Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Возможности применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом

14.00.39 - ревматология

Лапина Виктория Алексеевна

Волгоград, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» и Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор; Зборовская Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Багирова Генриетта Георгиевна

доктор медицинских наук, профессор Куличенко Людмила Леонидовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава

Защита состоится «__» __________ 2009 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан «___» ___________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.008.02

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани рассматриваются во всем мире как одна из наиболее часто встречающихся патологий современного общества. Так, если распространенность наиболее социально значимых заболеваний в России колебалась от 16,65 при сахарном диабете до 35,4 при ишемической болезни сердца (на 1000 взрослого населения), то при ревматических заболеваниях она составила 7,64% (Фоломеева О.М., 2000). Отличительной особенностью ревматических заболеваний является высокая инвалидизация: по показателю первичного выхода на инвалидность они занимают 5-е место среди всех причин стойкой потери трудоспособности. Широкий нозологический диапазон и сложность патогенеза большинства ревматических заболеваний требуют расширения и углубления научных исследований для решения сложных фундаментальных и прикладных проблем современной ревматологии. Многие аспекты таких вопросов, как своевременная диагностика, выяснение этиологии и патогенеза заболеваний соединительной ткани, их профилактика и лечение, остаются до конца не выясненными.

Остеоартроз (ОА) и остеопороз (ОП) -- два наиболее часто встречающихся ревматических заболевания у лиц пожилого и старческого возраста. Распространенность остеоартроза среди населения России составляет около 6-10% (Беневоленская Л.И, Алексеева Л.И., 2003). К его возникновению приводят различные причины: метаболические, эндокринные нарушения; профессиональная или спортивная микротравматизация, нарушение функции нервной системы. При изучении остеоартроза большое внимание также уделяется нарушению обменных процессов, происходящих в соединительнотканных структурах. Остеоартроз характеризуется первичной дегенерацией суставного хряща с последующими изменениями суставных поверхностей и развитием краевых остеофитов, что приводит к деформации суставов. При этой патологии часто наблюдается нормальная или даже повышенная минеральная плотность костной ткани. Однако нередко встречаются пациенты, у которых наличие остеоартроза сочетается с пониженными показателями минеральной плотности костной ткани, т.е. с остеопорозом. Хотя развитие остеопороза при остеоартрозе отмечается значительно реже, чем при других ревматических заболеваниях, сочетание этих патологий у одного пациента приводит к отягощению его состояния, повышению риска развития переломов и, как следствие, повышает затраты на лечение, эффективность которого снижается. У больных остеоартрозом в менопаузе потери костной массы протекают быстрее, что ведет к развитию более тяжелого остеопороза (Naganatan V., 2000). Таким образом, категория женщин с остеоартрозом, особенно тех, которые уже вступили в период менопаузы, является наиболее подверженной развитию остеопороза и более его тяжелому течению, что требует особого подхода в лечении.

Несмотря на то, что современные методы, применяемые для лечения как остеоартроза, так и остеопороза достаточно широки, малоисследованной проблемой является терапия сочетания этих заболеваний. Поэтому, разработка методов и схем лечения является весьма актуальной для практического здравоохранения.

Одним из инновационных препаратов для лечения остеопороза является стронция ранелат (СР). Исследования in vitro показали, что этот препарат стимулирует пролиферацию остеобластов в культуре костной ткани, а также стимулирует синтез коллагена в культуре костных клеток, уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности (Blake G.M., Foglman I., 2005). Применение стронция ранелата приводит к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшаются механические свойства кости.

В литературе имеются данные о влиянии этого препарата на обмен веществ в суставном хряще. Его применение стимулирует пролиферацию хондроцитов и уменьшает их апоптоз, что может способствовать снижению скорости прогрессирования суставного заболевания. Впервые положительное влияние СР на рентгенологические признаки остеохондроза позвоночника было отмечено при ретроспективном анализе результатов исследований SOTI и TROPOS (Bruyene O., Delferrire D., Roux C., 2008). Таким образом, применение стронция ранелата для лечения женщин с остеоартрозом, осложненным остеопорозом, является актуальной и перспективной задачей.

Цель исследования.Целью настоящего исследования является повышение качества лечения остеопороза у больных остеоартрозом за счет применения стронция ранелата в комплексной терапии этих заболеваний.

Основные задачи исследования:

1. Изучить распространенность и факторы риска развития остеопороза у женщин с остеоартрозом.

2. Оценить динамику минеральной плотности костной ткани у больных ОА на фоне терапии остеопороза стронция ранелатом.

3. Оценить динамику уровеня маркеров костного ремоделирования на фоне приема стронция ранелата.

4. Оценить эффективность, переносимость стронция ранелата по сравнению с препаратами кальция и витамином Д в процессе терапии остеопороза у женщин с ОА.

