Изучение регуляторных механизмов действия аналогов гамма-аминомасляной кислоты на нейроиммунную систему

0,33 ± 0,02

0,15 ± 0,01???

0,5 ± 0,02***

0,31 ± 0,01***

0,57 ± 0,002***

0,42 ± 0,01***

Темный отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с

244,4 ± 9,1

267,5 ± 4,3?

253,0 ± 8,1

238,9 ± 10,9

251,7 ± 5,1

238,7 ± 9,9

Посещенные сегменты

48,3 ± 3,6

30,1 ± 2,4?

45,9 ± 3,2*

41,9 ± 2,3

45,9 ± 2,2*

49,9 ± 2,3*

Остановки в отсеке

5,8 ± 0,65

8,6 ± 1,1?

4,1 ± 0,32**

5,1 ± 0,43*

6,1 ± 0,32*

4,1 ± 0,43**

Исследовательские «заглядывания» вниз

11,4 ± 1,1

6,0 ± 1,1?

9,6 ± 0,54**

6,9 ± 0,22

8,6 ± 0,54*

9,9 ± 0,2*

Направленные движения головой

19,6 ± 2,1

9,4 ± 1,7??

11,5 ± 1,2

12,1 ± 0,97

12,5 ± 0,9*

17,1 ± 0,7**

Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке

0,20 ± 0,02

0,11 ± 0,003?

0,18 ± 0,02

0,18 ± 0,02

0,18 ± 0,02

0,21 ± 0,02*

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с

0,45 ± 0,01

0,14 ± 0,02?

0,29 ± 0,02*

0,34 ± 0,01**

0,27 ± 0,02*

0,37 ± 0,01**

ЛП выхода из центра, с

7,9 ± 1,3

13,4 ± 3,2?

8,0 ± 0,97*

6,0 ± 0,64**

8,0 ± 0,67*

6,0 ± 0,4**

Соскальзывания задних лап

0,87 ± 0,1

4,6 ± 0,43???

0,8 ± 0,2***

2,5 ± 0,4***

0,88 ± 0,2***

0***

Фекальные болюсы

0,5 ± 0,1

0,75 ± 0,1?

0***

0***

0***

0***

Кратковременный груминг

3,8 ± 0,97

4,9 ± 0,76?

4,6 ± 0,4

2,1 ± 0,9*

0***

0***

Переходы через центр

1,6 ± 0,1

0,87 ± 0,1?

1,4 ± 0,1*

1,6 ± 0,22*

1,4 ± 0,1

1,6 ± 0,22*

Остановки на границе

0,37 ± 0,001

1,0 ± 0,22?

0,62 ± 0,1*

0,5 ± 0,1*

0,62 ± 0,1

0,5 ± 0,1

На одном из этапов выполняемого исследования мы изучили особенности изменения психоэмоционального статуса у лабораторных животных, подвергнутых влиянию различных видов стресса (острый иммобилизационно-болевой - ОИБС), хронические информационно-физический (ХИФС) и «социальный» (ХСС) с последующей оценкой выраженности психотропного действия аналогов ГАМК.

При ОИБС, ХИФС и ХСС у животных в СТ выявлены изменения локомоторной активности (движения крыс носили либо хаотичный характер, либо наблюдалось их угнетение), подавление исследовательского компонента, чаще регистрировали вегетативные признаки тревожности (кратковременный груминг, болюсы) и признаки «мозговой дезинтеграции» (соскальзывание задних лап) (таблица 10-12). В тесте ВП наблюдали увеличение времени иммобильности, пассивного плавания, что подтверждает тревожно-депрессивный характер нарушений психоэмоционального статуса. Выраженность нарушений находилась в прямой зависимости от продолжительности стрессирующего воздействия.

Таблица 10 - Влияние фенотропила и РГПУ-138 на поведение животных в СТ в условиях острого иммобилизационно-болевого и хронического информационно-физического видов стресса

