Волгоград 2008

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»

Защита состоится «__»_____________2008 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Реферат разослан «__»_______________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования:

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Она составляет 50% в структуре заболеваемости трудоспособного населения и примерно 30-50% от причин общей смертности в развитых странах мира [Карпов Ю.А., 2003.]. Основными целями лечения и вторичной профилактики ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда и других осложнений, предупреждение преждевременной смерти.

Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности при минимальных побочных явлениях [AСС/АНА, 2002]. Возможности нитратов, ?-блокаторов и антагонистов кальция, обладающих антиангинальным действием через изменение гемодинамических параметров [Марцевич С.Ю., 2003], нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии [Филиппова Е.В., 2003]. Другой путь лечения ишемии миокарда - повышение эффективности утилизации кислорода миокардом без влияния на показатели гемодинамики. Милдронат, не обладающий прямым инотропным эффектом, оказывает цитопротективное действие. Его прямой метаболический эффект на уровне клетки способствует повышению эффективности работы миокарда при меньшем потреблении кислорода [Недошивин А.О., 2002]. Существуют препараты и другого механизма действия. Таким препаратом является актовегин, который в условиях гипоксии, увеличивает потребление кислорода, и способствует его накоплению в клетках [Шилов А.М., 2004]. Однако, среди всех препаратов, обладающих описанными выше механизмами действия, только триметазидин рекомендован европейским и американским кардиологическими обществами для лечения пациентов со стенокардией напряжения и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

При ИБС снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) - более важный фактор, чем другие позитивные эффекты антиангинальной терапии. В настоящее время возможности медикаментозного уменьшения ЧСС при лечении больных с ИБС весьма ограничены. При лечении ИБС ?-адреноблокаторы в связи с их высокой антиангинальной эффективностью, отрицательным хронотропным эффектом и положительным влиянием на прогноз заболевания являются препаратами первой линии и применяются наиболее часто. К сожалению, в практическом здравоохранении редко используются адекватные антиангинальные дозы этих препаратов из-за опасений врачей получить резкую брадикардию.

В настоящее время разработан принципиально новый препарат - ивабрадин (кораксан, “Servier”, Франция) - селективно и специфически ингибирующий f-каналы синусового узла, что приводит к изолированному отрицательному хронотропному влиянию на сердце [Fox K.M., Thadani U., 2003]. Недавно проведенные многоцентровые клинические исследования доказали высокую антиангинальную эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, сопоставимую с таковой при использовании атенолола и амлодипина [Fox K., 2004, Fox K.M. 2003, Tardiff J., 2005]. В сентябре 2008 года на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены результаты исследования BEAUTIFUL, которое показало положительное влияние ивабрадина в составе комплексной терапии на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [Fox K., 2006].

Определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП) становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности [Vettencourt P., 2004]. Определение уровня МНУП позволяет выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструментальные ее признаки [Heart and Soil Study, 2004].

В существующей литературе мы не нашли данных о влиянии кораксана, милдроната и актовегина на уровень МНУП в крови у пациентов с ИБС и сопутствующей ХСН. В настоящее время не существует сравнительных исследований по эффективности актовегина и милдроната. В доступной литературе отсутствуют данные по сравнительным фармакоэкономическим исследованиям данных препаратов.

Все вышеуказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК путем включения в схему терапии препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) или кораксана, а также объективизация эффективности лечения с использованием в качестве основного маркера уровень мозгового натрийуретического пептида.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние актовегина (Актовегин, NYCOMED, Австрия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

2. Изучить влияние триметилгидрозиния (Милдронат, GRINDEX, Латвия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

3. Изучить влияние ивабрадина (Кораксан, SERVIER, Франция) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, ЧСС, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.

5. Провести фармакоэкономический анализ применения кораксана в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.

Научная новизна.

Впервые показано, что у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК актовегин и милдронат оказывают положительное влияние на клиническое течение стенокардии и ХСН, приводят к снижению уровня NT-proBNP. Впервые исследовано влияние кораксана на уровень NT-proBNP и показано, что кораксан улучшает клинические проявления стенокардии и ХСН у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения актовегина и милдроната в комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и показана наиболее выгодная экономическая составляющая милдроната. Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения кораксана и обосновано его использование по критерию «затраты - эффективность» в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК.

