Влияние кислоты аминокапроновой на церебральную гемодинамику при экспериментальном инсульте
Влияние аминокапроновой кислоты на интенсивность мозгового кровотока в условиях экспериментального геморрагического и ишемического инсультов мозговой ткани. Фармакодинамические параметры данного соединения и анализ его общетоксического действия.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 24.07.2018 |
| Размер файла | 53,5 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Влияние кислоты аминокапроновой на церебральную гемодинамику при экспериментальном инсульте
Общая характеристика работы
Острые нарушения мозгового кровообращения представляют собой одно из наиболее распространенных патологических состояний в неврологической практике и клинической медицине в целом. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн. инсультов. Причем предполагается, что эти данные явно занижены, так как в развивающихся странах многие случаи инсульта не регистрируются или вовсе остаются без внимания врачей по причине недоступности медицинской помощи. В России заболеваемость инсультом составляет 3,4 на 1000 человек в год. В абсолютных цифрах это составляет более 450 000 новых инсультов в год [Яхно Н.Н. Виленский В.С., 2005, Bogousslavsky J., 2005.].
Цереброваскулярная болезнь в форме мозгового апоплексического удара, или инсульта, представляет собой внезапное мозговое нарушение кровообращения сосудистой природы. В настоящее время в России, равно как и в большинстве других стран мира, встречаемость ишемического инсульта (ИИ) значительно превышает встречаемость геморрагического инсульта (ГИ) и составляет 70% общего числа острых нарушений мозгового кровообращения. Согласно современным представлениям ишемический инсульт является полиэтиологическим и патогенетически разнородным клиническим синдромом. Изменения работы сердца играют ведущую роль в патогенезе нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта [Патологическая физиология, 2000]. В каждом случае ИИ следует установить непосредственную причину инсульта, так как от этого в немалой степени зависит терапевтическая тактика, а также способы вторичной профилактики повторных инсультов [Варлоу Ч.П., и др. 1998., Цамулин И.В., и др. 2003.].
При инсульте активируется эйкозаноидный каскад биохимических реакций, способствующий развитию воспалительной реакции. Поэтому препарат, оптимально воздействующий на мозговой кровоток, гемореологию и воспалительный процесс, с минимальной нейробиологической токсичностью перспективен в терапии инсультов. При этом немаловажным фактором является экономическая доступность, отечественное производство и минимум побочных отрицательных эффектов лекарственного средства. В качестве такого препарата представилось интересным изучение аминокапроновой кислоты. В доступной литературе данных о влиянии аминокапроновой кислоты на показатели церебральной гемодинамики не описано.
Цель работы
Изучение терапевтических эффектов аминокапроновой кислоты на модели ишемического и геморрагического инсульта.
Изучение влияния кислоты аминокапроновой: влияние на показатели системной гемодинамики, работу сердца, на мозговое кровообращение в условиях экспериментальной нормы.
Для достижения цели в работе определены задачи:
Задачи исследования
Изучить влияние кислоты аминокапроновой на мозговой кровоток и центральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.
Определить влияние аминокапроновой кислоты на интенсивность мозгового кровотока в условиях экспериментального геморрагического и ишемического инсультов мозговой ткани.
Изучить нейропротекторное и психоактивирующее действие аминокапроновой кислоты на модели геморрагического инсульта у крыс.
Определить фармакодинамические параметры аминокапроновой кислоты при экспериментальной норме. Дать сравнительную оценку местного и системного воздействия кислоты аминокапроновой на систему свертывания крови.
Определить общетоксическое действие кислоты аминокапроновой в условиях острого и субхронического эксперимента.
Научная новизна работы
Впервые установлено, что аминокапроновая кислота значимо увеличивает уровень мозгового кровотока при инсультах в дозе 0.8г/кг и достоверно понижает уровень мозгового кровотока в дозе 1,24г/кг.
Впервые показано, что аминокапроновая кислота у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие, достоверно повышая значения сократимости миокарда, понижает конечно-диастолическое давление при моделируемом поражении ткани мозга (ишемическом и геморрагическом инсультах).
В условиях геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома крыс) впервые определено нейропротекторное и психоактивирующее действие аминокапроновой кислоты при ее сочетании с препаратом сравнения пирацетамом.
Практическая значимость результатов исследования
Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойство аминокапроновой кислоты. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного объекта, о возможности расширения показаний к применению в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении. Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии аминокапроновой кислоты на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.
Основные положения, выносимые на защиту
Фармакологическое обоснование применения аминокапроновой кислоты при экспериментальных патологических процессах.
результаты изучения действия аминокапроновой кислоты на мозговой кровоток при геморрагическом и ишемическом инсультах у крыс;
результаты изучения действия аминокапроновой кислоты на показатели кардиогемодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы;
нейропротекторное и психоактивирующее действие аминокапроновой кислоты при интрацеребральной посттравматической гематоме крыс.
результаты параклинических, биохимических, гистологических показателей экспериментальных животных in vivo;
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты фармакологических исследований, оформленные в виде отчетов, послужили основанием для актов внедрения (на основе информационных писем) из Российских медицинских учреждений.
Фрагменты результатов фармакологических исследований диссертации внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Задачи данного исследования позволяют определить фармакологический спектр применения лекарственного средства - аминокапроновой кислоты, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия препарата на организм.
Данное исследование отражает связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма. Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии, (г. Пятигорск), в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета МЗ РФ, секция №38 «Фармация» и в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.9.90 002360.