5. Изучить влияние стронция ранелата на лабораторные показатели, отражающие скорость деструкции суставного хряща у женщин с остеоартрозом в сочетании с остеопорозом.

Научная новизна работы. Впервые изучена эффективность применения стронция ранелата для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом, показано его позитивное влияние на маркеры костного ремоделирования у данной категории лиц. Показано положительное влияние стронция ранелата на маркеры деструкции суставного хряща у больных остеоартрозом с остеопорозом.

Практическая ценность. Заключается в разработке практических рекомендаций по увеличению минеральной плотности костной ткани и снижению риска переломов костей скелета при лечении стронция ранелатом остеопороза у женщин с остеоартрозом. Выделены факторы риска развития остеопороза у больных с ОА, влияющие на МПКТ. Впервые продемонстрирована возможность снижения степени деструкции суставного хряща и прогрессирования заболевания у больных ОА, осложненным ОП за счет применения стронция ранелата.

Основные положения, выносимые на защиту. Показано, что остеопороз и остеопения по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляются у 11,45% обследованных лиц с остеоартрозом. Продемонстрированы основные факторы риска развития остеопороза при этом заболевании. Показано, что у женщин с остеоартрозом остеопороз протекает с повышением концентрации Cross Laps в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что может свидетельствовать о повышении костной резорбции при этом заболевании. Динамика маркеров костного ремоделирования свидетельствует о наличии у стронция ранелата двойного механизма действия на костную ткань. Показано, что на фоне применения стронция ранелата при остеоартрозе происходит снижение концентрации лабораторных маркеров, отражающих степень деструкции суставного хряща. Применение этого препарата в дозе 2,0 г в сутки не менее 6 месяцев для лечения остеопороза при ОА, является более эффективным, чем терапия препаратами кальция с витамином Д. Стронция ранелат позволяет повысить минеральную плотность костной ткани, улучшить показатели, отражающие интенсивность костного метаболизма при остеопорозе.

Внедрение в практику. Схема использования стронция ранелата в терапии женщин с остеоартрозом, осложненным остеопорозом, внедрена в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных остеоартрозом знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

Публикации и апробация диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе 2 - в центральной печати. Основные положения диссертации доложены на IV международной конференции по иммунотерапии «Физиология и патология иммунной системы», Москва, 15-17 сентября 2008; 55-ой юбилейной региональной научной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области», 8 - 12 декабря 2008 г., ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2008-2009 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 3 главами, в которых изложены современные представления о патогенезе остеоартроза, этиопатогенезе остеопороза при этом заболевании, а также имеющиеся в литературе сведения о влиянии стронция ранелата на костный обмен. В части II - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 9 рисунками, приведено 2 выписки из историй болезни. Библиографический указатель содержит 306 источников, в том числе 101 отечественный и 205 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-3000» (Франция). Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости. Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость. Обследование больных проводилось с интервалом в 6 месяцев. остеопороз костный стронций ранелат

Для определения Cross Laps в моче использовался набор реагентов Cross Laps ELISA Kit (Osteometer, Дания). Для определения Carti Laps в моче использовался набор реагентов Carti Laps ELISA (Nordik Bioscience Diaghostics Cat №1Cal 4000). Остеокальцин в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с использованием наборов (Osteometer, Дания). Определение кислой фосфатазы в сыворотке крови проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум (Россия). Определение щелочной фосфатазы и общего кальция в сыворотке крови производилось биохимическим методом с помощью наборов Lachema.

В данной работе подсчёт выраженности болевого синдрома проводился по 3-х бальной системе: 1 балл - боль незначительной интенсивности и непостоянная; 2 балла - боль умеренной силы, 3 балла - выраженная постоянная боль. Эффективность лечения больных оценивалась с помощью клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей, исследование которых проводилось дважды с интервалом в 6 месяцев.

Под нашим наблюдением находились 358 больных остеоартрозом и 60 практически здоровых лиц, составивших контрольную группу. Больные, принимавшие участие в исследовании, находились на амбулаторном лечении в МУЗ «Клиническая поликлиника N28» Дзержинского района г. Волгограда и/или на стационарном лечении в ревматологическом отделении МУЗ «Гоpодская клиническая больница скоpой медицинской помощи №25» г. Волгограда, которое является клинической базой НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, объединенного с кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Волгогpадский государственный медицинский университет».

Все пациенты, находившиеся под нашим наблюдением, обследовались, как минимум дважды: при обращении в поликлинику или поступлении в стационаp, а также по окончанию курса лечения.

При постановке диагноза мы руководствовались диагностическими критериями ОА, предложенными сотрудниками Института ревматологии РАМН, и клинической классификацией. Диагноз синовита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в Институте ревматологии РАМН.