Научно-практическая значимость исследования.

Разработан комплексный подход к оценке эффективности фармакотерапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК, основанный на оценке динамики уровня NT-proBNP в крови, что позволило проводить более качественный мониторинг лечения больных ИБС.

Обоснована целесообразность включения препаратов метаболического действия: актовегина, милдроната и блокатора f-каналов - кораксана для повышения качества лечения больных стенокардией напряжения I-II ФК, сочетающейся с ХСН I-II ФК, а также для снижения экономических затрат на лечение данной группы больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК установлено, что с повышением тяжести ФК ХСН повышается уровень NT-proBNP. Использование данного маркера в качестве одного из основных показателей состояния миокарда целесообразно у больных с ХСН, так как оценить эффективность проводимой базисной терапии с помощью нагрузочных тестов и использования опросников качества жизни возможно только у 5-7% больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и когнитивных расстройств.

2. Проведенное открытое сравнительное исследование актовегина и милдроната в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК выявило равную их клиническую эффективность и сопоставимую эффективность по уровню снижения NT-proBNP. При оценке коэффициента «затраты-эффективность» выявлена более предпочтительная экономическая составляющая милдроната.

3. Кораксан приводит к уменьшению клинических проявлений стенокардии и ХСН, снижению ЧСС (особенно в ночные часы), уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных ИБС, а так же снижению уровня NT-proBNP у пациентов с ХСН. При проведении фармакоэкономического анализа методом «затраты - эффективность», показана целесообразность использования кораксана в комплексной терапии ИБС.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены: на 64-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ в 2006 году; на 1-ом съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа в 2006 году; на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А.Илизарова и 35-летию Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» 14-16 июня 2006 г.; на XIV конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Внедрение в практику.

Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Клиники № 1 ВолГМУ. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий для студентов 5-6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, курсантов ФУВ.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 123 страницах машинописного текста и включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, состоящий из 305 источников (72 отечественных и 233 зарубежных источника литературы). Работа иллюстрирована рисунками и таблицами.

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных лиц.

В исследование было включено 109 больных стенокардией напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК обоего пола в возрасте старше 60 лет. Для верификации ИБС были использованы: ЭКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ. Для верификации функционального класса (ФК) ХСН был использован тест 6-минутной ходьбы, Нью-Йорская классификация ХСН, а также определение уровня NT- proBNP в крови (за нормальные значения был принят уровень NT-proBNP 125 пг/мл, пациенты с уровнем NT-proBNP выше 125 пг/мл расценивались как пациенты с ХСН).

Все больные велись по однотипному плану обследования. На 1 этапе проведено определение соответствия больных критериям включения, а также выборка больных в соответствии с критериями исключения. Также на данном этапе всем пациентам, соответствующим критериям включения, было предложено пройти тест 6-ти минутной ходьбы (для определения ФК ХСН), а так же заполнить анкету опросника КЖ SAQ. По данным анализа полученных после проведения 1 этапа исследования результатов стало очевидно, что только у 5-7% пожилых больных возможно проведение мониторинга толерантности к физической нагрузке из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата. И только у 15% пожилых пациентов возможно использование опросников качества жизни для контроля эффективности проводимой антиангинальной терапии из-за сопутствующих когнитивных расстройств. Пациенты, не выполнившие тесты с физической нагрузкой и не заполнившие анкету опросника КЖ SAQ, не включались в исследование.

Кроме опросника КЖ, антиангинальный эффект оценивали при помощи дневника самонаблюдения, в котором учитывали количество приступов стенокардии и количество таблеток принимаемого нитроглицерина за сутки.

Для подбора пациентов были использованы следующие критерии исключения.

Относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы.

1. Нестабильность клинического состояния (аритмии, нестабильная стенокардия напряжения, декомпенсированная сердечная недостаточность и т.д.), предсердно-желудочковая блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла.

2. Неконтролируемая гипотензия.

Относящиеся к сопутствующим заболеваниям.