Объем и структура диссертации
Работа выполнена на 149 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 43 таблицами, 7 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы 182 источников: 154 отечественных и 28 зарубежных авторов.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы доложены на ХII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2005 г., на 60-62 ежегодной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров г. Пятигорск, 2005-2007 г.; III съезде фармакологов России в 2007 г. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. В центральной печати 3 работы.
Основное содержание работы
аминокапроновая кислота кровоток ишемический
Дизайн исследования
Фармакологические исследования целесообразно было начать с изучения общетоксического действия: раздражающего действия, острой и субхронической токсичности [Г.В. Оболенцева и соавт., 1995.]. Изучали влияние препарата на некоторые параклинические и биохимические показатели. Затем изучали влияние на кардиогемодинамику лабораторных животных: на АД и работу сердца нормотензивных бодрствующих крыс. После этого - на церебральную гемодинамику крыс в условиях экспериментальной нормы и с моделированием ишемического и геморрагического инсульта. Изучали психоневрологический статус перенесших инсульт животных на фоне аминокапроновой кислоты: на познавательную, двигательную и эмоциональную активность крыс, на процессы памяти и обучения, на координацию движений. Все экспериментальные работы проводили согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (под редакцией В.П. Фисенко)
Материалы исследования
Опытные группы животных получали изучаемый препарат кислота аминокапроновая. Кислота аминокапроновая раствор для инфузий 5%. Состав: кислоты аминокапроновой 50г, натрия хлорида 9г, воды для инъекций до 1 л. В качестве контроля использовали растворитель - физиологический раствор в эквивалентном объеме [Гацура В.В., 1974]. Контрольной группе животных вводили в эквивалентном объеме раствор физиологический (0,9% раствор натрия хлорида), либо раствор Рингера-Локка для теплокровных животных. В эксперименте использовались: раствор натрия хлорида физиологический, этилового спирта, и др. реактивы.
Лабораторные животные, клетки и ткани
Для изучения острой токсичности в эксперименте использовались белые крысы: 60 особей весом 220-250 г. обоего пола и мыши: 60 особей весом 22-24 г. обоего пола, выращенных в питомнике ПятГФА, прошедших 2-х недельный карантин. Раздражающее действие оценивали in situ на 20 куриных эмбрионах белых кур породы Leggron возрастом 9-10 суток. Опыты in vivo проводились на 6 морских свинках, массой 850-950 г., Эксперименты по специфической активности проводили in vivo на белых половозрелых крысах обоего пола линии Wistar, массой 22010г (36 животных) и массой 33020г (112 животных), прошедших 2-х недельный карантин [Руководство по экспериментальному, Под редакцией В.П. Фисенко. 2000 г.]. Животные выращены в питомнике ПятГФА, (г. Пятигорск), содержались на стандартном режиме вивария: температура окружающего воздуха 222 0С, 12-часовой синхронизированный световой режим, комбинированный корм и вода ad libitum [В.В. Гацура, 1974].
Дозы и способы введения
· Однократная доза на крыс: 0,8 и 1,24 г./кг/сут или 0,08 и 0,12г на 100 г. веса крысы.
· 5% раствора АК 1,6 мл на 100г веса крысы и 2,4 мл на 100г веса крысы соответственно.
· однократно, в/в, капельно (10 капель в минуту).
· курсом 28 дней (подострая токсичность)
Методы определения безопасности применения
Раздражающее действие оценивали тестом на хорион-аллантоисной оболочке куриного эмбриона, НЕТ - САМ test, на конъюнктиве морских свинок и кроликов (П. Михайлов, 1985 г.). Острую и субхроническую токсичность, ульцерогенное действие изучали согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (В.П. Фисенко, 2000) с атрибутом LD50. Для характеристики степени повреждающего действия в разных дозах избрали 6-ти недельный срок наблюдения за состоянием крыс.
Методы изучения фармакодинамических параметров
Опыты проведены с использованием методов катетерной технологии, моделированием патологических состояний головного мозга. Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинного электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов. Для создания патологического фона, на котором изучалась эффективность аминокапроновой кислоты, использовали модель ишемического инсульта эмболизацией сосудов головного мозга аутотромбами. После ишемии и реинфузии крови в артериальную систему животного осуществляли регистрацию скорости мозгового кровотока методом клиренса водорода. Геморрагический инсульт моделировали методом интрацеребральной посттравматической гематомы по А.Н. Макаренко и соавт., 1990. Время свертывания цельной крови, полученной из саггитального синуса крыс, определяли методом Сухарева с определением времени начала свертывания и конца свертывания [В.В. Меньшиков, 1987]. Животным (крысам) вводили изучаемый раствор внутривенно (7 дн и однократно). Через 60 минут после введения препарата проводили исследование. Для этого наркотизированным животным (хлоралгидрат 400 мг/кг) вскрывали черепную коробку и в саггитальном синусе собирали цельную кровь в объеме 50 мкл [Данилова Л.А., 1999]. Определяли начало свертывания по появлению нитей фибрина, окончание свертывания по образованию сгустка. Параллельно проводили исследование контрольных животных, получивших физиологический раствор в эквивалентном объеме и режиме.
