крови. Вязкость крови оценивали капиллярным гемовискозиметром ВК-4, сравнивая скорость продвижения крови и дистиллированной воды в градуированных пипетках при одинаковых условиях.

Определение интенсивности ПОЛ. Для характеристики процессов ПОЛ анализировали уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме методом спектрофотометрии. Уровень МДА определяли по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой.

Определение активности антиоксидантного фермента - СОД. Об активности СОД судили по скорости изменения оптической плотности в ходе восстановления нитросинего тетразолия в присутствии НАД и феназинметасульфата по методу Bischamp в модификации Дубининой Е.Е.

Капиллярно-венозный метод определения «проницаемости кровеносных капилляров». Изучение транскапиллярного обмена осуществляли методом В. П. Казначеева по определению артерио-венозной разницы.

Статистическая обработка материала. Результаты проведенных исследований анализировали с помощью методов вариационной статистики и корреляционного анализа. Диагностическую и прогностическую значимость исследованных параметров оценивали с помощью математической модели взвешенной суммы центрированных показателей с расчетом интегрального показателя F.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменение микрореологических свойств крови при ишемической болезни сердца.

Сравнительное изучение параметров функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови в обследованных группах выявило значительное нарушение микрореологических свойств крови при ОКС и ХИБС. У всех больных ИБС установлено достоверное повышение степени и скорости агрегации тромбоцитов, а также вязкости крови по сравнению с пациентами без клинических проявлений ИБС. В обеих группах больных ОКС и ХИБС) обнаружено достоверное укорочение времени начала агрегации и снижение степени дезагрегации тромбоцитов по сравнению с контрольной группой (табл.1)

Таблица 1. Показатели функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови у больных с ОКС, ХИБС и больных без клинических проявлений ИБС (M m).

* - достоверность различий с контрольной группой (p0, 05).

-достоверность различий с группой больных ХИБС (р0,05)

Сравнение показателей агрегационных свойств тромбоцитов и вязкости крови у больных ОКС и ХИБС показало, что при острых формах ИБС функциональная активность тромбоцитов и реологических параметров крови значительно выше, чем при хронических. Указанные превышения оказались статистически значимыми для большинства изучаемых показателей агрегатограммы (скорость, время начала агрегации, степень дезагрегации) и вязкости крови.

Интенсивность перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы при ишемической болезни сердца.

Результаты исследования свидетельствуют о значительной интенсификации процессов ПОЛ и снижении активности СОД у всех больных ИБС (табл.2).

Таблица 2. Показатели интенсивности ПОЛ, активности СОД у больных ОКС, ХИБС и больных без клинических проявлений ИБС (Mm)

- достоверность различий (р0,05)

Наиболее выраженные нарушения процессов липопероксидации и АОЗ отмечены в группе больных ОКС. Эти показатели достоверно превысили аналогичные в группе пациентов с ХИБС и у лиц без ИБС. Полученные данные свидетельствуют о роли процессов свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной системы в обострении ИБС. Прогрессирующее течение ИБС ассоциируется с низкой активностью СОД и интенсификацией ПОЛ. Очевидно, что неадекватность функционирования ферментной АОС оказывает отрицательное влияние на течение ИБС.

Состояние транскапиллярного обмена при ишемической болезни сердца.

При исследовании ТКО у больных с различными формами ИБС оказалось, что у больных ХИБС проницаемость капилляров для жидкости и белка находилась в пределах колебаний у пациентов без клинических проявлений ИБС, в то время как у больных ОКС показатели транскапиллярной проницаемости достоверно превысили таковые у пациентов с ХИБС и лиц без ИБС (табл.3).

Таблица 3.Показатели ТКО у больных ОКС, ХИБС и контрольной группы (Mm)

*- достоверность различий р0,05

При качественной характеристике сосудистой проницаемости у всех больных ОКС выявлена «положительная проницаемость», т.е. в направлении «ткань-кровь». Таким образом, развитие ОКС сопровождается качественно новыми волемическими взаимоотношениями и по классификации В.П. Казначеева и А.А. Дзизинского может быть отнесено к I-типу капилляро-трофической недостаточности, которая приводит к снижению пластического и энергетического обеспечения тканей миокарда.

Взаимосвязь показателей микрогемореологии, ПОЛ, АОС и ТКО при различных формах ИБС.