1. Заболевания почек или печени, которые могли повлиять на фармакокинетику препарата.

2. Употребление препаратов, содержащих калий и/или магний, витамины или другие препараты метаболического действия.

Относящиеся к личностным характеристикам пациентов.

1. Алкогольная или лекарственная (наркотическая) зависимость, препятствующая включению пациента в исследование.

2. Любое состояние пациента, в связи с которым его участие в исследовании не отвечает интересам пациента.

3. Гиперчувствительность к компонентам препарата.

4. Пациенты с хроническим психозом или особенностями поведения, которые препятствуют возможности пациента участвовать в исследовании.

5. Пациенты с онкологическим заболеванием, СПИД и т.д., включая пациентов, получающих иммуносупрессивную и/или антинеопластическую терапию.

Относящиеся к пациентам, включаемым в группу кораксана.

1. Применение метаболической терапии и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было не рекомендовано в связи с влиянием на течение стенокардии и ЧСС.

2. Использование противогрибковых средств группы азолов, антибиотиков из группы макролидов и противовирусных средств - запрещено в связи с возможным влиянием на фармакокинетику кораксана.

В группу кораксана были включены пациенты с синусовым ритмом и ЧСС в покое 70 в 1 мин и более, у которых назначение ?-адреноблокаторов не привело к рекомендуемому при стабильной ишемической болезни сердца снижению частоты сокращений сердца до 60 ударов в 1 мин и менее.

В зависимости от результатов рандомизации методом случайной выборки на втором этапе исследования были сформированы 4 группы больных.

Группа 1 - контрольная, (n=25) в которой в качестве препаратов базисной терапии ИБС был использован иАПФ - периндоприл в дозе 8 мг/сут («Престариум», Servier, Франция) и -блокатор - метопролол в дозе 50 мг/сут. - («Эгилок», Egis, Венгрия). Исходная характеристика пациентов контрольной группы представлена на рис.1.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Исходная характеристика пациентов группы контроля

Группа 2 - (n=24), в которой в дополнение к той же базисной терапии использовался актовегин в дозе 200 мг 3 раза в сутки («Актовегин», Nycomed, Австрия). Исходная характеристика пациентов группы актовегина представлена на рис. 2.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Исходная характеристика пациентов группы актовегина.

Группа 3 - (n=30), в которой в дополнение к той же базисной терапии использовался милдронат в дозе 500 мг 2 раза в сутки («Милдронат», Grindex, Латвия). Исходная характеристика пациентов группы милдроната представлена на рис. 3.

Рис. 3. Исходная характеристика пациентов группы милдроната.

Группа 4 - (n=30), в которой в дополнение к той же базисной терапии был использован кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки («Кораксан», Servier, Франция). Исходная характеристика пациентов группы кораксана представлена на рис. 4.

Рис. 4. Исходная характеристика пациентов группы кораксана.

На третьем этапе у пациентов, отобранных в результате этапа 2, было изучено функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, уровень NT-proBNP и проводилась подобранная ранее базисная терапия ИБС. Кроме того, все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 125 мг/сут. Возможным было дополнительное использование короткодействующих форм нитратов при развитии ангинозного приступа.

Продолжительность медикаментозного лечения во всех группах составила 4 недели.

Через 4 недели был повторен весь комплекс обследований, больные продолжали получать те же препараты. Даны рекомендации для дальнейшего лечения.

Методы обследования.

1. Методы исследования кардиогемодинамических параметров: регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя, где возможно отметить такие признаки ишемической болезни сердца как перенесенный в прошлом инфаркт миокарда или патологический характер реполяризации миокарда; эхокардиографическое исследование для изучения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики проводилось на аппарате VOLUSON530-D KRETZ TECHNIK с доплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах, а также имеющим энергетический доплеровский датчик, дающий возможность определять в импульсно-волновом режиме диастолическую функцию левого желудочка; тест 6-ти минутной ходьбы проводили по стандартной методике и оценивали величину пройденного расстояния за 6 минут спокойной ходьбы; для диагностики преходящих нарушений ритма сердца и выявления ишемических изменений на ЭКГ использовалось мониторирование ЭКГ по Холтеру (критерием временной преходящей ишемии считалось смещение сегмента R-ST ниже или выше изоэлектирической линии на 1,0 мм и более при условии сохранения этого смещения на протяжении 80 мс от точки j, а продолжительность диагностически значимого ишемического смещения сегмента R-ST превышала 1 мин).