· Модель инсульта с использованием внутрикаротидного введения аутотромбов;
· Модель геморрагического инсульта (интрацеребральной посттравматической гематомы) А.Н. Макаренко и соавт. (1990);
· Регистрация показателей кардиогемодинамики с помощью компьютерной программы «Bioshell» через 24 часа после операции и окончания действия наркоза на бодрствующих крысах
Оценка параметров
1. Для оценки неврологического статуса:
· определение неврологического дефицита по шкале оценки инсульта (stroke-index) McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной (1996);
· регистрация мышечного тонуса;
· регистрация координации движений.
2. Для оценки когнитивных функций - условный рефлекс пассивного избегания в темной, светлой камере (установка Lafayette Iпstгumепt Со., США).
3. Для оценки ориентировочно - исследовательского поведения - методика открытого поля.
4. Оценка влияния препарата на выживаемость крыс после геморрагического инсульта. Регистрация гибели животных в течение 14 дней после операции.
Статистическая обработка результатов исследования
Статистическую обработку опытов проводили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов (Р.Б. Стрелков, 1986). Изменение исследуемых показателей считали статистически значимыми при p 0,05. Расчёты результатов проводили в пакете компьютерной программы Microsoft Excel Ver 9, 2000 (Н.В. Макарова, 2002).
Взаимосвязь гемостаза, кардиальной и церебральной патологии очевидна и нарушение мозгового кровотока - самая частая причина неврологических расстройств. Учитывая тяжелые последствия инсульта, длительность и дороговизну лечения, высокую инвалидизацию в результате этого тяжелого недуга и огромный экономический ущерб, наносимый данным заболеванием, профилактике и рациональной терапии инсультов следует уделять гораздо больше внимания.
Влияние кислоты аминокапроновой на мозговой кровоток у интактных крыс и у крыс с экспериментальным инсультом
Объемную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов. Индифферентный электрод помещали на хвост крысы. Область сагиттального синуса выделяли с помощью оперативного вмешательства на наркотизированных животных. В трахею вставляли полиэтиленовую трубочку для последующего введения водорода в легкие (водород подавали на одно-два дыхательных движений). Системное артериальное давление измеряли ртутным манометром в области правой сонной артерии.
Метод основан на скорости вымывания предварительно введенного водорода из мозговой ткани и позволяет определить объемную скорость (ОС) мозгового кровотока (МК). Принципы метода были изложены И.Т. Демченко. Положительными сторонами метода являются отсутствие травматичности сосудов мозга, стабильность показателей, индифферентность используемого газа.
Кислоту аминокапроновую раствор для инфузий 5% вводили в дозах 0,8 и 1,24г/кг массы тела однократно, внутривенно, капельно (10 капель в минуту). Результаты эксперимента представлены в таблице.
Таблица 1. Влияние кислоты аминокапроновой 5% на мозговой кровоток крыс 0,8 г/кг, n=8
|
Исходные Показатели |
5 мин, % к исходу |
15 мин, % к исходу |
30 мин, % к исходу |
45 мин, % к исходу |
60 мин, % к исходу |
|
|
Контрольные опыты в условиях экспериментальной нормы |
||||||
|
МК 90,58,5 мл/100г/мин |
-1,51,2 |
+2,81,3 |
-1,41,1 |
-1,21,2 |
-1,41,2 |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях экспериментальной нормы |
||||||
|
МК 80,55,4 Мл/100г/мин |
15,65,5 |
11,73,2* |
14,83,4* |
3,33,1 |
-8,74,5 |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях модели инсульта (геморрагический) |
||||||
|
МК 60,85,9 Мл/100г/мин |
2,81,4 |
102,4* |
12,43,1* |
9,42,6 |
11,82,8* |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях модели инсульта (ишемический) |
||||||
|
МК 61,36,6 Мл/100г/мин |
-3,52,6 |
3,82,8 |
13,23,2* |
15,73,5* |
11,42,3* |
Примечание: * - р 0,05 (достоверные сдвиги относительно исходного уровня в%)
В проведенных исследованиях наблюдали повышение мозгового кровотока, как в условиях экспериментальной нормы, так и в опытах с моделью инсульта при однократном введении кислоты аминокапроновой в дозе 0,8г/кг.
В опытах с экспериментальной нормой мозговой кровоток достоверно повышался на 12 - 16%; при введении кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5%; в условиях модели инсульта мозговой кровоток достоверно увеличивался на 10 - 16% как при геморрагическом, так и при ишемическом повреждении.
Таблица 2. Влияние кислоты аминокапроновой на мозговой кровоток крыс 1,24 г./кг, n=8
|
Исходные Показатели |
5 мин, % к исходу |
15 мин, % к исходу |
30 мин, % к исходу |
45 мин, % к исходу |
60 мин, % к исходу |
|
|
Контрольные опыты в условиях экспериментальной нормы |
||||||
|
МК 103,29,2 Мл/100г/мин |
-2,51,2 |
+1,51,2 |
+1,91,1 |
-1,61,2 |
-2,91,1 |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях экспериментальной нормы |
||||||
|
МК 100,36,7 Мл/100г/мин |
-5,33,1 |
-2,10,9 |
+0,70,4 |
+2,60,9 |
+4,81,7 |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях модели инсульта (геморрагический) |
||||||
|
МК 64,311 Мл/100г/мин |
-11,22,3* |
-16,23,2* |
-15,23,3* |
-10,25,8 |
-11,36,8 |
|
|
После введения кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5% (внутривенно, капельно) в условиях модели инсульта (ишемический) |
||||||
|
МК 69,09,9 Мл/100г/мин |
-9,42,3* |
-11,73,5* |
-13,62,8* |
-13,55,8 |
1,31,1 |
Примечание: * - р 0,05 (достоверные сдвиги относительно исходного уровня в%)
Результаты эксперимента показали, что при введении кислоты аминокапроновой в дозе 1,24г/кг мозговой кровоток у нормотензивных животных достоверно не изменялся на протяжении всего эксперимента.