Больные остеоартрозом были в возрасте от 44 до 68 лет, у всех пациенток была менопауза. Средний возраст пациенток с ОА составил 56,72±4,13 лет и был сопоставим с группой здоровых лиц (p>0,05). Инвалидность по остеоартрозу имели 82 пациента, что составило 22,91% от общего числа больных с данным заболеванием. Большая часть из них была пенсионного возраста: 51 пациентка (62,20%). Инвалидность I группы имели 7 человек (8,54% от числа инвалидов), II группы - 46 человек (56,10%), III группы - 29 человек (35,37%).

Длительность заболевания составила до 5 лет, от 5 до 10 лет, от 10 до 15 лет и свыше 15 лет. Средняя длительность заболевания составила 8,9±1,94 лет. Продолжительность заболевания менее 1 года была у 27 пациентов (7,54%), 1-5 лет у 134 больных (37,43%), 6-10 лет - у 112 (31,28%), 11-15 лет - у 57 (15,92%), а более 15 лет - у 28 человек (7,82%).

Моноартроз был отмечен у 72 больных (20,11%), у 127 пациентов (37,5%) олигоартроз, у 159 (44,41%) - наблюдалось множественное поражение суставов (полиартроз).

Характер течения ОА определяли по соотношению анамнестической давности заболевания, стадии суставного процесса и функциональной недостаточности суставов. Быстропрогрессирующее течение заболевания отмечено у 74 (20,67%) больных, медленнопрогрессирующее - у 284 больных (79,33%).

Узелковая форма полиостеоартроза (узелки Гебердена, Бушара) была выявлена у 92 (25,70%) больного, безузелковая форма наблюдалась у 266 пациентов (74,30%).

У 149 пациенток (41,62%) были клинические проявления синовита, у 209 (58,38%) заболевание протекало без синовита. Было изучено влияние длительности заболевания на развитие синовита при остеоартрозе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при длительности заболевания до 5 лет чаще встречаются явления синовита (31 больной из 51 (60,78%)), а свыше 5 лет - заболевание чаще протекает без синовита (48 больных из 69 (69,57%)).

При рентгенологическом исследовании суставов по критериям Н.С.Косинской у больных ОА установлены следующие стадии поражения суставов: I стадия - у 116 (32,40%) больных, II стадия - у 156 (43,58%) больных, III стадия - у 86 (24,02%) пациентов. Было исследовано влияние длительности заболевания на степень поражения суставов. Выявлено, что, чем длительнее стаж остеоартроза, тем более выражено поражение суставов и, соответственно, стадия заболевания.

В связи с тем, что работоспособность у больных остеоартрозом во многом зависит от функциональной возможности пораженных суставов, было изучено распределение больных по степени функциональной недостаточности суставов. ФНС-0 была диагностирована у 95 больных ОА (26,54%), ФНС-I у 123 пациентов (34,36%), ФНС-II у 76 (21,23%), ФНС-III у 64 (17,88%).

Ведущими жалобами при остеоартрозе являлись боли в суставах при физической нагрузке, усиливающиеся после нее и уменьшающиеся в состоянии покоя, боли при пальпации суставов, ограничение активных движений в суставах. У больных с явлениями синовита к основным проявлениям заболевания присоединялись жалобы на припухлость и гипертермию суставов. По частоте поражения при остеоартрозе большая часть приходилась на коленные, плечевые, голеностопные, тазобедренные суставы и суставы кистей.

Все больные получали традиционную терапию ОА: нестероидные противовоспалительные препараты; средства, улучшающие микроциркуляцию; физиотерапевтическое лечение; курсы лечебной физкультуры. 59 больным остеоартрозом с явлениями синовита (16,8% от всех больных) вводили глюкокортикостероиды периартикулярно или внутрисуставно.

Для исследования эффективности стронция ранелата у больных остеоартрозом были выделены 2 группы пациентов с остеопорозом и остеопенией.

Первую группу составили 20 пациенток с остеопорозом, получающих стронция ранелат («Бивалос», Сервье, Франция) в дозе 2 г в сутки через 3 часа после ужина 1 раз в день плюс препараты кальция (1000 мг в сутки) и витамин Д (800 МЕ в сутки) утром или в обед в течение 6 месяцев.

Вторую группу составила 21 больная остеоартрозом с остеопорозом, которая принимала препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки и витамин Д в дозе 800 МЕ в сутки.

Контрольную группу составили 60 женщин в постменопаузе в возрасте от 44 до 65 лет, являющихся донорами станции переливания крови, прошедших тщательное медицинское обследование в НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза.

Средний возраст в этой группе составил 56,794,47 лет. Обследованные соматически были практически здоровы, не имели ранее переломов костей и заболеваний суставов и не предъявляли жалоб, указывающих на наличие заболеваний суставов.