Экспериментальные группы (n = 8) Поведенческие показатели (M ± m)	Острый иммобилизационно-болевой стресс	Хронический информационно-физический стресс
	Контроль (физ. раствор)	Стресс	Фенотропил (25 мг/кг) + стресс	РГПРУ-138 (50 мг/кг) + стресс	Контроль (физ. раствор)	Стресс	Фенотропил (25 мг/кг) + стресс	РГПРУ-138 (50 мг/кг) + стресс
Светлый отсек СТ
Время, проведенное в отсеке, с	49,0 ± 7,5	36,4 ± 0,8?	77,1 ± 4,2 *	61,2 ± 5,3 *	109,5 ± 4,4	71,0 ± 9,9?	100,5 ± 8,6*	98,9 ± 5,7*
Число посещенных сегментов	7,0 ± 1,9	6,1 ± 1,1	9,8 ± 1,3 *	7,0 ± 3,0	20,0 ± 0,6	16,3 ± 3,5	22,2 ± 4,3*	22,1 ± 2,8*
Число остановок в отсеке	1,9 ± 0,03	0,4 ± 0,01 ??	2,8 ± 0,8***	2,2 ± 0,6**	2,3 ± 0,3	1,3 ± 0,3?	2,3 ± 0,3*	2,1 ± 0,1*
Исследовательские «заглядывания» вниз	3,5 ± 0,3	2,0 ± 0,3?	8,1 ± 1,3*	5,1 ± 1,0*	7,3 ± 0,5	3,4 ± 0,6??	2,5 ± 0,3	4,6 ± 1,0*
Направленные движения головой	0,8 ± 0,04	0,7 ± 0,04	3,0 ± 0,4***	2,8 ± 0,2***	1,8 ± 0,4	0,4 ± 0,1??	0,3 ± 0,1	1,3 ± 0,1*
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,14 ± 0,02	0,16 ± 0,009	0,13 ± 0,01	0,11 ± 0,02	0,18 ± 0,02	0,23 ± 0,02	0,22 ± 0,03	0,22 ± 0,04
Темный отсек СТ
Число посещенных сегментов	18,3 ± 1,8	7,1 ± 0,9??	19,7 ± 2,3***	5,8 ± 2,2	28,3 ± 5,7	49,0 ± 5,4?	35,0 ± 1,0	49,4 ± 2,8
Число остановок в отсеке	5,1 ± 0,8	2,6 ± 0,5?	3,2 ± 0,3	2,6 ± 0,6	4,8 ± 0,5	5,8 ± 1,0	6,7 ± 0,8	6,1 ± 0,4
Исследовательские «заглядывания» вниз	7,0 ± 0,4	5,1 ± 0,5?	10,7 ± 1,3**	4,6 ± 0,3	10,0 ± 1,2	5,5 ± 0,8?	8,0 ± 0,9*	14,0 ± 1,0***
Направленные движения головой	8,4 ± 1,1	4,0 ± 0,6?	7,6 ± 1,1*	2,9 ± 0,2	15,2 ± 0,8	8,8 ± 0,6??	12,2 ± 0,6**	13,9 ± 0,8**
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,28 ± 0,02	0,37 ± 0,02	0,16 ± 0,04*	0,44 ± 0,002*	0,17 ± 0,02	0,12 ± 0,03?	0,19 ± 0,02	0,12 ± 0,02
Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с	0,2 ± 0,01	0,14 ± 0,02?	0,14 ± 0,02	0,1 ± 0,01	0,15 ± 0,02	0,14 ± 0,03	0,14 ± 0,004	0,24 ± 0,02**
Латентный период выхода из центра, с	4,1 ± 1,1	10,7 ± 2,4?	5,6 ± 0,5*	4,0 ± 0,9*	8,1 ± 0,9	14,6 ± 2,2?	9,6 ± 0,5*	7,7 ± 0,9*
Число фекальных болюсов	0,4 ± 0,1	1,2 ± 0,1?	0,3 ± 0,1*	0,6 ± 0,2*	0,5 ± 0,2	1,8 ± 0,3???	1,0 ± 0,1*	0,9 ± 0,2*
Соскальзывание задних лап	0,5 ± 0,02	1,5 ± 0,03???	0,3 ± 0,1***	0,5 ± 0,1***	-	1,2 ± 0,1???	0,3 ± 0,1***	0,5 ± 0,1***
Кратковременный груминг	0,5 ± 0,05	2,1 ± 0,06???	0,8 ± 0,03**	-	0,2 ± 0,05	1,8 ± 0,09??	0,7 ± 0,05**	0,6 ± 0,08***

Примечание: ? и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем 1 и с контролем 2 соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Таблица 11 - Влияние фенибута и РГПУ-147 на поведение в СТ животных, подверженных действию «социального» стресса в виде 10-ти дневных конфронтаций (депрессия легкой степени тяжести)

Экспериментальные группы (n = 8) Поведенческие показатели (M ± m)	Агрессивный тип поведения	Субмиссивный тип поведения
	Контроль (физ. р-р)	«Социальный» стресс	Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс	РГПРУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс	Контроль (физ. р-р)	«Социальный» стресс	Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс	РГПРУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс
Светлый отсек СТ
Время, проведенное в отсеке, с	39,3 ± 3,5	26,4 ± 2,8?	42,1 ± 2,2 **	51,2 ± 5,3***	49,3 ± 3,4	28,4 ± 2,8???	54,1 ± 2,7***	61,2 ± 4,3***
Число посещенных сегментов	12,0 ± 1,6	7,1 ± 1,1 ??	11,8 ± 1,3 *	18 ± 3,3***	9,7 ± 1,5	4,2 ± 1,2???	9,8 ± 1,1***	13,2 ± 3,4***
Число остановок в отсеке	1,9 ± 0,3	3,4 ± 0,1 ???	1,8 ± 0,8*	2,2 ± 0,6*	1,9 ± 0,3	5,4 ± 0,2???	2,2 ± 0,9***	2,2 ± 0,9***
Исследовательские «заглядывания» вниз	6,5 ± 0,3	2,6 ± 0,3???	9,1 ± 1,3***	12,1 ± 1,2***	7,3 ± 0,3	4,6 ± 0,4??	10,1 ± 1,2***	11,1 ± 1,2**
Направленные движения головой	4,8 ± 0,4	1,7 ± 0,4???	3,4 ± 0,4**	4,8 ± 0,2***	6,8 ± 0,4	2,3 ± 0,4???	5,4 ± 0,4***	6,5 ± 0,2***
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,23 ± 0,02	0,09 ± 0,008?	0,2 ± 0,01**	0,27 ± 0,02**	0,19 ± 0,02	0,15 ± 0,007	0,18 ± 0,01	0,21± 0,02*
Темный отсек СТ
Число посещенных сегментов	19,4 ± 2,1	9,1 ± 0,8???	16,7 ± 2,3**	25,8 ± 2,2***	14,3 ± 2,0	8,4 ± 0,7??	16,7 ± 2,3**	12,0 ± 1,2***
Число остановок в отсеке	2,6 ± 0,5	5,1 ± 0,8??	3,2 ± 0,3*	3,6 ± 0,6*	2,6 ± 0,5	5,1 ± 0,8??	3,2 ± 0,3**	3,6 ± 0,6**
Исследовательские «заглядывания» вниз	10,7 ± 0,4	5,1 ± 0,5??	10,7 ± 1,3**	9,6 ± 0,3*	9,7 ± 0,4	5,5± 0,5??	11,7 ± 1,3***	9,9 ± 0,3**
Направленные движения головой	7,3 ± 1,1	4,2 ± 0,6??	7,6 ± 1,1**	9,9 ± 0,2***	9,3 ± 1,1	4,2 ± 0,6??	8,6 ± 1,1***	10,9 ± 0,2***
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,26 ± 0,02	0,07 ± 0,002?	0,21 ± 0,04*	0,24 ± 0,002*	0,36 ± 0,02	0,07 ± 0,003???	0,21 ± 0,04**	0,34 ± 0,002***
Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с	0,4 ± 0,01	0,14 ± 0,02?	0,24 ± 0,02*	0,37 ± 0,01***	0,5 ± 0,01	0,24 ± 0,02??	0,44 ± 0,02*	0,57 ± 0,01***
Латентный период выхода из центра, с	4,1 ± 1,1	12,7 ± 2,4???	5,6 ± 0,5***	4,0 ± 0,9***	4,1 ± 0,9	22,7 ± 2,2???	10,1 ± 0,5***	9,0 ± 1,1***