В условиях экспериментального инсульта под влиянием инфузии кислоты аминокапроновой кровоток в мозге существенно снижался на 5, 15 и 30 минуте эксперимента, а на 45 и 60 минутах достоверно не отличался от исходных показателей.
Сравнивая эффекты кислоты аминокапроновой при введении в дозе 0,8 и 1,24г/кг, можно сделать следующее заключение: при введении меньшей дозы регистрировали увеличение мозгового кровотока, а при применении кислоты аминокапроновой в дозе 1,24 г./кг/сутки наблюдается достоверное уменьшение объемной скорости мозгового кровотока.
Регистрация системного артериального давления и показателей сократимости миокарда проводилась с помощью компьютерной программы «Bioshell 1.0» у нормотензивных животных.
В этой серии опытов определяли влияние препарата на систолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, индексы сердца.
Предварительно за 24 - 48 часов до начала эксперимента крысам-самцам, массой 300-350 г. (всего 7 животных), под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовый катетер в левый желудочек сердца - для регистрации сердечных индексов, измерения систолического артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Регистрацию данных у крыс производили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы «Bioshell 1.0» в реальном масштабе времени на базе персонального компьютера IBM AT 486. Длительность регистрации показателей составляла 60 минут с момента введения исследуемого вещества.
Исследуемую кислоту аминокапроновую вводили внутривенно капельно (10 капель в минуту) в дозе 0,8г/кг и 1,24 г./кг. Результаты представлены в таблицах.
Полученные результаты эксперимента свидетельствуют о том, что кислота аминокапроновая раствор для инфузий 5% в дозах 0,8 и 1,24 г./кг массы тела достоверно не влияла на показатели системной гемодинамики. Систолическое артериальное давление имело тенденцию к повышению при введении аминокапроновой кислоты, а частота сердечных сокращений не изменялась. Регистрируемые показатели центральной гемодинамики (индексы сердца): конечно-диастолическое давление, скорость сокращения и расслабления сердечной мышцы, расчетные величины индексов сократимости миокарда - индекс Верагута и модифицированный индекс Верагута, сердечный цикл и время выброса достоверно не изменялись. Данные представлены в таблице3.
Таблица 3. Влияние кислоты аминокапроновой (1,24г/кг) на параметры системной гемодинамики и сократимости миокарда у нормотензивных бодрствующих крыс-самцов (n=8)
|
Время, мин |
Исходные данные |
5 мин % к исходу |
15 мин % к исходу |
30 мин % к исходу |
60 мин % к исходу |
|
|
ЧСС уд/мин |
344±16,1 |
-0,4±1,1 |
0,4±1,1 |
0,8±0,9 |
-2,2±1,1 |
|
|
Систолическое левожел АД мм рт. ст. |
134±18,2 |
22,1±14,3 |
11,3±10,1 |
13,5±10,5 |
13,5±11,1 |
|
|
Конечное диастолич. АД мм рт. ст. |
8±2,2 |
10,2+9,3 |
6,6+3,7 |
6,6+4,4 |
2,8+2,4 |
|
|
Скорость сокращения миокарда (+dp/dt) |
7355+96,5 |
7,3+5,2 |
9,2+8,3 |
2,3±2,0 |
3,9±3,7 |
|
|
Скорость расслабления миокарда (-dp/dt) |
-4799±76 |
14,1±11,0 |
14,1±7,3 |
11,3±10,2 |
21,2±14,3 |
|
|
Индекс сократимости миокарда |
212±46,3 |
-4,7±2,5 |
-14,7±10 |
-22,2±11 |
-3,0±2,8 |
|
|
Модифицированный индекс Верагута Dp/dt/pd |
210±14,7 |
-17,6±8,9 |
-5,7±4,4 |
-15,0±9,5 |
-14,4±8,1 |
|
|
Сердечный цикл |
170,0±3,1 |
1,3±1,2 |
0,8±1,1 |
2,2±1,7 |
2,3±1,3 |
|
|
Время выброса млсек |
79,6±2,4 |
8,8±6,9 |
-10,1±7,5 |
-4,5±3,3 |
9,6±5,1 |
Примечание - * - Р.<0,05- в сравнении с исходом, в%
Аминокапроновую вводили внутривенно капельно (10 капель в минуту) в дозе 0,8г/кг и 1,24 г./кг через 24 часа после создания патологии - ишемического и геморрагического инсульта мозга. Результаты представлены в таблицах 4,5.
Аминокапроновая кислота в дозе 0,8 г/кг массы тела экспериментальных животных не оказывала достоверного влияния на показатели системной и центральной гемодинамики на протяжении всего исследования как при геморрагическом, так и при ишемическом инсультах головного мозга.