В группу вошли лица ранее не получавшие лекарств, у которых доказано влияние на минеральную плотность костной ткани и костный метаболизм. Не включались в исследование пациенты с заболеваниями почек и печени, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, заболеваниями паращитовидных и щитовидных желёз и надпочечников, синдромом мальабсорбции, гастрэктомией, овариэктомией, алкоголизмом, синдромом длительной неподвижности, получавшие лечение глюкокортикостероидами, диуретиками, анаболическими стероидами, заместительной гормонотерапии, кальцитонином, бисфосфонатами и препаратами витамина D.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования, показывающие распространенность остеопороза и остеопении у больных остеоартрозом и лиц контрольной группы представлены на рисунке 1. Как видно из рисунка, у здоровых лиц остеопения была обнаружена у 3 женщин (5%), остеопороз не был выявлен ни у одной из пациенток контрольной группы (0%).

Изучение частоты развития остеопороза и остеопении среди больных остеоартрозом показало, что у 317 пациенток (88,55%) показатели BUA, T, Z были в пределах средневозрастной нормы или выше нее. У 72 из них (20,11%) выявлены показатели минеральной плотности костной ткани выше средневозрастной нормы (Т>0).

У 41 пациентки (11,45%) обнаружено снижение минеральной плотности кости ниже нормы (Т-1,0). Остеопения была выявлена у 32 (8,94%) больных, остеопороз - у 9 (2,51%). Различия с контрольной группой не были достоверными (²=2,79, р0,26).



Рисунок 1. распространенность остеопороза и остеопении у больных остеоартрозом и здоровых лиц

Таким образом, развитие остеопороза при остеоартрозе является относительно нечастым осложнением этого заболевания и возникает у 11,45% пациентов. Однако сочетание таких тяжелых патологий у одного пациента приводит к отягощению его состояния, повышению риска развития переломов и, как следствие, повышает затраты на лечение.

Известно, что развитие остеопороза связано с активностью ревматических заболеваний, поэтому мы исследовали зависимость между выраженностью остеопороза и клинико-лабораторными показателями, определяющими клинические проявления остеоартроза, и факторы, способствующие его развитию при этом заболевании. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблиц, остеопороз достоверно чаще развивался у пациентов более старшего возраста, с низким индексом массы тела, курящих, ведущих малоподвижный образ жизни. На развитие остеопороза при остеоартрозе достоверно оказывали влияние: длительность заболевания, стадия патологического процесса, степень функциональной недостаточности суставов.

Однако наибольшее влияние на снижение показателей минеральной плотности костной ткани оказывало наличие узелковой формы остеоартроза, которая определяется генетической предрасположенностью к патологии соединительной ткани, передающейся по женской линии.

Таблица 1.

Взаимосвязь между клиническими вариантами остеоартроза и частотой развития остеопороза

Клинический признак ОА	Частота (абсолютное количество и %)	Достоверность 2, p
	Всего больных N=358	ОП и остеопения N=41	Нормальные BUA, Z, T N=317
Длительность ОА
< 1 года 1 - 5 лет 6 - 10 лет 11 - 15 лет >15 лет	27 134 112 57 28	1 (2,44%) 12 (29,27%) 13 (31,71%) 7 (17,07%) 8 (19,51%)	26 (8,20%) 122 (38,49%) 99 (31,23%) 50 (15,77%) 20 (6,31%)	2=10,56 p<0,05
Количество пораженных суставов
Моноартроз Олигоартроз Полиартроз	72 127 159	3 (7,32%) 15 (36,59%) 23 (56,10%)	69 (21,77%) 112 (35,33%) 136 (42,90%)	2=5,21 p0,05
Течение ОА
Быстропрогрессируещее Медленнопрогрессируещее	74 284	13 (31,71%) 28 (68,29%)	61 (19,24%) 256 (80,76%)	2=3,44 p0,05
Наличие синовита
С синовитом Без синовита	149 209	20 (48,78%) 21 (51,22%)	129 (40,69%) 188 (59,31%)	2=0,97 p0,05
Форма заболевания
Безузелковая форма Узелковая форма	266 92	21 (51,22%) 20 (48,78%)	245 (77,29%) 72 (22,71%)	2=12,92 p<0,001
Rо-стадия
I II III	116 156 86	7 (17,07%) 19 (46,34%) 15 (36,59%)	109 (34,38%) 137 (43,22%) 71 (22,40%)	2=6,48 p<0,05
ФНС
0 I II III	95 123 76 64	5 (12,20%) 15 (36,59%) 7 (17,07%) 14 (34,14%)	90 (28,39%) 108 (34,07%) 69 (21,77%) 50 (15,77%)	2=10,89 p0,01

Таблица 2.