Примечание: ? и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)



Таблица 12 - Влияние фенибута и РГПУ-147 на поведение в СТ животных, подверженных действию «социального» стресса в виде 20-ти дневных конфронтаций (депрессия средней степени тяжести)

Экспериментальные группы (n = 8) Поведенческие показатели (M ± m)	Агрессивный тип поведения	Субмиссивный тип поведения
	Контроль (физ. р-р)	«Социальный» стресс	Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс	РГПРУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс	Контроль (физ. р-р)	«Социальный» стресс	Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс	РГПРУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс
Светлый отсек СТ
Время, проведенное в отсеке, с	79,5 ± 6,4	34,3 ± 2,9???	90,5 ± 18,6***	94,9 ± 6,7***	77,5 ± 4,7	10,1 ± 1,2???	83,5 ± 8,8***	74,9 ± 6,3***
Число посещенных сегментов	10,0 ± 0,6	5,3 ± 3,5?	12,2 ± 4,3*	15,1 ± 2,8**	11,0 ± 0,6	2,3 ± 3,5???	11,2 ± 4,0***	10,1 ± 1,8***
Число остановок в отсеке	2,3 ± 0,3	7,3 ± 0,3???	2,3 ± 0,3***	2,1 ± 0,1***	3,1 ± 0,3	6,3 ± 0,3??	2,3 ± 0,3***	2,1 ± 0,1***
Исследовательские «заглядывания» вниз	12,3 ± 0,5	3,4 ± 0,6???	10,5 ± 0,3***	9,6 ± 1,0***	11,3 ± 0,5	1,4 ± 0,6???	7,5 ± 0,3***	8,6 ± 1,0***
Направленные движения головой	11,8 ± 0,4	4,4 ± 0,1???	5,3 ± 0,1	8,3 ± 0,1**	10,8 ± 0,3	5,2 ± 0,1??	7,3 ± 0,1*	11,3 ± 0,1***
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,13 ± 0,02	0,16 ± 0,02	0,13 ± 0,03	0,16 ± 0,04	0,14± 0,02	0,23 ± 0,02	0,13± 0,03	0,13 ± 0,04
Темный отсек СТ
Число посещенных сегментов	39,3 ± 5,7	19,0 ± 5,4??	45,0 ± 1,0***	54,4 ± 2,8***	37,1 ± 3,2	14,3 ± 3,4???	26,0 ± 1,0***	29,4 ± 2,6***
Число остановок в отсеке	3,8 ± 0,5	10,8 ± 1,0??	6,7 ± 0,8*	5,1 ± 0,4***	4,7± 0,5	12,3 ± 1,2?	7,7 ± 0,7*	5,6 ± 0,5***
Исследовательские «заглядывания» вниз	10,0 ± 1,2	5,5 ± 0,6??	8,7 ± 0,9*	11,0 ± 1,0***	10,4 ± 1,2	5,6 ± 0,6?	9,7 ± 0,8**	12,1 ± 1,3***
Направленные движения головой	12,2 ± 0,8	6,8 ± 0,6??	11,2 ± 0,6**	15,9 ± 0,8***	12,4 ± 0,8	6,8 ± 0,6?	10,2 ± 0,5*	14,6 ± 0,6***
Средняя скорость, посещенные сегменты/время в отсеке	0,32 ± 0,02	0,13 ± 0,03??	0,26 ± 0,02**	0,33 ± 0,02***	0,32 ± 0,02	0,17 ± 0,04?	0,24 ± 0,03*	0,43 ± 0,03***
Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с	0,35 ± 0,02	0,14 ± 0,03??	0,44 ± 0,004***	0,54 ± 0,02***	0,37± 0,02	0,16± 0,03?	0,41 ± 0,004***	0,43 ± 0,02*
Латентный период выхода из центра, с	5,7 ± 0,9	19,7 ± 2,0???	10,1 ± 0,5**	9,0 ± 1,1**	5,7 ± 0,9	19,7 ± 2,0???	10,1 ± 0,5**	9,0 ± 1,1**
Соскальзывания задних лап	0	1,8 ± 0,3???	0,9 ± 0,1*	0	0	1,8 ± 0,3???	1,1 ± 0,1*	0,4 ± 0,01*

Примечание: ? и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

В качестве препаратов изучения на модели ОИБС и ХИФС были выбраны фенотропил и его аналог РГПУ-138 в связи с наличием у исходного вещества выраженной стресс-протекторной активности (Ахапкина В.И., 2004). Для изучения способности производных ГАМК устранять нарушения, сформированные при ХСС, были выбраны фенибут и его аналог РГПУ-147, что объясняется спектром фармакологической активности исходного вещества, в структуре которого присутствуют антидепрессивные свойства.

Анализируя влияние фенотропила и РГПУ-138 на поведение животных, подверженных воздействию ОИБС и ХИФС, выявили восстановление двигательной и ориентировочно-исследовательской активности (таблица 10). В тесте ВП увеличилось время до первой иммобильности и уменьшилась продолжительность иммобильности, что свидетельствует о проявлении изучаемыми веществами при данных видах стресса анксиолитических свойств. Наиболее выраженное психомодулирующее действие на модели острого стресса проявил фенотропил (по результатам тестирования во всех поведенческих моделях), тогда как РГПУ-138 был более активен при стрессе, вызванном продолжительным сочетанным воздействием информационной и физической нагрузок. Изучение психомодулирующей активности аналогов ГАМК на фоне ХСС показало, что РГПУ-147, как и исходное вещество устранили формирующиеся психоэмоциональные нарушения. Оценка поведения животных с агрессивным и субмиссивным типами поведения, подверженных 10-ти и 20-ти дневным конфронтациям показала, что наиболее выраженную психомодулирующую активность проявило вещество РГПУ-147 (таблица 11, 12).