2. Преимущества определения NT-proBNP перед МНУП в нашем исследовании обоснованы тем, что МНУП является гормонально не активным, после выработки определяется в крови в течение нескольких дней, период полужизни составляет около 60 - 120 минут. Уровень NT-proBNP отражает общую функцию миокарда. Его уровень в крови коррелирует со степенью нарушения функции миокарда (наиболее объективная оценка стадии заболевания и прогноза); не подвержен циркадным ритмам; обладает высокими плазменными концентрациями (позволяет выявлять ранние нарушения функции миокарда, диастолическую дисфункцию). NT-proBNP обладает очень высокой стабильностью в плазме (до 5 дней при комнатной температуре). Таким образом, определение NT-proBNP в разбавленной сыворотке крови в нашем исследовании основывалось на методе конкурентного иммуноферментного анализа. Объем исследуемого образца - 100 мкл человеческой сыворотки или плазмы. Время инкубации: 24ч/20 минут. Собранные образцы помещали на лед сразу после взятия. Образцы сыворотки или плазмы центрифугировали не позднее, чем в течение 1 часа. Если образцы не анализировались в день взятия, их хранили при температуре -20? С. Анализ основывался на конкурентной реакции между немеченным пептидом стандартов и образцов и меченным пероксидазой хрена аналитом (трасер). Количество меченного трасера, связавшегося в ячейках микропланшета, оценивалось количественно по интенсивности развившейся цветной реакции с помощью стандартного ИФА-ридера. Интенсивность развившейся окраски была обратно пропорциональна количеству NT-proBNP в стандарте или образце. По результатам определения оптической плотности стандартов строилась калибровочная кривая, концентрации NT-proBNP определялись с помощью данной кривой. Результаты измерения образцов умножались на соответствующий фактор разбавления для получения результата в пг/мл. За нормальные значения был принят уровень NT-proBNP 125 пг/мл.

3. Фармакоэкономический анализ проводился методом «затраты-эффективность». При проведении анализа для каждой медицинской технологии рассчитывался показатель соотношения «затраты - эффективность» по формуле:

CER=(DC+IC)/ Ef

Где CER - (cost-effectiveness ratio) - соотношение «затраты- эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности);

DC - прямые затраты (direct costs);

IC - непрямые затраты (indirect costs);

Ef - эффективность применения медицинской технологии (effectiveness).

Поскольку всем пациентам выполнялось лабораторно-диагностическое обследование по одной и той же схеме, пренебрегали прямыми немедицинскими и непрямыми затратами, то есть учитывались прямые медицинские затраты (затраты на лекарственное обеспечение).

4. В качестве опросника качества жизни был использован специфичный для стенокардии напряжения опросник - «Сиэттлский опросник для стенокардии» («Seattle Angina Questionnaire» - SAQ).

5. Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий показателей применяли t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05. Использовали программу статистической обработки данных STATISTICA for Windows 5,0 и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel 2000.

Результаты исследования и их обсуждение.

В качестве миокардиальных цитопротекторов в исследовании использовались актовегин и милдронат. Исходно группа милдроната и актовегина были сопоставимы по полу возрасту и сопутствующей патологии. Анализируя данные, полученные в ходе исследования, мы пришли к выводу, что добавление как актовегина, так и милдроната в комплексную терапию ИБС приводит к уменьшению приступов стенокардии на 29% и 38% в неделю, соответственно (тогда как в группе сравнения на 9,4%), уменьшается потребность в приеме нитроглицерина короткого действия на 53,7% и 19,3% таблеток в неделю, соответственно (в группе сравнения на 18,6%) - по данным дневников самонаблюдения (рис. 5-6).