Таблица 4. Влияние кислоты аминокапроновой (1,24г/кг) на параметры центральной гемодинамики у крыс с геморрагическим инсультом (n=8)
|
Время, мин |
Исходные данные |
5 мин % к исходу |
15 мин % к исходу |
30 мин % к исходу |
60 мин % к исходу |
|
|
ЧСС уд/мин |
312±8,2 |
7,4±3,9 |
6,6±4,5 |
7,8±6,7 |
4,9±3,1 |
|
|
Систолическое левожел АД мм рт. ст. |
175±9,3 |
-0,6±0,5 |
-5,4±3,7 |
-7,5±6,3 |
5,4±5,1 |
|
|
Конечное диастолич. АД мм рт. ст. |
19±2,8 |
-3,1±2,1 |
-10±3,1* |
-21±4,3* |
-25±6,1* |
|
|
Скорость сокращения миокарда (+dp/dt) |
6435±111 |
1,6±1,3 |
-7,4±3,8 |
1,4±0,8 |
-3,2±1,9 |
|
|
Скорость расслабления миокарда (-dp/dt) |
-4984±188 |
2,4±1,5 |
4,1±3,4 |
6,1±3,8 |
7,3±5,5 |
|
|
Индекс сократимости миокарда |
150±12,5 |
2,3±1,5 |
1,3±1,0 |
10±2,5* |
11±5,6 |
|
|
Модифицированный индекс Dp/dt/pd |
147±12,6 |
4±2,3 |
6,2±1,4* |
15±2,4* |
5,9±4,2 |
|
|
Сердечный цикл |
190±7,5 |
-2,2±1,5 |
-7,5±4,2 |
-12±1,7* |
-13±2,4* |
|
|
Время выброса млсек |
94,5±1,6 |
-2,4±1,2 |
-12±2,2* |
-10±3,1* |
-8,0±1,1* |
Примечание - * - Р<0,05- в сравнении с исходом
Препарат кислота аминокапроновая в дозе 1,24г/кг оказывал существенное влияние на некоторые показатели центральной гемодинамики при сосудистом поражении мозга.
Так, при геморрагическом инсульте достоверно понижалось конечно-диастолическое давление на 10-25%; повышался уровень сократимости миокарда на 6-15%; существенно снижалось время сердечного цикла и время выброса. Такое влияние аминокапроновой кислоты следует признать положительным эффектом при моделируемом поражении ткани мозга.
Эффекты аминокапроновой кислоты в дозе 1,24 г./кг массы тела были выражены менее значительно (таблица 5). Достоверно понижался показатель конечно-диастолического давления и существенно уменьшалась скорость расслабления сердечной мышцы у экспериментальных животных при моделируемом ишемическом инсульте мозговой ткани с использованием методики аутотромбов.
Таблица 5. Влияние кислоты аминокапроновой 1,24г/кг на параметры центральной гемодинамики у крыс с ишемическим инсультом (n=8)
|
Время, мин |
Исходные данные |
5 мин % к исходу |
15 мин % к исходу |
30 мин % к исходу |
60 мин % к исходу |
|
|
ЧСС уд/мин |
320±7,6 |
3,3±3,1 |
4,6±4,0 |
7,9±6,4 |
6,1±4,2 |
|
|
Систолическое левожел АД мм рт. ст. |
164±6,5 |
-1,9±1,6 |
4,6±3,6 |
8,8±7,5 |
12,1±5,3 |
|
|
Конечное диастолич. АД мм рт. ст. |
17±3,1 |
-9±4,4 |
-14±4,6* |
-19,5±5* |
-28±7* |
|
|
Скорость сокращения миокарда (+dp/dt) |
7825±122 |
-6,3±1,2* |
-9,7±5,7 |
-11,5±4,9 |
-13±6,7 |
|
|
Скорость расслабления миокарда (-dp/dt) |
-5121±242 |
-28±4,3* |
-24,4±5* |
-30±7,4* |
-8,8±4,4 |
|
|
Индекс сократимости миокарда |
171±16,1 |
-25±9,9 |
10,8±10 |
14,4±10 |
22±15,6 |
|
|
Модифицированный индекс Dp/dt/pd |
158±13,2 |
-15±9,2 |
14,9±10 |
4,5±2,1 |
5,1±3,6 |
|
|
Сердечный цикл (Period) |
186±4,9 |
-2,5±1,1 |
-2,8±1,3 |
-3,3±1,3 |
-4,4±1,2 |
|
|
Время выброса млсек |
93,2±1,3 |
-3,0±2,2 |
-0,2±0,2 |
-9,3±6,1 |
-10±7,1 |
Примечание - * - Р<0,05- в сравнении с исходом
Важно отметить, что препарат ингибитор фибринолиза, кислота аминокапроновая достоверно уменьшает конечное диастолическое давление, как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте что, несомненно, является положительным эффектом. При геморрагическом инсульте кислота аминокапроновая достоверно повышала индексы сократимости миокарда, укорачивала сердечный цикл и время выброса.
Изучение биологической активности кислоты аминокапроновой показало наличие у данного препарата: уменьшение энергетических затрат миокарда у бодрствующих животных с экспериментальным инсультом (снижение конечного диастолического давления).
Таким образом, кислота аминокапроновая раствор для инфузий 5% при внутривенном капельном введении улучшает некоторые показатели работы мышцы сердца у крыс с экспериментальным инсультом мозга.
Влияние аминокапроновой кислоты на показатели неврологического дефицита
Показатели неврологического дефицита оценивали по шкале McGrow после инсульта. Показано, что почти у всех (90-100%) животных после ГИ наблюдались неврологические нарушения в виде вялости и замедленности движений, тогда как у ложно оперированных крыс эти нарушения были отмечены у 40% особей. Выраженных неврологических нарушений, проявляющихся в виде манежных движений по кругу и параличей конечностей, в группе ложно оперированных животных не наблюдалось, а у животных с ГИ они были отмечены в 30-40% случаев.