Многочисленными исследованиями продемонстрировано, что вид, сила и продолжительность стрессогенного воздействия, а также исходное состояние организма определяют направленность иммунной реакции (от глубокой иммуносупрессии до выраженной иммуностимуляции) (Булгакова О.С., 2011; Федорова О.В. и др., 2010). Учитывая неоднозначное влияние различных видов стресса на иммунную систему, мы считаем актуальным изучение особенностей иммунного реагирования в условиях стрессорных воздействий разных по характеру и продолжительности с последующей оценкой иммунокорригирующих свойств аналогов ГАМК.

Рисунок 5. Влияние фенотропила и РГПУ-138 на показатели иммунореактивности при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений)

Под влиянием ОИБС отмечалась активация клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне угнетения гуморальной иммунореактивности. У животных, подверженных ХИФС, отмечалась активация фагоцитарной активности иммунокомпетентных клеток при одновременном угнетении специфического иммунного ответа (рисунок 5). Установлено, что при депрессии, развивающейся после ХСС, происходит изменение активности клеточного звена иммуногенеза: при депрессии легкой степени тяжести показано стимулирующее действие «социального» стресса, при средней степени тяжести - ингибирующий эффект (рисунок 6). При этом у животных с любым из изучаемых типов депрессии выявлено угнетение процессов антителообразования и повышение активности фагоцитоза. Фенотропил и РГПУ-138, а также фенибут и РГПУ-147 - устраняют нарушения иммунореактивности, что указывает на наличие у них иммуномодулирующих свойств. При этом активность исходных веществ и их новых производных сопоставима по степени воздействия.

Рисунок 6. Влияние фенибута и РГПУ-147 на показатели иммунореактивности при «социальном» стрессе

Группы: 1 - контроль 1 (физ. раствор); 2 - «социальный» стресс; 3 - Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс; 4 - РГПУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Учитывая тесную взаимосвязь между состоянием иммунной системы и оксидантным статусом организма один из этапов исследования мы посвятили изучению уровня ПОЛ и активности каталазы в иммунокомпетентных органах (тимусе и селезенке) в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия на организм. Установлено, что при иммунодепрессии происходила активация ПОЛ в тимусе и селезенке наряду с угнетением активности каталазы. При иммунном стрессе также была отмечена активация процессов пероксидации в иммунных органах при наличии разнонаправленных изменений активности каталазы: в селезенке наблюдалось увеличение активности данного фермента, тогда как в тимусе - угнетение. Вероятно, такие изменения активности АОС в тимусе и селезенке обусловлены особенностями функционирования этих органов: можно предположить, что селезенка на момент проведения экспериментов (3-е сутки после ЛПС-нагрузки) находилась в состоянии функционального напряжения, тогда как тимус, через который реализуются начальные клеточные иммунные реакции на антиген - в состоянии «истощения». Аналоги ГАМК проявляли с разной степенью достоверности способность устранять нарушения окислительно-восстановительных процессов в органах иммунной системы. При иммунодепрессии наиболее выраженные антиоксидантные свойства проявляли новые соединения РГПУ-138 и РГПУ-147, в условиях ЛПС-индуцированной гиперреактивности иммунной системы - фенибут, РГПУ-138 и РГПУ-147 (рисунок 7).



Рисунок 7. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы в селезенке и тимусе при изменении активности иммунной системы

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений)

При ОИБС в селезенке наблюдали усиление ПОЛ при одновременном повышении активности каталазы, которые стабилизировались под действием фенотропила и РГПУ-138. В тимусе выявлено повышение активности каталазы при относительной статичности процессов пероксидации, введение изучаемых веществ стимулировало антиоксидантную защиту и не затрагивало уровня ПОЛ.

У животных, подверженных действию ХИФС, в селезенке интенсивность ПОЛ наряду с усилением активности каталазы не изменялась, тогда как в тимусе при стабильной активности каталазы выявлено снижение процессов пероксидации липидов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые органы иммунной системы находится в разных фазах стресс-реагирования: селезенка - в состоянии «напряжения», тогда как в тимусе отмечается переход в стадию «функционального покоя». На фоне введения и фенотропила и РГПУ-138 в селезенке активность каталазы оставалась высокой, в тимусе - не изменялась. Уровень ПОЛ в органах иммунной системы был сопоставим с контрольными показателями (рисунок 8). Сохраняющаяся напряженность каталазной системы под влиянием фенотропила и РГПУ-138, свидетельствует о высоком уровне функциональной активности селезенки и участии В-зависимых механизмов иммунорегуляции в процессах адаптации.

Рисунок 8. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы в селезенке и тимусе при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений)

У животных с депрессией, сформированной в результате ХСС, изменение активности АОС в селезенке и тимусе носило разнонаправленный характер. При депрессии легкой степени и у агрессоров и у жертв в селезенке происходило повышение активности каталазы, тогда как в тимусе - наоборот, снижение. При депрессии средней степени тяжести в селезёнке и тимусе наблюдались противоположные изменения. При этом независимо от степени тяжести депрессии в органах иммунной системы происходило увеличение интенсивности ПОЛ. Фенибут и его аналог РГПУ-147 устраняли изменения ПОЛ и АОС в иммунокомпетентных органах, при этом, наиболее выраженную активность проявило новое соединение РГПУ-147 (рисунок 9).

Рисунок 9. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы в селезенке и тимусе при «социальном» стрессе

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений) 

В настоящее время накоплено большое количество фактического материала, свидетельствующего о важной роли ГТ в нейроиммунных взаимодействиях (Корнева Е.А., 2003; Магаева С.В. и др., 2005; Priftis K.N. et al., 2009). В связи с этим с целью изучения регуляторного механизма действия аналогов ГАМК на нейроиммунную систему мы провели оценку интенсивности ПОЛ и активности каталазы в ГТ в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия на организм.