Рисунок 5. Динамика приступов стенокардии. (*-p<0,05)

Рисунок 6. Динамика использования нитроглицерина короткого действия (*-p<0,05)

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ количество эпизодов стенокардии за сутки снизилось на 88% в группе актовегина, на 80% в группе милдроната и на 58,8% в группе контроля. Полученные данные свидетельствуют о наличии у пациентов эпизодов безболевой ишемии миокарда (рис. 7). Сходные данные были получены и в других исследованиях, обусловленные тем, что действие милдроната в условиях ишемии приводит к фармакологической тренировке миокарда, адаптируя клетки к уменьшению притока жирных кислот и активируя окисление глюкозы, то есть имеет место эффект прекондиционирования, который уменьшает риск развития инфаркта в условиях ишемии миокарда. Действие же актовегина в условиях ишемии связано со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, приводя к улучшению аэробной продукции энергии в клетке.

Рис. 7. Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. (*-p<0,05)

кораксан стенокардия актовегин милдронат

Основные параметры ЭхоКГ, а так же основные интервалы и зубцы по данным ЭКГ в ходе исследования достоверно не изменились, что вероятно связано с кратковременностью проводимого исследования.

Исходно при проведении пробы с физической нагрузкой (теста 6-ти минутной ходьбы) мы столкнулись с проблемой, так как примерно 93-95% пациентов в качестве сопутствующей патологии имели деформирующий остеоартроз коленных суставов II-III стадии или облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Соответственно, у всех данных пациентов проба прекращалась из-за развития болевого синдрома в ногах.

Использование опросника качества жизни пациентов в старших возрастных группах, так же вызывало определенные трудности у пациентов из-за проблем со зрением и наличием сопутствующих когнитивных расстройств. Однако у части пациентов, которым удалось провести исследование качества жизни при помощи опросника качества жизни SAQ, выявлено в целом положительное влияние проводимой терапии на качество жизни. Схожие результаты получены и в исследовании: качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью.

Комбинированная терапия как актовегином, так и милдронатом, приводила к снижению уровня NT-proBNP через 4 недели от начала терапии. В группе актовегина уровень NT-proBNP снизился на 22% у пациентов с I ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК, в группе милдроната - на 41% у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК (рис. 8-9). Таким образом, в обеих группах пациентов улучшились результаты терапии по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс ХСН.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 8. Динамика уровня NT-proBNP на фоне терапии актовегином (*-p<0,05)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 9. Динамика уровня NT-proBNP на фоне терапии милдронатом (*-p<0,05)

Не было выявлено статистически значимого влияния актовегина и милдроната на такие показатели гемодинамики, как САД, ДАД и ЧСС после 4 недель лечения. Таким образом, отсутствие влияния на параметры системной гемодинамики милдроната и актовегина, а также их хорошая переносимость представляет особый интерес при лечении пациентов с ИБС, особенно при назначении их в комбинации с ?-адреноблокаторами.

При проведении фармакоэкономических расчетов было выявлено, что стоимость упаковки Милдроната (GRINDEX) 500 мг №60 составляет 604,40 рубля, стоимость 1 мг препарата - 0,02 рубля. Курсовая стоимость милдроната в нашем исследовании составила 562,80 рублей. В то же время стоимость упаковки Актовегина (NYCOMED AUSTRIA) 200 мг №50 составляет 1 228,00, стоимость 1 мг препарата - 0,12 рубля. Курсовая стоимость актовегина в исследовании составила 2 016,0 рублей.

При сравнении соотношения «затраты/ эффективность» были получены следующие данные Таблица 1

При проведении фармакоэкономического анализа методом «затараты-эффективность» было выявлено, что коэффициент «затараты-эффективность» по проценту снижения уровня NT-proBNP в группе актовегина составил 77,9, а в группе милдроната - 38,26. Поэтому, несмотря на сопоставимую эффективность актовегина и милдроната, экономически более выгодным является использование милдроната в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и ХСН I-II ФК

В группу кораксана включались больные со стенокардией напряжения и исходной ЧСС выше 70 уд/мин на фоне терапии метопрололом 50 мг/сут.