Таблица 6. Влияние аминокапроновой кислоты на неврологический дефицит по шкале Strokeiпdех McGrow
|
Неврологический симптом |
Группы животных |
|||||
|
Ложно-оперированные животные |
инсульт |
Инсульт +АК |
Инсульт + пирацетам |
Инсульт + АК + пирацетам |
||
|
Вялость, замедленность движений |
40 |
100 |
90 |
65* |
50* |
|
|
Слабость конечностей (начальная) |
30 |
90 |
60* |
45* |
40* |
|
|
Манежные движения |
0 |
40 |
30 |
18 |
0* |
|
|
Парез 1-4 конечностей |
0 |
30 |
30 |
30 |
30 |
|
|
Паралич 1-4 конечностей |
0 |
30 |
15* |
7,5* |
0* |
Примечание: приведено количество животных с различной неврологической симптоматикой (%) в 1-е сутки после операции
* - достоверность отличий от инсультных крыс при р0,05 (х2)
Аминокапроновая кислота и ее комбинация с пирацетамом после 2-кратного введения в дозе 100 мг/кг/сут достоверно снижала выраженность неврологических нарушений у крыс через сутки после геморрагического инсульта (таблица 6).
Влияние аминокапроновой кислоты на мышечный тонус
Регистрация мышечного тонуса после инсульта в тесте подтягивания на горизонтальной перекладине у крыс с ГИ показала, что на 3-и сутки после инсульта ослабление мышечного тонуса отмечалось в среднем у 50%, а на 7-14-е сутки - у 36-38% животных. У крыс, получавших аминокапроновую кислоту и ее сочетание с пирацетамом, на 1-е-3-и сутки ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 30-45% особей.
Таблица 7. Влияние аминокапроновой кислоты на мышечный тонус крыс в тесте горизонтальной перекладины, n=20
|
Группа животных |
Количество животных, не подтянувшихся на перекладине (n, N)% |
||||||||
|
1 сутки |
3 сутки |
7 сутки |
14 сутки |
||||||
|
n/N |
% |
n/N |
% |
n/N |
% |
n/N |
% |
||
|
Интактные |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
|
|
Ложно-оперированные |
2 (20) |
10 |
4 (20) |
20 |
5 (20) |
25 |
4 (20) |
20 |
|
|
Инсульт |
13 (20) |
65* |
9 (18) |
50* |
5 (13) |
38* |
4 (11) |
36* |
|
|
Инсульт +АК |
9 (20) |
45* |
7 (20) |
35 |
3 (19) |
16 |
3 (18) |
16#* |
|
|
Инсульт + пирацетам |
10 (20) |
50* |
6 (19) |
31# |
3 (17) |
18 |
2 (17) |
11#* |
|
|
Инсульт + АК + пирацетам |
8 (20) |
40#* |
6 (20) |
30# |
5 (20) |
25 |
3 (20) |
15# |
Примечание: N - общее количество выживших животных в группе,
n - количество животных, не подтянувшихся на перекладине
* - по сравнению с ложно-оперированными животными при р0,05 (х2)
# - по сравнению с инсультными животными при р0,05 (х2)
На 7 - е сутки после введения изучаемого препарата ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 15-25% крыс, а к 14-м суткам этот показатель снижался до 15-16%, так что различия были статистически значимыми по сравнению с аналогичными показателями у инсультных животных.
Влияние аминокапроновой кислоты на координацию движений
Исследование динамики нарушений координации движений у крыс с ГИ показала, что на 1-е-3-и сутки после инсульта нарушение координации движений отмечалось у 48-50% животных, а на 7-14-е сутки - у 38-45% выживших животных. Влияние аминокапроновой кислоты и ее сочетания с пирацетамом на координацию движений крыс с посттравматической интрацеребральной гематомой показало следующие результаты. Препарат ослаблял нарушения координации движений у крыс. Выраженные и статистически значимые результаты лечения были получены на 7-14-е сутки после инсульта. В тесте вращающегося стержня со скоростью 3 об/мин количество животных, удержавшихся на стержне в течение 2 минут из общего числа испытуемых наибольшим было в группе ложно-оперированных животных и в группе животных, получавших сочетание АК с пирацетамом.