Было установлено, что возрастание степени агрегации, вязкости крови и интенсивности ПОЛ сопряжено с повышением проницаемости капилляров для воды и белка и снижением активности АОС у всех больных ИБС, но наиболее выраженные изменения изучаемых показателей отмечались у пациентов с ОКС, они достоверно превысили таковые в группе ХИБС

Сравнительный корреляционный анализ, проведенный у больных ИБС, показал достоверную связь между показателями функциональной активности тромбоцитов, вязкостью крови, процессами липопероксидации, антиоксидантной системы и проницаемостью кровеносных капилляров (коэффициент корреляции r колебался от 0,98 до 0,64).

Наиболее сильные корреляционные связи между исследованными показателями выявлены при ОКС, что демонстрирует их связь с клинической формой ИБС.

Было установлено, что при всех вариантах ОКС происходит повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение их способности к дезагрегации и повышение вязкости крови (табл.4).

Таблица 4. Показатели функциональной активности тромбоцитов и вязкости крови у больных с различными формами ОКС (Mm)

-р0,05 в сравнении с группой больных без ИБС.

-р0,05 в сравнении с группой больных ХИБС

Была выявлена тенденция к нарастанию агрегационной активности тромбоцитов и вязкости крови на фоне снижения степени дезагрегации в ряду НСnon-Q-ИМQ-ИМ. При этом показатели агрегатограммы и вязкости крови в группах больных с ИМ достоверно превышали аналогичные показатели у больных НС. У больных с НС изучаемые показатели микрогемореологии достоверно превысили таковые у больных без клинических признаков ИБС.

Таким образом, нами было отмечено, что нарушения тромбоцитарного гемостаза и гемореологии у больных с ОКС более выражены при ИМ, что отражает глубину и распространенность патологического процесса.

Наряду с микрореологическими нарушениями, при всех клинических формах ОКС имело место повышение активности свободно-радикально-опосредованного окислительного стресса, что выражалось в резкой интенсификации процессов ПОЛ, а также повышение проницаемости кровеносных капилляров как для жидкости, так и для белка. Уровень антиоксидантной защиты при всех вариантах обострения ИБС был снижен, о чем свидетельствует падение активности СОД (табл.5).

Таблица 5. Показатели интенсивности ПОЛ и активности СОД и ТКО у больных с НС, non-Q-ИМ и Q-ИМ (Mm).

-р0,05 в сравнении с группой больных без ИБС

-р0,05 в сравнении с группой больных с ХИБС

Уровень ПОЛ был наиболее высоким у больных с ИМ и достоверно превышал этот показатель у больных с НС. Исследование активности СОД у больных с ОКС выявило, что по мере прогрессирования заболевания в ряду НСnon-Q-ИМQ-ИМ установлено снижение активности фермента. Величина СОД оказалась минимальной при Q-позитивном ИМ и достоверно отличалась от таковой как при НС, так и при non-Q-ИМ. Следовательно, интенсификация процессов ПОЛ при обострениях ИБС является одной из причин прогрессирования заболевания, поскольку токсические липоперекиси в определенных условиях оказывают вазоконстрикторное и повреждающее действие, способствуя ишемии миокарда, изменяют течение ИБС. При наиболее тяжелых формах ОКС отмечается прогрессирующее снижение интенсивности СОД, что свидетельствует о постепенном истощении компенсаторных возможностей АОС, не способной сдерживать избыточное накопление продуктов ПОЛ.

Исследования состояния ТКО показали, что при всех клинических формах ОКС происходит достоверное повышение проницаемости кровеносных капилляров для жидкости и для белка. Наиболее выраженное повышение транскапиллярной проницаемости ассоциируется с наиболее тяжелыми клиническими формами ОКС

В динамике при всех клинических формах ОКС нами отмечено снижение уровня ПОЛ и повышение активности СОД уже к 10-14 дню заболевания, имевших дальнейшую положительную тенденцию к 25-28 суткам. В то же время основные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и вязкости крови достоверно улучшились к 10-14 дню заболевания только в группе больных с НС.

Тенденция к снижению проницаемости капилляров как для жидкости, так и для белка отмечалась при всех клинических вариантах ОКС уже к 10-14 суткам заболевания, но наиболее заметной она была при обеих формах ИМ. У больных НС снижение транскапиллярной проницаемости оказалось незначительным и недостоверным и к 10-14 суткам практически не отличалось от аналогичных показателей у больных с ХИБС. Степень транскапиллярной проницаемости при Q-негативном и Q-позитивном ИМ как для воды, так и для белка к 14 суткам достоверно не отличалась, хотя уровень её у больных с Q-ИМ был несколько выше.