Влияние факторов риска на развитие остеопороза и остеопении у больных остеоартрозом

Факторы риска	Частота (абсолютное количество и %)	Достоверность
	Всего больных N=358	ОП и остеопения N=41	Нормальные BUA, Z, T N=317	2, p
Возраст: 44 - 50 лет 51 - 55 лет 56 - 60 лет 61 - 65 лет 66 - 68 лет	57 71 79 76 75	2 (4,88%) 4 (9,76%) 9 (21,95%) 10 (24,39%) 16 (39,02%)	55 (17,35%) 67 (21,14%) 70 (22,08%) 66 (20,82%) 59 (18,61%)	2=13,36 p0,01
Индекс массы тела (кг/м2)	25,13 ? 0,71	22,19 ? 0,81	26,77 ? 0,79	t=2,06 p <0,05
Курение	59 (16,48%)	12 (29,27%)	47 (14,83%)	2=5,50 p<0,01
Гиподинамия	123 (34,36%)	29 (70,73%)	94 (29,65%)	2=27,16 p0,001

Таким образом, факторами риска развития остеопороза являются возраст более 55 лет, низкий индекс массы тела, курение и, особенно, гиподинамия.

При остеоартрозе дополнительными факторами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, являются длительность, рентгенологическая стадия заболевания, степень функциональной недостаточности суставов.

Необходимо отметить, что наличие наследственной предрасположенности к патологии соединительной ткани, проявляющееся узелковой формой остеоартроза, является ведущим фактором риска развития остеопороза при этом заболевании.

Нами были изучены клинические проявления остеопороза у больных остеоартрозом. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Клинические проявления остеопороза у больных остеоартрозом

Клинические показатели остеопороза	Значение показателя в группе	Достоверность
	Общее кол-во больных ОА N=358	Остеопения и остеопороз N=41	Нормальная МПКT N=317	(2, t, р)
Боли в позвоночнике (баллы)	2,47 ± 0,15	2,97 ± 0,14	2,23 ± 0,13	t =2,02 р<0,05
Мышечная сила (кг)	43,7 ±2,89	31,47 ± 2,79	47,9 ± 2,81	t =2,08 р<0,05
Болевой синдром (по ВАШ)	62,8 ±5,7	79,1 ±4,8	53,2 ±4,2	t =2,19 р<0,05

Из таблицы видно, что больные ОА, имеющие ОП или остеопению, достоверно чаще предъявляли жалобы на болевой синдром (р<0,05), на боли в позвоночнике (р<0,05) и снижение мышечной силы (р<0,05) по сравнению с больными ОА, не имеющими остеопороза. Это может говорить о том, что боли в трубчатых костях и позвоночнике при этом заболевании обусловлены не столько воспалительным процессом, сколько снижением прочности костной ткани и развитием микропереломов.

Известно, что снижение прочности костной ткани сопряжено с риском возникновения переломов при минимальной травме. Среди здоровых лиц, по данным эпидемиологических исследований, частота переломов костей не превышает 5%. Частота переломов костей у больных остеоартрозом в зависимости от локализации представлена на рисунке 2 и в таблице 4.

Таблица 4.

Частота переломов костей у больных остеоартрозом

Локализация	Всего n=358	Остеопения и остеопороз n=41	Нормальная МПКТ n=317	Достоверность 2, р
Предплечье	11 (3,07%)	5 (12,20%)	6 (1,89%)	2 =9,71 р<0,001
Ключица	1 (0,28%)	0 (0%)	1 (0,32%)	2 =0,001 p>0,05
Ребра	3 (0,84%)	1 (2,44%)	2 (0,63%)	2 =0,08 p>0,05
Лодыжка	5 (1,40%)	1 (2,44%)	4 (1,26%)	2 =0,001 p>0,05
Позвоночник	9 (2,51%)	6 (14,63%)	3 (0,95%)	2 =22,45 р<0,0001
Шейка бедра	1 (0,28%)	1 (2,44%)	0 (0%)	2 =1,47 p>0,05
Всего переломов	30 (8,38%)	14 (34,15%)	16 (5,05%)	2=36,34 Р0,0001

Из представленных данных видно, что у больных остеоартрозом, страдающих остеопорозом, переломы костей случались достоверно чаще (р<0,0001), чем у больных остеоартрозом с нормальными показателями минеральной плотности костной ткани. По локализации при остеопорозе достоверно чаще наблюдались переломы костей предплечья (р<0,001) и тел позвонков (р<0,0001).

Таким образом, переломы костей являются нередким осложнением остеопороза у больных остеоартрозом. Они встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. Мы предполагаем, что причиной высокой частоты переломов костей у таких больных может быть не только остеопоретические изменения структуры костной ткани, но и нарушения координации движений, вызванной болевым синдромом, нарушением нервно-мышечной проводимости, приводящей к повышению частоты падений и, соответственно, переломов.

В зависимости от локализации у больных отеоартрозом, осложненном остеопорозом достоверно чаще наблюдаются переломы костей предплечья, тел позвонков.

Рисунок 2. Частота переломов костей у больных остеоартрозом с остеопорозом и в группе сравнения в зависимости от их локализации

Нами также была изучена взаимосвязь между выраженностью суставного синдрома при остеоартрозе и наличием остеопороза и остеопении. Результаты представлены в таблице 5.