Таблица 8. Влияние аминокапроновой кислоты на координацию движений крыс на вращающемся стержне
|
Группа животных |
Количество животных, не удержавшихся на стержне (n, N)% |
||||||||
|
1 сутки |
3 сутки |
7 сутки |
14 сутки |
||||||
|
n/N |
% |
n/N |
% |
n/N |
% |
n/N |
% |
||
|
Интактные |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
0 (10) |
0 |
|
|
Ложно-оперированные |
4 (20) |
20 |
6 (20) |
30 |
2 (20) |
10 |
2 (20) |
10 |
|
|
Инсульт |
11 (20) |
55* |
9 (18) |
50* |
6 (13) |
46* |
4 (11) |
36* |
|
|
Инсульт +АК |
9 (20) |
45* |
6 (20) |
30 |
2 (19) |
10 |
2 (18) |
11#* |
|
|
Инсульт + пирацетам |
10 (20) |
50* |
7 (19) |
36# |
3 (17) |
17 |
1 (17) |
5#* |
|
|
Инсульт + АК + пирацетам |
7 (20) |
35#* |
6 (20) |
30# |
3 (20) |
15 |
0 (20) |
0# |
Примечание: N - общее количество выживших животных в группе,
n - количество животных, не удержавшихся на стержне
* - по сравнению с ложно-оперированными животными при р0,05 (х2)
# - по сравнению с инсультными животными при р0,05 (х2)
Таким образом, в результате проведенных исследований показано, что по сравнению с ложно оперированными животными у крыс с геморрагическим инсультом (интрацеребральной посттравматической гематомой) наблюдаются: выраженный неврологический дефицит, нарушение координации движений, ослабление процессов обучения и памяти и повышение показателей гибели животных. При этом отмечалось углубление патологической симптоматики к 14-му дню наблюдения. Аминокапроновая кислота в сочетании с пирацетамом через 5 ч после операции, а затем ежедневно в течение 7 дней вызывает значительное уменьшение выраженности постинсультных нарушений. Препарат улучшает показатели неврологического дефицита по шкале McGrow уже через сутки после инсульта, а при курсовом применении повышает мышечный тонус и улучшает координацию движений на 7-е и 14-е сутки после инсульта. Аминокапроновая кислота при повторном применении восстанавливает нарушенную в результате инсульта память, улучшая воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания на 7-е и 14-е сутки после инсульта. Наиболее ярким эффектом аминокапроновой кислоты в сочетании с пирацетамом является его способность полностью предупреждать гибель животных с геморрагическим инсультом. В данном случае, по всей вероятности проявляется фармакологическое взаимодействие препаратов из разных групп, а именно потенцированный синергизм.
Изучение общетоксического и специфического действия аминокапроновой кислоты
При изучении острой и субхронической токсичности результаты проведенных исследований показали, что согласно табуляции классов токсичности кислота аминокапроновая является практически нетоксичным лекарственным средством. Препарат кислоты аминокапроновой раствор для инфузий 5%, не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки млекопитающих.
Ежедневное введение кислоты аминокапроновой в течение 28 дней не выявили достоверных изменений в функционировании внутренних органов животных. Результаты патологоанатомических и гистологических исследований кислоты аминокапроновой и физиологического раствора также показали отсутствие изменений во внутренних органах животных.
Результаты исследований по влиянию аминокапроновой кислоты, подтвердили ранее установленные данные о том, что аминокапроновая кислота обладает гемостатическим эффектом. Препарат обладает выраженным влиянием на время свертывания крови, полученной из саггитального синуса, уменьшая длительность кровотечения, а именно на стадии фибринолиза. Результат выражен как при применении препарата длительно внутривенно, так и однократно внутривенно и местно на раневую поверхность.
Выводы
1. Кислота аминокапроновая достоверно не изменяет мозговой кровоток у нормотензивных животных; увеличивает интенсивность мозгового кровотока в условиях экспериментального ишемического и геморрагического инсультов мозговой ткани в дозе 0,8г/кг и уменьшает уровень мозгового кровотока в дозе 1,24г/кг.
2. Установлено, что аминокапроновая кислота увеличивает индексы сократимости миокарда, уменьшает конечно-диастолическое давление, оптимизируя работу миокарда при сосудистом поражении центральной нервной системы.
3. Установлен нейропротекторный и психоактивирующий эффект аминокапроновой кислоты в сочетании с пирацетамом при геморрагическом инсульте крыс.
4. Аминокапроновая кислота проявляет антиоксидантный, противовоспалительный и гемостатический эффекты.
5. Длительное профилактическое введение аминокапроновой кислоты не влияет на двигательную и исследовательскую активность, координацию движений у интактных животных, возрастает обучающая способность животных (избегание раздражающего действия).
Публикации по теме диссертации
1. И.В. Мальков, М.Н. Ивашев Поиск микроциркулятоных церебропротекторов среди фибринолитиков /Экология и здоровье: Сборник научных трудов - Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2005. - Вып.9 - 212-222. 222 (Англ).
2. Мальков, И.В. Изучение острой токсичности аминокапроновой кислоты / И.В. Мальков, М.Н. Ивашев // Фармация и здоровье: Материалы международной научно-практической конференции / Пермь. - 2005. - С. 177 - 178.
3. Мальков, И.В. Возможность применения кислоты аминокапроновой как микроциркуляторного церебропротектора / И.В. Мальков, М.Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб.науч. тр./ПятГФА, Вып.61 - Пятигорск. - 2006. - С. 367 - 369.
4. Мальков, И.В. Доклинические исследования биологически активных соединений синтетического и природного происхождения / А.В. Арльт, Н.С. Ляхова, М.К. Таниб и др. // Человек и лекарство: Тез.докл. 13 Рос. нац. конгр. 03-07 апр. 2006 г. - М., 2006. - С. 530.
5. Мальков, И.В. Аминокапроновая кислота - противовоспалительное средство без иммунотоксического побочного эффекта / И.В. Мальков, А.В. Сергиенко, М.Н. Ивашев // Аллергология и иммунология. - 2006.-т. 7. - №3. - С. 437.
6. Мальков, И.В. Исследование биологических свойств химических веществ синтетического и растительного происхождения / М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко, А.В., Арльт и др. // Фармакология - практическому здравоохранению: Тез.докл. III съезда фармакологов России 23-77 сентября 2007 г. - М., 2007. - С. 330.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Изучение особенностей клинических проявлений ишемического и геморрагического инсультов. Этиология субарахноидальных кровоизлияний. Показания к госпитализации. Анализ данных по этиологии и дифференциальной диагностике инсультов в современных условиях.