Динамический контроль за показателями микрогемореологии и состоянием ТКО к 25-28 суткам заболевания выявил дальнейшую положительную тенденцию при всех клинических вариантах ОКС, однако при ИМ ни один из изучаемых параметров не достиг значений, характерных для ХИБС

Качественная характеристика ТКО у больных с истинным кардиогенным шоком на фоне Q-позитивного ИМ выявила изменение направленности проницаемости капилляров в направлении «кровь-ткань». Это свидетельствует о новом типе волемичеких расстройств и буквальном «взрыве» проницаемости для белка и жидкости при этом осложнении.

При анализе ТКО у больных с первичным отеком легкого и острыми нарушениями ритма обращала на себя внимание одинаковая, по сравнению с больными неосложненным ИМ, направленность проницаемости капилляров «ткань-кровь». Однако, существенные различия отмечались в величине показателей проницаемости у больных сравниваемых групп.

Оценивая динамику показателей функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови и ТКО при осложнениях ИМ, мы отметили, что к 10-14 дню от начала заболевания достоверного улучшения исследуемых показателей крови у пациентов с осложненным течением ИМ не произошло. Дальнейшая оценка динамических свойств тромбоцитов, реологических показателей крови и состояния ТКО к 25-28 дню болезни выявила достоверную положительную динамику у пациентов с эпистенокардитическим перикардитом, ранней постинфарктной стенокардией и постинфарктным синдромом. Наряду с этим достоверного улучшения указанных показателей при осложнениях, обусловленных острой левожелудочковой недостаточностью и острыми нарушениями сердечного ритма к 25-28 суткам не отмечено. В тоже время при таких осложнениях ИМ, как эпистенокардитический перикардит, ранняя постинфарктная стенокардия и постинфарктный синдром уже к 10-14 дню заболевания отмечалось достоверное снижение интенсивности ПОЛ с одновременным повышением активности СОД. Достоверное улучшение этих показателей при острой левожелудочковой недостаточности и нарушениях ритма произошло только к концу подострого периода ИМ.

Таким образом, стойкие изменения параметров микрогемореологии, свободно-радикального окисления липидов и ТКО ответственны за большинство острых осложнений ИМ и указывают на наличие прямой связи между выраженностью этих нарушений и тяжестью осложнений.

Результаты исследования показателей функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, ПОЛ, СОД и транскапиллярной проницаемости были подвергнуты сравнительному анализу в группе пациентов с ХИБС (табл.6).

Таблица 6. Показатели микрореологических свойств крови у больных с различными формами ХИБС и лиц контрольной группы (Mm).

- р0,05 в сравнении с группой больных без ИБС

Оказалось, что наиболее выраженные нарушения агрегационных свойств тромбоцитов, вязкости крови, а также процессов липопероксидации и АОС наблюдались в группе больных с застойной сердечной недостаточностью, стенокардией высоких ФК, пароксизмальными нарушениями ритма и, особенно, при сочетанных формах ХИБС, достоверно отличаясь от таковых в группе контрольных лиц.

Таким образом, усиление тромбогенного потенциала крови, увеличение интенсивности липопероксидации в плазме крови, снижение антиоксидантной защиты по мере нарастания тяжести заболевания позволяет обсуждать вопрос о прогностической значимости этих показателей у больных ХИБС.

Результаты сравнительного исследования состояния ТКО показали, что при таких формах ХИБС как СС ФК I-IV, ХСН ФК I-II и нарушения ритма проницаемость кровеносных капилляров как для жидкости, так и для белка существенно не различалась и находилась в пределах колебаний у лиц контрольной группы (3,220,42 для жидкости; 4,900,86 для белка). В тоже время у больных с тяжелой застойной ХСН ФК III-IV (4,950,40; 7,400,82; р0,05) и при сочетанных формах (4,340,32; 7,320,80; р0,05) отмечено достоверное повышение проницаемости капилляров как для жидкости, так и белка по сравнению с пациентами без ИБС.