Из таблицы видно, что у пациентов с остеопорозом и остеопенией суставной синдром выражен значительно сильнее по сравнению с больными остеоартрозом с нормальной минеральной плотностью костной ткани. Была выявлена достоверная связь между наличием остеопороза и выраженностью индекса Ли, Лансбури и индекса припухлости, общей боли, счета боли, суставного индекса. Возможно, это связано с тем, что у больных остеоартрозом с выраженным суставным синдромом более напряжены и иммунные механизмы, увеличивающие остеокластогенез и костную резорбцию. Кроме того, выраженность суставного синдрома приводит к иммобилизации, что также способствует дисбалансу костного метаболизма и снижению минеральной плотности костной ткани.

Таблица 5.

Выраженность суставного синдрома у больных остеоартрозом с остеопорозом и с нормальной МПКТ

Клинические показатели остеопороза	Остеопения и остеопороз n=41	Нормальная МПКТ n=317	Достоверность t, р
Индекс припухлости (баллы)	4,57 ±0,52	0,78 ±0,51	t=2,65 p<0,01
Индекс Ли (баллы)	10,24 ± 0,58	6,32 ±0,59	t=2,37 p<0,05
Индекс Лансбури (баллы)	86,72 ±3,48	67,15 ±3,51	t=1,99 p<0,05
Длительность утренней скованности (мин)	141,19 ±12,01	125,11 ±11,13	t=0,51 p>0,05
Число пораженных суставов	5,26 ± 1,21	4,37 ± 1,28	t=0,25 p>0,05
Общая боль (баллы)	3,78 ± 0,13	2,10 ± 0,13	t=4,60 p<0,001
Счет боли (баллы)	44,7 ± 2,15	32,3 ± 2,11	t=2,09 p<0,05
Суставной индекс (баллы)	39,78 ± 1,27	31,69 ±1,18	t=2,44 p<0,05

Таким образом, остеопороз и остеопения у больных остеоартрозом клинически проявляются болями в костях, позвоночнике, снижением мышечной силы. Переломы костей являются нередким осложнением остеопороза у больных остеоартрозом и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. У больных ОА с остеопорозом чаще развиваются переломы костей предплечья и позвоночника. Кроме того, наблюдается достоверная зависимость прочности костной ткани от выраженности суставного синдрома при остеоартрозе.

Для уточнения патогенеза остеопороза при остеоартрозе были изучены биохимические маркеры костного метаболизма. Из биохимических показателей костного формирования были исследованы остеокальцин и щелочная фосфатаза.

Остеокальцин является наиболее специфическим маркеров остеобластической активности. Щелочная фосфатаза также является маркером костного обмена и коррелирует с уровнем формирования костной ткани. Из маркеров костной резорбции мы исследовали Cross Laps мочи в пересчете на креатинин и тартратрезистентную кислую фосфатазу. Кислая фосфатаза является лизосомальным ферментом, отражающим активность остеокластов.

Результаты исследования уровня костного ремоделирования у больных остеоартрозом представлены в таблице 6. Как видно из таблицы, у больных ОА, осложненным остеопорозом, достоверно были повышены маркеры костной резорбции (Cross laps в моче в пересчете на креатинин).

Маркеры костного формирования были в пределах нормы. Эти данные могут говорить о том, что у больных остеоартрозом, имеющих остеопороз, повышена активность остеокластов при нормальной активности остеобластов.

Таким образом, остеопороз при этом заболевании протекает в основном с преобладанием повышенной костной резорбции при нормальном костеобразовании.

Таблица 6.

Биохимические показатели костного ремоделирования у больных остеоартрозом

Клинико-лабораторные показатели	Остеопения и остеопороз n=41	Нормальная МПКТ n=317	Достоверность T, р
Остеокальцин крови (норма 8,8-37,6 нг/мл)	15,33 ± 2,8	11,27 ± 2,6	t=0,56 p>0,05
Cross laps мочи (норма 49-460 мкг/млмоль креатинина)	527,6 ± 21,35	151,3 ± 21,0	t=6,38 p<0,001
Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмоль/с*л)	153,1 ± 14,9	99,7 ± 14,1	t=1,35 p>0,05
Щелочная фосфатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л)	1,835 ± 0,20	1,76 ± 0,18	t=0,15 р>0,05
Кальций в сыворотке крови (норма 2.25-2.75 ммоль/л)	2,16 ± 0,30	2,34 ± 0,29	t=0,22 р>0,05

Для лечения остеопении и остеопороза у больных остеоартрозом мы использовали стронция ранелат. Выбор был обусловлен механизмом действия этого препарата.

По данным литературы, стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов и их резорбтивной активности.

Применение стронция ранелата способствует, по данным литературы, увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего происходит улучшение механических свойств кости.