дипломная работа [645,0 K], добавлен 16.09.2016Лечение фолиево-дефицитной мегалобластной анемии. Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови. Показания к назначению препаратов железа, длительность лечения. Побочные действия аминокапроновой кислоты, противопоказания к приему.
презентация [230,3 K], добавлен 08.12.2015Ознакомление с морфологическими особенностями мозгового кровообращения. Анализ чувствительности нервной ткани. Изучение функциональных характеристик мозгового кровообращения. Описание системы суммарного и локального мозгового кровотока человека.
реферат [96,9 K], добавлен 19.08.2015Определение острой токсичности (второй класс) селенита натрия, селенита цинка и расчёты LD50 по методу Кербера. Влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих крыс.
реферат [90,8 K], добавлен 30.04.2009Роль нервной системы в регуляция мозгового кровотока. Роль парасимпатической системы в регуляции мозгового кровообращения. Роль ствола мозга в обеспечении адекватного кровотока. Регуляторные контуры: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный.
реферат [16,7 K], добавлен 25.04.2009Распределение крови в различных отделах сердечно-сосудистой системы. Морфофункциональные особенности системы мозгового кровообращения. Иннервация мозговых сосудов. Обеспечение независимости мозгового кровотока при изменениях артериального давления.
дипломная работа [1,3 M], добавлен 02.02.2018Изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на параметры системной и церебральной гемодинамики и психоневрологический статус животных в условиях нормы и патологии: тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками.
дипломная работа [764,0 K], добавлен 11.08.2010Изучение этиологии, динамики и классификации инсультов – острых нарушений мозгового кровообращения, которые приводят к стойким нарушениям мозговой функции. Преходящие нарушения мозгового кровообращения. Гипертонический церебральный криз. Инфаркт мозга.
презентация [2,5 M], добавлен 12.12.2011Госпитализация с острым нарушением мозгового кровообращения. Инсульт как тяжелое и опасное сосудистое поражение центральной нервной системы, острое нарушение мозгового кровообращения, вызывающее гибель мозговой ткани. Основные последствия инсульта.
реферат [22,2 K], добавлен 22.06.2013Исследования о возможном влиянии фуросемида на активность аденилат-циклазы. Влиянии фуросемида на почечное кровообращение. Особенность действия этакриновой кислоты.Опыты с микроперфузией дистального отдела канальца. Опыты с перфузией почек крыс.
реферат [25,9 K], добавлен 19.06.2010Причины острого нарушения мозгового кровообращения. Симптомы ишемического и геморрагического инсульта. Неврологические расстройства при эмболиях. Мероприятия интенсивной терапии при внутримозговом кровоизлиянии. Комплексное лечение полирадикулоневритов.
реферат [18,8 K], добавлен 30.11.2009Статистика частоты мозговых инсультов, их проблемы. Сущность первичной профилактики, типы ишемических инсультов. Артериальная гипертония - основной фактор их возникновения. Целевые уровни артериального давления, способы и препараты для лечения гипертонии.
презентация [2,6 M], добавлен 24.02.2014Ноотропил и другие лекарственные средства. Химический состав Ивадала. Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему ГАМК. Центральные эффекты ГОМК, изученные в исследованиях на животных. Лечение наркотической зависимости, бутиратных интоксикаций.
курсовая работа [586,4 K], добавлен 04.12.2010Синтез ацетилсалициловой кислоты. Производные антраниловой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм действия, ингибирование циклооксигеназы. Фармакологические и побочные эффекты, показания, дозировка и противопоказания НПВС.
презентация [1,0 M], добавлен 31.10.2014Понятие наркоза, его виды и основные стадии. Основные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики средств для ингаляционного наркоза. Механизмы действия анестезии. Способы введения данного вида препаратов, их влияние на организм человека.
реферат [404,2 K], добавлен 02.12.2012Физические, биохимические свойства аскорбиновой кислоты. Значение витамина С для организма человека. Основные виды витаминной недостаточности. Получение аскорбиновой кислоты в промышленности. Содержание витамина С в продуктах питания, овощах и фруктах.
презентация [4,8 M], добавлен 03.06.2019Клиническая характеристика инсультов. Общая характеристика реабилитационных мероприятий при ишемическом инсульте, лечебная физическая культура. Массаж и другие средства реабилитации при ишемическом инсульте. Оценка эффективности физической реабилитации.
дипломная работа [571,6 K], добавлен 25.05.2012Основные критерии постановки диагноза транзиторной ишемической атаки. Источники эмболии мозговых сосудов. Причины ишемического инсульта. Неврологический статус и топический диагноз больного. Основные принципы специального лечения ишемического инсульта.
история болезни [31,5 K], добавлен 12.03.2013Вещества, снижающие тонус сосудов. Антидиуретические, противовоспалительные средства и ненаркотические анальгетики. Влияние на функцию почек производных анилина, пиразолона и салициловой кислоты. Диуретическое и натрийуретическое действие хлорацизина.
реферат [24,0 K], добавлен 19.06.2010Острые нарушения мозгового кровообращения. Показатель больничной летальности. Активная первичная профилактика инсульта. Совершенствование системы оказания медицинской помощи больным с уже развившейся церебральной катастрофой в условиях стационара.
курсовая работа [246,5 K], добавлен 10.01.2015