Изучение корреляционных связей агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, интенсивности ПОЛ, активности СОД и состояния ТКО с основными клиническими и лабораторными показателями, отражающими тяжесть течения ОКС, выявило следующее. Наиболее сильная корреляционная связь обнаружена между степенью и скоростью агрегации (r=0,64, r=0,60; р0,05), а также степенью дезагрегации (r=-0,72; р0,05) с одной стороны и интенсивностью болевого синдрома - с другой, между вязкостью крови (r=0,68; р0,05), степенью дезагрегации (r=0,68; р0,05) с одной стороны и выраженностью острой левожелудочковой недостаточности по классификации Killip - с другой. Выявленные закономерности позволяют предположить, что нарушения микрореологических свойств крови у больных ОКС имеют существенное значение в развитии тяжелых ишемических атак и острой СН. Установлена тесная взаимосвязь между уровнем ПОЛ и клиническими проявлениями ОКС (интенсивность болевого синдрома, явления острой левожелудочковой недостаточности). Полученные результаты указывают, что продукты ПОЛ способны индуцировать развитие ишемии миокарда. Кроме того, перекиси и липидные радикалы, оказывая разрушающее действие на основное макроэргическое вещество - АТФ, могут приводить к нарушению энергообеспечения сердца и развитию острой левожелудочковой недостаточности (Шляхто Е.В., 2006). Обратные взаимосвязи определены между клиническими данными и активностью СОД, что свидетельствует о разобщенности про- и антиоксидантных систем у больных ОКС и снижении способности СОД к ингибированию свободно-радикальных реакций. Наличие корреляционной связи средней силы между показателями агрегации и дезагрегации тромбоцитов, а также вязкостью крови с одной стороны и активностью КФК и концентрацией С-протеина - с другой указывает, что функциональные свойства тромбоцитов и параметры гемореологии в некоторой мере зависят, но не определяются этими факторами.

Результаты анализа корреляции между состоянием ТКО и клинико-лабораторными данными у больных ОКС выявили наиболее сильную положительную взаимосвязь между транскапиллярной проницаемостью и выраженностью острой сердечной недостаточности (r=0,62 для жидкости; r=0,71 для белка; р0,05). По-видимому, это обусловлено снижением резервных возможностей функции проницаемости капилляров при развитии недостаточности кровообращения.

Корреляционный анализ, проведенный в группе больных ХИБС показал достоверную положительную связь между показателями функциональной активности тромбоцитов, вязкостью крови, процессами липопероксидации и интенсивностью и частотой болевых приступов, а также ФВ и отрицательную - между исследуемыми параметрами и толерантностью к физической нагрузке. У пациентов с ХИБС установлена тесная корреляционная зависимость между агрегационными характеристиками тромбоцитов, вязкостью крови и содержанием фибриногена в сыворотке крови. Известно, что фибриноген играет ключевую роль в белково-клеточных отношениях, определяющих вязкость крови (Воскобой И.В., 2002).

При корреляционном анализе показателей ТКО с клинико-гемодинамическими и лабораторными показателями у больных ХИБС отмечена наибольшая прямая зависимость между проницаемостью гемокапилляров и ФВ (r=0,62 для жидкости; r=0,67 для белка; р0,05). Этот факт представляется нам весьма важным в контексте взаимосвязи синдрома капилляро-трофической недостаточности с существенным нарушением пластического и энергетического обеспечения миокарда и формированием ХСН.

В связи с тем, что выявленные сдвиги коррелировали не только между собой, но и с выраженностью наиболее значимых субъективных и объективных признаков заболевания, мы считали необходимым объективизировать результаты исследования с помощью математической модели. Учитывая, что при разных формах ИБС имели место сочетанные нарушения функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, ТКО, процессов липопероксидации и снижения активности СОД, мы поставили задачу оценить прогностическую значимость наличия сопряженных сдвигов в диагностике и оценке характера течения ИБС. Для этого нами были выбраны наиболее значимые клинические и инструментальные показатели, а также предложенные нами тесты, оценивающие нарушения микрогемореологии, процессов липопероксидации, АОС и ТКО (интенсивность боли, толерантность к физической нагрузке, ФВ, степень агрегации, степень дезагрегации, вязкость крови, уровень ПОЛ, активность СОД, ТКО для воды, ТКО для белка). Таким образом, для разработки прогностической модели было использовано 10 показателей.

Указанная математическая модель представляется в виде взвешенной суммы центрированных показателей и выражается следующей формулой:

10

Fi = ? aj | Xij - Xi9|, i = 1,2,…,n

j=1

где Fi - интегральный показатель по i - му диагнозу, X ij -j - показатель i-го диагноза, aj-некоторые весовые множители, n - количество групп.