Кроме того, стронция ранелат не оказывает гастротоксического эффекта на слизистую желудочно-кишечного тракта, что является важным для пациентов с остеоартрозом, которым приходится принимать нестероидные противовоспалительные средства, а в некоторых случаях ГКС, которые могут вызывать гастропатии.

Данные о динамике минеральной плотности костной ткани у больных остеоартрозом с остеопорозом и остеопенией на фоне лечения стронцием ранелатом и в группе сравнения представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Динамика показателей, отражающих минеральную плотность костной ткани, у больных остеоартрозом с остеопорозом на фоне лечения

Показатель	I группа Стронция ранелат + препараты кальция + витамин Д n=20	II группа Препараты кальция + витамин Д N=21
Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz:
До лечения После лечения Достоверность	53,9±0,38 55,7±0,37 t =3,39 р<0,01	54,1±0,38 53,2±0,37 t =1,69 р>0,05
Показатель Z
До лечения После лечения Достоверность	-1,59±0,14 -1,11±0,16 t =2,26 р<0,05	-1,47±0,16 -1,78±0,17 t =1,33 р>0,05
Показатель T
До лечения После лечения Достоверность	-2,69±0,16 -1,91±0,17 t =3,34 р<0,01	-2,25±0,14 -2,61±0,15 t =1,75 р>0,05

Как видно из таблицы, на фоне 6-месячного лечения в группе больных, получающих стронция ранелат, наблюдалось повышение минеральной плотности костной ткани, показателей BUA, T, Z в отличие от группы больных, получающих терапию остеопороза только препаратами кальция и витамином Д, где продолжалось снижение МПКТ и, соответственно, прогрессирование остеопороза.

Была исследована динамика клинических и лабораторных показателей, отражающих тяжесть остеопороза, включая динамику биохимических маркеров костного ремоделирования на фоне терапии стронция ранелатом. Все показатели изучались до лечения и через 6 месяцев от его начала. Данные представлены в таблице 8.

Из таблицы видно, что у больных, получавших стронция ранелат, происходило достоверно снижение Cross Laps мочи (в пересчете на креатинин) и увеличение уровня остеокальцина крови. Таким образом, стронция ранелат подавлял костную резорбцию и стимулировал остеосинтез. Негативного влияния стронция ранелата на течение основного заболевания не отмечалось. Во II группе, получавшей терапию препаратами кальция и витамином Д, происходило прогрессирование остеопороза: минеральная плотность костной ткани продолжала снижаться, биохимические маркеры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза.

Таблица 8.

Динамика показателей интенсивности костного ремоделирования у больных остеоартрозом с остеопорозом на фоне лечения

Показатель	I группа Стронция ранелат + препараты кальция + витамин Д N=20	II группа Препараты кальция + витамин Д N=21
Cross Laps (норма 49 - 460 мгк/моль креатинина)
До лечения После лечения Достоверность	528,3 ± 21,4 412,9 ± 19,7 t =3,96 р<0,001	526,9 ± 21,3 531,3 ± 20,1 t =0,15 р>0,05
Кислая фосфатаза (норма 67 - 167 нмоль/ сл)
До лечения После лечения Достоверность	153,6 ± 15,1 117,7 ± 14,9 t =1,69 р<0,05	152,8 ± 14,8 159,9 ± 15,2 t =0,33 р>0,05
Остеокальцин (норма 8,8 - 37,6 нг/мл)
До лечения После лечения Достоверность	15,37 ± 2,9 26,14 ± 2,7 t =2,72 р<0,01	15,29 ± 2,7 11,24 ± 1,8 t =1,25 р>0,05
Общая щелочная фосфатаза (норма 0,90 - 2,3 мккат/л)
До лечения После лечения Достоверность	1,83 ± 0,2 2,21 ± 0,2 t =1,34 р>0,05	1,84 ± 0,2 1,93 ± 0,2 t =0,32 р>0,05
Кальций крови (норма 2,25 - 2,75 ммоль/л)
До лечения После лечения Достоверность	2,16 ± 0,3 2,0 ± 0,3 t =0,38 р>0,05	2,16 ± 0,3 2,31 ± 0,2 t =0,42 р>0,05

Влияние стронция ранелата на клинические проявления остеопороза представлено в таблице 9.

Таблица 9.

Динамика клинических показателей у больных остеоартрозом с остеопорозом и остеопенией на фоне лечения

Показатель	I группа Стронция ранелат + препараты кальция + витамин Д N=20	II группа Препараты кальция + витамин Д N=21
Мышечная сила (кг)
До лечения После лечения Достоверность	31,37 ± 2,88 47,49 ± 2,24 t =4,42 р<0,01	31,56 ±2,82 31,37 ± 2,67 t =0,04 р>0,05
Боли в позвоночнике (баллы)
До лечения После лечения Достоверность	2,99 ± 0,11 2,55 ± 0,12 t =2,70 р<0,01	2,95 ± 0,11 3,09 ± 0,08 t =1,03 р>0,05
Болевой синдром в костях и позвоночнике (по ВАШ)
До лечения После лечения Достоверность	79,5±4,9 57,3±4,6 t =3,30 р<0,01	78,9±4,7 73,8±4,7 t =0,77 р>0,05

Из таблицы видно, что на фоне лечения в I группе достоверно уменьшился болевой синдром в костях и позвоночнике, было отмечено некоторое увеличение мышечной силы.