К концу исследования кораксан показал хорошую антиангинальную активность с выраженным отрицательным хронотропным эффектом. В ходе исследования выявлено определенное несоответствие между выраженностью гемодинамического и антиангинального эффектов кораксана в пользу последнего. В результате 4-х недельной терапии кораксаном не было отмечено влияния данного препарата на уровень САД и ДАД, так же как и в исследовании Mulder P, et al. 2004. Качество жизни по данным опросника SAQ улучшилось к концу терапии в обеих группах.

Через 4 недели от начала терапии кораксан эффективно снижал частоту эпизодов стенокардии на 53,8% в неделю, потребность в приеме нитратов короткого действия снизилась на 26,5% (рис. 10).

Рис. 10. Динамика клинического статуса пациента на фоне терапии кораксаном. (*-p<0,05)

Применение кораксана у пациентов со стабильной стенокардией ранее оценивалось в ряде контролируемых исследований, результаты которых послужили основанием для внесения препарата в рекомендации по лечению стенокардии напряжения [Borer J.S., 2003, Ruzyllo W., 2007, Tardiff J., 2005]. На фоне терапии кораксаном, как и в нашем исследовании, отмечалось снижение частоты ангинозных приступов и уменьшение потребности в нитратах.

Высокая значимость снижения ЧСС у пациентов с ИБС, наряду с полученными доказательствами антиишемической эффективности кораксана, диктуют необходимость изучения его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность у этой категории больных. В качестве основного маркера влияющего на прогноз у больных с сопутствующей ХСН мы выбрали МНУП. При изучении влияния кораксана на МНУП (путем определения содержания NT-proBNP в крови) в нашем исследовании получены следующие результаты: в группе пациентов, получавших кораксан в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК было выявлено достоверное снижение уровня NT-proBNP - на 69% у пациентов с I ФК ХСН и на 29% у пациентов с II ФК (рис. 11). Полученные нами данные свидетельствуют о положительном влиянии кораксана на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность в данной группе больных.

Рис. 11. Влияние терапии кораксаном на уровень NT-proBNP (*-p<0,05)

В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены сходные результаты исследования BEAUTIFUL, цель которого заключалась в оценке влияния ивабрадина на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [Fox K., 2006].

В результате терапии кораксаном отметилась тенденция к снижению ЧСС на 13,9 % в дневные часы и на 21% в ночные часы. Частота эпизодов стенокардии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ снизилась на 75,9% (рис. 12). При анализе показателей ЭКГ к концу 4-х недель терапии корригированный интервал Q-T (Q-Tc) уменьшился в среднем на 11,1 мс по сравнению с исходным значением. Применение кораксана не вызывало изменений электрофизиологических характеристик миокарда и не приводило к увеличению частоты развития блокады сердца.

Рис. 12. Динамика параметров суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (*-p<0,05)

У больных, получавших кораксан, отмечена тенденция к увеличению фракции выброса ЛЖ, так же как и в группе больных, получавших метопролол, что в последующем приведет к улучшению насосной функции ЛЖ. В обеих группах больных наметилась тенденция к сокращению дилатированных полостей левых отделов сердца.

Проанализированы несколько параметров отражающих степень выраженности диастолической дисфункции: соотношение E/A, IVRT, DT. Наиболее чувствительным показателем, отражающим суть происходящего процесса, по нашему убеждению, может быть IVRT. IVRT недостоверно уменьшилось как в группе кораксана, так и в группе контроля. Недостоверность различий показателей в нашем исследовании вероятнее всего связана с кратковременностью исследования (4 недели).

Таким образом, настоящее исследование подтвердило полученные ранее данные относительно антиишемического эффекта кораксана у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кораксан, в отличие от ?-адреноблокаторов, не приводит к нарушению диастолической функции ЛЖ (отсутствие отрицательного лузитропного эффекта) и не имеет негативного влияния на тонус венечных сосудов, поэтому замедление ЧСС на фоне его приема сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения эффективной диастолы [Colin O., 2002]. В результате, дополнительная терапия кораксаном оказывает выраженный клинический эффект и является оправданной в случае достижения целевого уровня замедления ритма сердца.

В проведенном исследовании выявлено выраженное антиангинальное действие кораксана, снижение уровня NT-proBNP у пациентов с ХСН (на 20% больше, чем в группе контроля).