Анализ полученных данных показал, что под воздействием ЦФА в ГТ происходит угнетение активности каталазы и усиление ПОЛ, тогда как в условиях иммунного стресса наряду с усилением ПОЛ, наоборот, отмечается резкая активация антиокислительного фермента. Производные ГАМК снижали интенсивность ПОЛ и способствовали восстановлению активности каталазы в ГТ у животных, получавших и ЦФА и ЛПС. При этом наибольшую активность по сравнению с исходными веществами проявили РГПУ-138 и РГПУ-147 (рисунок 10).

Рисунок 10. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при изменении функции иммунной системы

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений)

У особей, подверженных действию ОИБС, в ГТ отмечалось усиление ПОЛ и активности каталазы, что, вероятно, свидетельствует о формировании в данной зоне головного мозга состояния функционального напряжения. Применение фенотропила и РГПУ-138 сопровождалось снижением показателей. При ХИФС в ГТ отмечалось снижение интенсивности ПОЛ при усилении активности каталазы; при этом применение фенотропила и РГПУ-138 не сопровождалось выраженными изменениями ПОЛ (показатели оставались на столь же низких значениях), тогда как активность каталазы достигала исходного уровня (рисунок 11).

Рисунок 11. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений)

У особей, подверженных действию «социального» стресса в результате межсамцовых конфронтаций, отмечалось достоверное увеличение процессов липидной пероксидации на фоне снижения активности каталазы, что указывает на негативное действие ХСС на данную зону мозга. Фенибут и РГПУ-147 приводили к усилению активности каталазы и подавлению ПОЛ в ГТ; при этом наиболее выраженная антиоксидантная активность характерна для РГПУ-147 (рисунок 12).

Рисунок 12. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при «социальном» стрессе

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

В литературе имеются сведения о том, что при формировании депрессии изменения также касаются и ПФК как зоны, отвечающей за формирование эмоций (Арушанян Э.Б., 2011; Nongpiur A. et al., 2011), в связи с чем мы также изучили интенсивность ПОЛ и активность каталазы и в данной области головного мозга. Установлено, что агрессия и субмиссия приводила к повышению активности каталазы и усилению ПОЛ в ПФК, что, вероятно, свидетельствует о состоянии напряжения данного отдела ГМ. У агрессивных животных корригирующее действие на активность каталазы в ПФК оказывал фенибут, тогда как у жертв восстановлению активности каталазы в ПФК способствовал РГПУ-147. Под влиянием указанных веществ у агрессивных и субмиссивных животных наблюдалось также снижение интенсивности ПОЛ в ПФК, что свидетельствует о том, что фенибут и РГПУ-147 реализуют свое фармакологическое действие, вероятно, посредством также модуляции биохимических процессов в этом отделе ГМ.

Полифункциональность цитокинов, выработка их не только в лимфоидных органах, но и в ЦНС указывает на участие этих иммуномедиаторов в межсистемных кооперативных процессах (Тотолян А.А., 2000; Miller А.Н. et al., 2009). Принимая во внимание тот факт, что «ключевыми» цитокинами, координирующими нейроиммунные взаимодействия, являются ИЛ-1в, ИЛ-4 и ИЛ-6 для выявления возможного механизма нейроиммуномодулирующего действия аналогов ГАМК мы проводили изучение способности веществ регулировать цитокиновый профиль.

Установлено, что в сыворотке животных, подверженных воздействию ЦФА, наблюдалось достоверное снижение концентрации сывороточных ИЛ. У животных с иммунодепрессией под влиянием аналогов ГАМК отмечено достоверное увеличение уровня и провоспалительных (ИЛ-1в и ИЛ-6) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4). При этом более выраженное корригирующее действие оказали РГПУ-138 и РГПУ-147 (рисунок 13). При иммунном стрессе отмечали нарастание уровня провоспалительных ИЛ-1в и ИЛ-6 при снижении уровня противовоспалительного ИЛ-4, что объясняется формированием на фоне введения ЛПС микробной клетки острой воспалительной реакции. Аналоги ГАМК также устраняли ЛПС-индуцированные нарушения цитокинового профиля, восстанавливая уровень ИЛ-1в, ИЛ-4 и ИЛ-6. Наиболее значимый эффект наблюдался под влиянием РГПУ-138 (рисунок 13).

В группе животных, подверженных действию ОИБС, происходило увеличение сывороточных ИЛ-1в и ИЛ-6; тогда как содержание ИЛ-4 - снижалось. Введение животным фенотропила и РГПУ-138 сопровождалось восстановлением уровня цитокинов; наиболее выраженные изменения наблюдались при введении РГПУ-138 (рисунок 13).

У животных с агрессивным типом поведения на фоне «социального» стресса происходило незначительное снижение уровня ИЛ-1в, тогда как у жертв - данный показатель, наоборот, увеличился. И у агрессоров и жертв наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6 на фоне подавления продукции противовоспалительного ИЛ-4. Наиболее выраженные изменения уровня изучаемых ИЛ отмечались у субмиссивных животных. Фенибут и РГПУ-147 способствовали восстановлению концентрации изучаемых цитокинов (рисунок 13).

Рисунок 13. Влияние производных ГАМК на уровень сывороточных ИЛ

Примечание: ? и * - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса для множественных сравнений)

Возможные аспекты механизма действия аналогов ГАМК позволили выявить результаты, полученные при изучении степени выраженности иммунотропной активности фенотропила, фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147 в условиях блокады основных нейромедиаторных систем (таблица 13).