Для определения интегрального показателя F, использованные нами показатели были центрированы по контрольной группе. Полученные значения показателя F находились в прямой зависимости от тяжести той или иной клинической формы ИБС. Эта зависимость прослеживалась и в группе ОКС и в группе ХИБС. Ранжирование различных клинических форм ИБС по значению интегрального показателя F, представленное в таблице 7, продемонстрировало, что наименее тяжелыми формами ИБС в соответствии с данным показателем оказались ХСН ФК I-II, ПМА, СС ФК I-II: при данных формах значения F колебались от 20,64 2,06 до 53,44.5,05.

Таблица 7. Значения интегрального показателя F при различных формах ИБС

При ХМА и ХСН ФК III-IV значения интегрального показателя F оказались сходными, что отражает патогенетическую связь между данными формами. Кроме того, как известно, ХМА чаще сочетается с застойной сердечной недостаточностью, что имело место у части больных, включенных в исследование. Наиболее высокими значения показателя F оказались в группах СС ФК III-IV, НС и ИМ. При этом статистически значимые различия имели место между СС ФК III-IV и ОКС (non-Q-ИМ, Q-ИМ), НС и Q-позитивным ИМ. Важно отметить, что самым высоким интегральный показатель F оказался при Q-позитивном ИМ, он составил 93,969,31.

Таким образом, как следует из результатов математического анализа, определение интегрального показателя F позволяет оценить диагностическую значимость комплекса клинических и специальных лабораторных показателей. Интегральный показатель F объективно отражает суммарную тяжесть той или иной клинической формы ИБС и, следовательно, позволяет прогнозировать течение болезни и развитие обострений ИБС. В отношении ОКС данный показатель представляет важность, т.к. демонстрирует связь между обширностью и глубиной поражения миокарда, а также с его неблагоприятным течением, т.к. в группе больных с Q-позитивным ИМ оказались пациенты с наиболее грозными осложнениями. Исходя из значений интегрального показателя F и средне-квадратичного отклонения этого показателя, могут быть определены границы его значений для анализируемых форм ИБС.

Результаты выполненной работы позволяют сделать заключение о том, что использование комплексной оценки микрореологических свойств крови, состояния ПОЛ, АОЗ и ТКО у больных с различными формами ИБС позволило выявить их взаимосвязь и определить участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения заболевания. Проведенные нами исследования показали, что у больных ИБС изменения агрегационных свойств тромбоцитов, вязкости крови и уровня ПОЛ имеют в целом однонаправленный характер при различных клинических вариантах течения. Это обусловлено тем, что в реализации процесса агрегации тромбоцитов участвуют как тромбоциты с измененными свойствами, так и плазменные факторы, в том числе ацилгидроперекиси. Одновременное снижение способности СОД к ингибированию свободно-радикальных реакций у больных ИБС позволяет предположить, что дисбаланс в про- антиоксидантной системе может быть одной из причин структурно-функциональных изменений в тромбоцитах. Эти данные подтверждают патогенетическую обоснованность включения в комплексное лечение больных ИБС терапии средствами антиоксидантной и антиагрегантной напрвленности.

Установлено также, что по мере нарастания тяжести клинической симптоматики, при признаках обострения ИБС у больных в значительной степени повышается агрегационная способность тромбоцитов, снижается степень их дезагрегации, повышается вязкость крови, усиливается потенциал пероксидации при снижении активности СОД и нарастании синдрома капилляро-трофической недостаточности. Наиболее выраженные изменения исследуемых показателей при развитии ИМ позволяют использовать данные методики в качестве критерия лабораторной диагностики ОКС.

Изучение показателей микроциркуляции, гемореологии, интенсивности свободно-радикального окисления липидов и состояния АОС в динамике заболевания и при различных осложнениях может служить основанием для прогнозирования развития обострений ИБС.

Выявленная нами при некоторых осложнениях ИМ (особенно при острой левожелудочковой недостаточности и острых нарушениях ритма) тенденция к длительному стойкому сохранению повышенного тромбогенного потенциала крови, т.е. совокупности нарушений параметров системы гемостаза, способных индуцировать усиленное тромбообразование и транскапиллярной проницаемости не исключает их роли в снижении пластического и энергетического обеспечения миокарда и его электрической нестабильности.

Использование математического анализа, основанного на определении интегрального показателя F по 10 ведущим клинико-инструментальным и лабораторным признакам дает возможность в большинстве случаев прогнозировать течение болезни и развитие обострений ИБС.