Стоимость упаковки препарата Кораксан (LABORATOIRES SERVIER) составила 786,10 руб., стоимость 1 мг - 2,81 руб., курсовая стоимость - 786,10 рублей.

При анализе соотношения «затраты-эффективность» были получены следующие результаты Таблица 2

Таким образом, было оправдано использование кораксана в комплексной терапии ИБС, а коэффициент «затараты-эффективность» по проценту снижения уровня NT-proBNP в группе кораксана составил 30,10.

Выводы

1. Оценить эффективность базисной терапии стенокардии напряжения и сопутствующей ХСН с помощью мониторинга толерантности к физической нагрузке возможно только у 5-7% пожилых больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и только у 15% пациентов возможно использование опросников качества жизни из-за сопутствующих когнитивных расстройств.

2. Актовегин в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента ST до 1,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента ST>2 мм до 0,3 эпизодов за сутки, снижению уровня NT-proBNP на 22% у пациентов с I ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК.

3. Милдронат в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента ST до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента ST>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 41% снижет уровень pro-NT-BNP у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК.

4. Кораксан в составе комплексной терапии способствует уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента ST до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента ST>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 69% снижет уровень pro-NT-BNP у пациентов с I ФК ХСН и на 29% у пациентов с II ФК. Кораксан в составе комплексной терапии приводит к снижению ЧСС на 13,9% в дневные часы и на 21% в ночные часы.

5. При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты - эффективность» по проценту снижения NT-proBNP было выявлено, что данный коэффициент в группе актовегина составил 77,9, в группе милдроната - 38,26. Таким образом, по данному критерию экономически более выгодным является использование милдроната в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК.

6. При проведении фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты - эффективность» по проценту снижения NT-proBNP было выявлено, что данный коэффициент в группе кораксана составил 30,10. Таким образом, использование кораксана в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК является экономически выгодным.

Практические рекомендации

1. Рекомендовано в качестве дополнительного маркера оценки эффективности терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК определять динамику уровня NT-proBNP в крови.

2. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК использовать актовегин и милдронат, снижающие уровень NT-proBNP в крови за 4 недели терапии.

3. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК, а так же неконтролируемой ?-блокаторами ЧСС использовать кораксан, снижающий уровень NT-proBNP в крови за 4 недели терапии.

4. Для снижения экономических затрат на лечение больных стенокардией напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК рекомендовано назначение препаратов метаболического действия: актовегина и милдроната и блокатора f-каналов - кораксана.

Список сокращений

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ - качество жизни

ЛЖ - левый желудочек

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

САД - систолическое артериальное давление

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

DT - время замедления трансмитрального кровотока

IVRT - время изоволюмического расслабления

NT-proBNP - Н-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида.

SAQ- Сиэтлский опросник качества жизни больных стенокардией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Островская В.О., Платонова Н.А. Фармакодинамика препарата Актовегин у больных ИБС. //Материалы 64-й научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ 21-25 апреля 2006, С.-154.

2. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Потабекова О.А. Клиническая эффективность Актовегина в комплексной терапии стенокардии напряжения. //Сборник статей 1 съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа, 2006, С.-27.

3. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Потабекова О.А. Возможности применения Актовегина в комплексном лечении ИБС. //«Молодые ученые: новые идеи и открытия. Сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А. Илизарова и 35-летию Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» 14-16 июня 2006, С.-25.

4. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова Е.Н. Применение антигипоксантов в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения. //Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. №4-2006, С. 33-36.

5. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова Е.Н. Антиангинальная активность Актовегина в составе комплексной терапии ИБС. //Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007, С.-55.

6. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова Е.Н. Фармакоэкономический анализ применения Милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у больных в раннем постинфарктном периоде. Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007. С.-139.

7. Богачева Е.В., Лихоносова Е.Н. Применение метаболических препаратов для лечения больных с ИБС с позиций фармакоэкономики. //«Донозология». Материалы научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 29-30 октября 2007. С.-35.

8. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова Е.Н. Возможности антигипоксантов (Актовегина) в терапии стабильной стенокардии у больных с ИБС. // Вестник ВолГМУ №3, 2008. С. 38-40.

Размещено на Allbest.ur