Таблица 13 - Антагонисты основных нейромедиаторных систем

№	Фармакологический анализатор	Производитель	Характеристика	Доза
1	Пикротоксин	Sigma, США	Неконкурентный антагонист пресинаптических ГАМКА рецепторов, блокатор хлорных каналов ГАМКА-БД ионофорного комплекса	2 мг/кг
2	Факлофен	Sigma, США	Антагонист ГАМКВ рецепторов	3,5 мг/кг
3	Бикукуллин	Fluka, Швейцария	Селективный постсинаптический антагонист ГАМКА рецепторов	1,5 мг/кг
6	Флюмазенил	Hoffman La Roche Co, Швейцария	Антагонист БД сайта ГАМКА-БД ионофорного комплекса	0,01 мг/кг
4	Галоперидол	Lake Chemikals PVT. LTD, India	Антагонист центральных D2-рецепторов с центральным б-адреноблокирующим действием, ингибитор реаптейка и депонирования адреналина	5 мг/кг
5	Дизоциллин	Sigma, США	Антагонист ионных каналов NMDA-рецепторов	0,15 мг/кг
7	Ципрогептадин	Serva, Германия	Антагонист 5-НТ2а-серотониновых и H1-гистаминовых и М-холинерги-ческих рецепторов	30 мг/кг

Установлено, что влияние фенотропила на Т-зависимые звенья иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКА-БД ионофорный комплекс, что объясняется снижением иммунотропной активности фенотропила на фоне применения бикукуллина и флюмазенила. Что касается интенсивности процесса антителообразования под влиянием фенотропила, введенного на фоне блокады различных типов ГАМК рецепторов, то выявлено, что наиболее чувствительными рецепторами на эффекторных антителообразующих клетках являются ГАМКВ-рецепторы, т.к. именно в условиях применения факлофена достоверно значимо снижается стимулирующее влияние фенотропила на гуморальное звено иммуногенеза. Оценка влияния аналога фенотропила РГПУ-138 на Т-клеточные реакции позволила выявить снижение степени выраженности иммунотропного действия вещества, применяемого на фоне введения флюмазенила, бикукуллина и пикротоксина, что свидетельствует о вовлечении ГАМКА-БД комплекса в реализацию данного вида активности. Результаты изучения влияния РГПУ-138 на гуморальное звено иммунитета позволили установить тот факт, что на фоне блокады факлофеном ГАМКВ рецепторов применение вещества не сопровождается иммуностимулирующим действием по сравнению с его активностью в фоновых условиях.

Применение фенибута на фоне блокады пикротоксином и бикукуллином ГАМКА рецепторов сопровождается менее выраженным проявлением местно-клеточной Т-зависимой иммунной реакции по сравнению с животными, получавшими только фенибут, что свидетельствует о вовлечении в реализацию иммунотропного действия ГАМКА-БД комплекса. В отношении лимфопролиферативных процессов в тимусе, фенибут оказывал стимулирующее влияние через ГАМКА-БД ионофорный комплекс и ГАМКВ рецепторы, т.к. в группах животных, получавших фенибут на фоне введения бикукуллина, флюмазенила, пикротоксина и факлофена, отмечено достоверно значимое снижение числа тимоцитов. Анализ влияния фенибута на показатели гуморального звена иммуногенеза в условиях применения антагонистов различных типов ГАМК рецепторов позволил сделать вывод о том, что основной «точкой приложения» на селезенке и В-лимфоцитах являются ГАМКВ рецепторы, т.к. именно на фоне введения факлофена активность фенибута подавляется, что проявляется снижением титра антител в РПГА, а также массы и клеточного состава селезенки по сравнению с группой животных, получавших только фенибут. Снижение активности аналога фенибута РГПУ-147 в отношении лимфопролиферативных процессов в селезенке и процесса антителообразования на фоне применения пикротоксина, факлофена, бикукуллина и флюмазенила объясняет возможное взаимодействие с ГАМКА-БД рецепторным комплексом, а также с ГАМКВ рецепторами. Результаты, отражающие влияние РГПУ-147 на процессы в тимусе, показали снижение активности вещества при его применении на фоне введения флюмазенила, являющегося антагонистом БД рецепторов. Оценка активности РГПУ-147 в отношении РГЗТ позволяет предположить, что на эффекторных Т-лимфоцитах чувствительны к веществу помимо БД рецепторов еще и хлорные каналы ионофорного комплекса, что подтверждается снижением по сравнению с группой животных, получавших вещество в фоновых условиях, индекса РГЗТ при введении его на фоне применения флюмазенила и пикротоксина. Полученные результаты указывают на то, что реализация действия РГПУ-147 на В-зависимые иммунные реакции, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКА-БД ионофорным комплексом и ГАМКВ рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМКА-БД ионофорным комплексом.

Таким образом, в ходе проведенного диссертационного исследования было установлено, что ГАМК-ергическая система играет важную роль в процессах нейроиммуномодуляции, а структурные аналоги ГАМК могут быть отнесены к средствам нейроиммуномодулирующего действия. РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 могут рассматриваться как перспективные вещества для создания на их основе эффективных лекарственных средств с нейроиммуномодулирующей активностью.



ВЫВОДЫ

Иммунный дисбаланс (иммунная недостаточность и гиперреактивность иммунной системы) сопровождается нарушением психоэмоционального статуса, проявляющимся дефицитом локомоторного и исследовательского поведения, а также появлением тревожно-депрессивных изменений (фризинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о наличии тесной причинно-следственной связи между изменениями иммунных и поведенческих реакций.

Активация ГАМК-ергической системы, вызванная введением агонистов ГАМКА рецепторов, антагонистов ГАМКБ рецепторов или средств, повышающих концентрацию ГАМК в синаптическом пространстве, сопровождается повышением клеточного и гуморального звеньев иммуногенеза.

Ряд структурных аналогов ГАМК: фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189 и РГПУ-216 оказывают выраженное корригирующее действие при изменении функциональной активности иммунной и нервной систем, что подчеркивает перспективность разработки на их основе эффективных нейроиммуномодуляторов.

Фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189, РГПУ-195 и РГПУ-216 обладают психомодулирующим действием, уменьшая выраженность поведенческих нарушений, формирующихся при экспериментальной иммунопатологии. Наиболее выраженное действие проявляют фенотропил, фенибут и некоторые их композиции с органическими кислотами.

При остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса наряду с изменением локомоторной активности угнетается исследовательский компонент, появляются невротические изменения в поведении (фризинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о нарушении психоэмоционального статуса тревожно-депрессивного характера. Фенотропил и РГПУ-138 оказывают при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса психомодулирующее действие. В условиях острого иммобилизационно-болевого стресса активность в большей степени проявляет фенотропил; тогда как в условиях хронической информационно-физической нагрузки - РГПУ-138.

У животных с агрессивным и с субмиссивным типами поведения после межсамцовых «социальных» конфронтаций наблюдается появление депрессивных поведенческих реакций (снижение двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения, изменение соотношения времени активного/пассивного плавания в сторону увеличения последнего, а также нарастание суммарного времени иммобильности). При этом выраженность нарушений поведения находится в прямой зависимости от продолжительности стрессирующего воздействия. Фенибут и РГПУ-147 устраняют формирующиеся на фоне депрессии психоэмоциональные нарушения. Наиболее выраженную психомодулирующую активность у агрессоров с депрессией легкой степени тяжести проявляет РГПУ-147, при депрессии средней степени тяжести - фенибут. У субмиссивных животных при депрессии и легкой и средней степени тяжести наиболее эффективным является РГПУ-147.

Под влиянием острого иммобилизационно-болевого стресса происходит активация фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, клеточного звена иммунитета (РГЗТ) и на фоне угнетения гуморального (РПГА). При комбинированном действии информационной и физической нагрузок - активация неспецифического при одновременном угнетении специфических звеньев (РГЗТ и РПГА) иммунного ответа. В условиях острого иммобилизационно-болевого воздействия фенотропил и РГПУ-138 способствуют восстановлению показателей клеточного иммунитета, процессов антителообразования, фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение фенотропила и РГПУ-138 на фоне хронического информационно-физического стресса сопровождается восстановлением фагоцитарной активности нейтрофилов; на показатели клеточной иммунореактивности влияние оказывает лишь РГПУ-138, проявляя стимулирующее действие.

У животных при депрессии легкой степени тяжести, сформированной в результате 10-ти дневных «социальных» конфронтаций, отмечена активация клеточного звена иммунитета, тогда как при депрессии средней степени тяжести как результата 20-ти дневных конфронтаций - его подавление. При любом типе депрессии отмечено угнетение процессов антителообразования, интенсивность которых находится в обратной зависимости от продолжительности «социального» стресса. «Социальный» стресс оказывает стимулирующее воздействие на активность фагоцитоза. Фенибут и РГПУ-147 обладают иммуномодулирующими свойствами, устраняя при депрессии все проявления иммунного дисбаланса.

В основе регулирующего влияния аналогов ГАМК (фенотропила, фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147) на процессы нейроиммуномодуляции лежит восстановление продукции нейроиммунных цитокинов ИЛ-1в, ИЛ-4 и ИЛ-6.

Влияние фенотропила и РГПУ-138 на Т-зависимые звенья иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКА-БД ионофорный комплекс, тогда как на В-зависимые иммунные реакции - ГАМКВ-рецепторы.

Действие фенибута на Т-зависимые иммунные реакции опосредовано влиянием на ГАМКА-БД комплекс и ГАМКВ рецепторы, тогда как на В-зависимые реакции - на ГАМКВ рецепторы. Реализация действия РГПУ-147 на В-лимфоцитарные процессы, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКА-БД ионофорным комплексом и ГАМКВ рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМКА-БД ионофорным комплексом.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные алгоритмы комплексной оценки нейроиммуномодулирующих свойств фармакологических веществ, отраженные в структуре диссертационного исследования, рекомендуется использовать при проведении доклинических исследований новых соединений, а также зарегистрированных средств с целью расширения их применения.

Доказанная в работе способность фенибута, фенотропила и баклофена устранять иммунологические нарушения (независимо от их направленности) позволяет рекомендовать их при таких состояниях как вторичные иммунодефициты, осложнения цитостатической терапии, аутоиммунная патология, стресс-индуцированные нарушения.

Новые соединения под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 (новые производные ГАМК и пирролидона-2) являются перспективными в качестве основы для разработки на их основе эффективных нейроиммуномодуляторов.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Статьи, опубликованные в научных журналах и изданиях рекомендованных ВАК РФ

2. Самотруева, М.А. Оценка иммунокорригирующей активности фенибута / М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова, И.Н. Тюренков // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - № 3. - С. 168-169.

3. Тюренков, И.Н. Влияние баклофена на показатели клеточного звена иммунного ответа/ И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова // Эксперим. и клин. фармакология. - 2008. - № 3. - С. 43-45.

4. Самотруева, М.А. Изучение иммунокорригирующей активности производных агониста ГАМКБ рецепторов - баклофена при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом / / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. -- № 4. - С. 166-167.

5. Тюренков, И.Н. Сравнительное изучение иммунокорригирующей активности фенибута и его органических солей при экспериментальном иммунодефиците / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - № 5. - С. 536-539.

6. Самотруева, М.А. Экспериментальные модели поведения / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - № 2. - Т. 27. - С. 140-152

7. Тюренков, И.Н. Экспериментальное изучение иммунокорригирующих свойств фенотропила в аспекте «доза-эффект» / И.Н. Тюренков, Х.М. Галимзянов, Д.Л. Теплый, М.А. Самотруева, С.А. Лужнова // Иммунология - 2009. - № 5. - С. 302-305.

8. Самотруева, М.А. Выраженность иммунокорригирующих свойств фенотропила при применении в различные сроки относительно индукции иммуносупрессии / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, С.А. Лужнова, М.М. Магомедов // Медицинская иммунология - 2009. - № 6. - С. 567-570.