ВЫВОДЫ

1. При всех изученных формах ИБС обнаружены значительные нарушения микрореологических свойств крови: повышение степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов, снижение степени их дезагрегации, а также повышение вязкости крови. Нарушения гемореологии при ИБС сочетаются с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов и снижением активности СОД. Обострения ИБС и некоторые формы ХИБС (ХСН ФК III-IV, сочетанные формы ХИБС) характеризуются нарушениями транскапиллярного обмена с развитием синдрома капилляро-трофической недостаточности.

2. Функциональная активность тромбоцитов, их способность к дезагрегации, вязкость крови, степень липопероксидации, антирадикальной активности плазмы и транскапиллярной проницаемости зависят от наличия обострения ИБС. Изменения всех исследуемых показателей обнаружены при ОКС с достоверным превышением аналогичных показателей в группах больных с ХИБС и пациентов без ИБС.

3. Нарастание выраженности микрогемореологических нарушений, интенсификации процессов ПОЛ при снижении способности СОД к ингибированию свободно-радикального окисления липидов и повышение проницаемости капилляров увеличивается соответственно тяжести течения обострений ИБС (НС,non-Q-ИМ,Q-ИМ). Наиболее существенные изменения изучанных показателей отмечается при Q-позитивном ИМ.

4. Выявлена взаимосвязь между показателями микрореологии, ПОЛ, СОД и ТКО при ИБС. Установлены тесные их взаимоотношения с клинико-гемодинамическими и основными лабораторными признаками заболевания, подтверждающие участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения заболевания.

5. Наличие осложнений инфаркта миокарда сопровождается более выраженным повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, усилением интенсивности ПОЛ, снижением активности СОД и нарушениями транскапиллярного обмена, при этом наибольшие изменения выявлены при осложнениях, патогенетически связанных с развитием острой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма и проводимости.

6. У больных с истинным кардиогенным шоком происходят качественные изменения ТКО с изменением направленности проницаемости капилляров в направлении «кровь-ткань», что свидетельствует о снижении темпов компенсации покидающих сосудистое русло альбуминов и развитием дефицита водосвязывающей функции белков.

7. В динамике заболевания достоверное снижение уровня ПОЛ и повышение активности СОД зафиксировано при всех клинических формах ОКС уже к 10-14 дню. В то же время при ИМ происходит запаздывание динамики показателей микроциркуляции и гемореологии, которые не достигают значений, характерных для ХИБС даже к 25-28 суткам заболевания.

8. Наличие таких осложнений, как острая левожелудочковая недостаточность и острые нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождается более стойким повышением функциональной активности тромбоцитов, снижением степени их дезагрегации, повышением вязкости крови, процессов липопероксидации, угнетением СОД и нарушением ТКО. Достоверное улучшение показателей свободно-радикального окисления липидов и активности СОД происходит при эпистенокардитическом перикардите, ранней постинфарктной стенокардии постинфарктном синдроме к 10-14 дню заболевания, а параметров микрогемореологии и ТКО лишь к 25-28 суткам.

9. Повышение агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, усиление липопероксидации, сочетающееся со снижением активности СОД обнаружено в группе больных с хроническими формами ИБС. Наиболее выраженные сдвиги имели место при сердечной недостаточности ФК III-IV, стенокардии ФК III-IV, пароксизмальных нарушениях ритма, а также при сочетанных формах ХИБС. Достоверное повышение проницаемости капилляров обнаружено у больных с застойной сердечной недостаточностью.

10. Разработанная на основании ведущих клинических признаков и 7 использованных лабораторных показателей (степень агрегации тромбоцитов, степень их дезагрегации, вязкость крови, уровень ПОЛ и СОД, ТКО для жидкости и для белка) математическая модель, позволяет вычислить интегральный показатель F, отражающий клинические особенности ИБС. Интегральный показатель F колебался в пределах 20,642,06 - 93,969,31 и находился в прямой зависимости от варианта и тяжести заболевания. Использование данной математической модели дает возможность прогнозировать течение ИБС в плане развития обострений и прогрессирования процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка сопряженных нарушений микрореологических свойств крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и транскапиллярной проницаемости может быть использована для объективизации диагностики ИБС и её обострений. Исследованные показатели могут служить косвенным критерием дисфункции эндотелия при этом заболевании.