9. Самотруева, М.А. Пути реализации нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - № 4. - С. 112-130.

10. Самотруева, М.А. Изменения психоэмоционального состояния в условиях подавления иммуногенеза у мышей и крыс. Коррекция нарушений ГАМК-позитивными препаратами / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков, С.А. Лужнова // Российский физиологический журнал. - 2010. - № 2. - С. 115-220.

11. Самотруева, М.А. Иммунорегуляторное действие фенибута в условиях липополисахарид-индуцированного иммунного стресса / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Н.Р. Кулешевская, Е.Б. Хлебцова // Эксперим. и клин. фармакология. - 2010. - № 5. - С.30-32.

12. Тюренков, И.Н. Экспериментальное обоснование применения фенибута как модулятора иммунного ответа / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Р. Кулешевская, Т.К. Сережникова // Фармация. - 2010. - № 4. - С.42-44.

13. Тюренков, И.Н. Сравнительное изучение иммуномодулирующих свойств фенибута и гаммоксина / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Р. Кулешевская, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Эксперим. и клин. фармакология. - 2010. - № 12. - С. 25-27.

14. Гражданцева, Н.Н. Иммунотропная активность фенотропила и его композиции с глутаминовой кислотой / Н.Н. Гражданцева, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Фармация. - 2010. - № 8. - С. 38-40.

15. Тюренков, И.Н. Коррекция иммунных нарушений структурным аналогом ГАМК - РГПУ-147 / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, Н.Р. Кулешевская // Вестник ВолгМУ. - 2010. - № 4. - С. 52-55.

16. Самотруева, М.А. Иммуномодулирующие свойства производных фенотропила / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Т.К. Сережникова, Н.Н. Гражданцева, Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Фармация. - 2011. - № 1. - С. 28-30.

17. Самотруева, М.А. Психоиммуномодулирующее действие фенотропила у иммунострессированных животных / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, Е.Б. Хлебцова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - № 1. - С. 59-62.

18. Самотруева, М.А. Иммуномодулирующие эффекты фенотропила и его органических солей / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, М.М. Магомедов, С.В. Прилучный // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 100-103.

19. Сережникова, Т.К. Изучение иммуномодулирующих свойств фенотропила на модели информационного стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.Б. Хлебцова, Е.С. Насунова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 110-113.

20. Самотруева, М.А. Изучение психоиммуномодулирующего действия сукцината фенотропила в эксперименте / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, М.М. Магомедов, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Медицинская иммунология. - 2011. - №1. - С. 55-60.

21. Самотруева, М.А. Влияние производных ГАМК на некоторые показатели перекисного окисления липидов в иммунокомпетентных органах в условиях моделирования иммунопатологии / М.А. Самотруева, М.М. Магомедов, Е.Б. Хлебцова, И.Н. Тюренков // Эксперим. и клин. фармакология. - 2011. - № 8. - С. 32-36.

22. Самотруева, М.А. Психоиммуномодулирующие свойства баклофена / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов, Е.Б. Хлебцова // Эксперим. и клин. фармакология. - 2011. - № 9. - С. 16-20.

23. Самотруева, М.А. Сукцинат фенотропила как средство коррекции нейроиммунных нарушений в условиях информационно-физического стресса / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, С.А. Лужнова // Российский физиологический журнал. - 2011. - № 5. - С. 492-497.

24. Тюренков, И.Н. Иммуномодулирующие свойства композиции фенотропила и глутаминовой кислоты / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Н. Гражданцева, Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С.Васильева // Биомедицина. - 2011. - № 3. - С. 63-69.

25. Тюренков, И.Н. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 11. - С. 36-42.

Монография

26. Tyurenkov I.N., Samotrueva M.A. Immunotropic properties оf GABA-ergic agents in suppression // Immunosuppression // Book edited by dr. Maristela Barbosa Portela. - Croatia: INTECH, 2011. ISBN 978-953-308-19-8

Статьи, опубликованные в научных сборниках и журналах:

27. Самотруева, М.А. Перспективы применения баклофена и его производных в качестве иммунокорректоров / М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова, И.Н. Тюренков // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 8. - С. 108-109.

28. Samotrueva, M. A. Phenibut and its derivares influence to the cell section of the immune response in the immunodeficit / M.A. Samotrueva, A.N. Ovcharova, I.N. Tyurenkov // European journal of natural history. - 2008. - № 5. - Р. 40-41.

29. Самотруева, М.А. Иммунные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях / М.А. Самотруева// Астраханский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С.14-24.

30. Самотруева, М.А. Изучение иммуномодулирующей активности фенибута и его органических солей / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, С.А. Лужнова, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов // Сб. материалов XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство».- С. 557

31. Тюренков, И.Н. Влияние фенибута и мефебута на поведение крыс с циклофосфамидной иммуносупрессией в тесте «открытое поле» / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, С.А. Лужнова, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов // Сб. материалов XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». - С. 752.

32. Samotrueva, M.A. Influence of phenibute on immune status and behavior reaction of rats with immune insufficiency / M.A. Samotrueva, I.N. Tyurenkov, D.L. Teply, S.A. Luzhnova, A.N. Ovcharova // European journal of natural history. - 2009. - № 3. - Р. 61.

33. Samotrueva, M.A. Influence of phenotropil and baclophen on behavior of rats with immune insufficiency in the test “Open field” / M.A. Samotrueva, A.N. Ovcharova, M.M. Magomedov, S.A. Luzhnova, I.N. Tyurenkov // 5-th International Interdisciplinary Congress “Neuroscience for medicine and psychology” (Ukraine). 2009. - P.195-196.

34. Самотруева, М.А. Влияние фенибута и фенотропила на уровень антиэритроцитарных антител на модели циклофосфамидной иммуносупрессии / М.А. Самотруева // Материалы 3-й международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология», 2009. - С. 96-98.

35. Самотруева, М.А. Влияние нового гетероциклического производного ГАМК на гематологические показатели / М.А. Самотруева // Россий...