Во II группе клинические показатели отражали прогрессирование остеопороза: мышечная сила продолжала снижаться, болевой синдром в трубчатых костях и позвоночнике медленно нарастал. Можно предположить, что у больных ОА препараты кальция способны нивелировать недостаток экзогенного поступления кальция в организм, но не могут эффективно влиять на процессы костного ремоделирования, минеральную плотность костной ткани и ее прочность.

Побочные эффекты при лечении стронция ранелатом были маловыраженными. У трех больных (15%) отмечались чувство вздутия живота и метеоризм при приеме препарата в дозе 2,0 г в день, один больной после приема препарата в такой же дозе отмечал дискомфорт в животе и расстройство стула (5%). Данные побочные эффекты прошли после рекомендации принимать препарат строго через 2 часа после еды на ночь. Клинический эффект развивался через 4 месяца после начала лечения.

Таким образом, применение стронция ранелата в лечении остеопороза при остеоартрозе в отличие от терапии препаратами кальция и витамином Д, позволяет повысить показатели минеральной плотности костной ткани, улучшить показатели, отражающие костный обмен, подтверждая данные литературы о двойном механизме действия этого препарата на костную ткань. Нами продемонстрировано положительное влияние стронция ранелата как на процесс костеобразования, что отражается в увеличении концентрации остеокальцина крови на фоне 6 месячного лечения препаратом, так и на подавление активности костной резорбции, что демонстрируется снижением концентрации Cross Laps в моче. Кроме того, на фоне лечения этим препаратом отмечалось повышение качества жизни больных: снижался болевой синдром, увеличивалась мышечная сила. Эти данные могут свидетельствовать о том, что стронция ранелат может использоваться в комплексной терапии остеопороза при остеоартрозе.

В последние годы в научной медицинской литературе отмечается интерес к изучению взаимосвязи костного обмена с обменом в суставном хряще. Появилась теория о том, что снижение минеральной плотности костной ткани в субхондральной кости способствует деградации хряща. Одна из гипотез, объясняющих этот процесс, заключается в способности субхондральной кости продуцировать большое количество провоспалительных цитокинов и факторов роста, которые могут проникать в вышележащий хрящ и вовлекаться в деградацию хрящевой ткани субхондральной кости, в том числе снижать минеральную плотность кости (Westacott C.I, 2003). Отсюда можно предположить, что препараты антиостепоретического действия, увеличивающие плотность костной ткани, могут улучшать обменный процесс и в суставном хряще.

Данную гипотезу мы проверили на группе больных, получающих стронция ранелат. В связи с этим мы исследовали 41 больного с остеоартрозом, осложненным остеопорозом, из которых 20 получали стронция ранелат, а 21 не получали в комплексной терапии этого препарата. У всех этих больных изучался уровень Carti Laps.

В ходе разрушения суставного хряща образуются фрагменты деградации коллагена II типа, которые выделяются с мочой. Одним из наиболее значимых фрагментов коллагена II типа, образующихся при разрушении суставного хряща, является Carti Laps. Carti Laps представляет собой 6 антигенную детерминанту 6 аминокислот Glu-Lys-Glu-Pro-Asp-Pro С телопептида-II. Антигенную детерминанту Carti Laps назвали CTX-II. CTX-II - новый маркер в диагностике остеоартрита и ревматоидного артрита. Определение Carti Laps позволяет: прогнозировать развитие заболевания, оценить степень повреждения суставного хряща, проводить мониторинг лечения. При сравнении Carti Laps с такими маркерами как COMP (хрящевой олигомерный белок), N-терминальный пропептид коллагена III типа, гиалуроновая кислота, Carti Laps показал лучшую корреляцию со структурным повреждением суставного хряща. Результаты представлены в таблице 10.

Из таблицы видно, что у больных получавших терапию стронция ранелатом происходит достоверное снижение уровня Carti Laps (р<0,001), в отличие от группы сравнения, где этот показатель продолжал нарастать, свидетельствуя о дальнейшей деградации суставного хряща и прогрессировании остеоартроза.

Таблица 10.

Динамика CARTI LAPS у больных остеоартрозом на фоне приема стронция ранелата и в группе сравнения

Показатель	I группа Стронция ранелат + препараты кальция + витамин Д n=20	II группа Препараты кальция + витамин Д n=21
Carti Laps (норма 89 - 1132 мгк/моль креатинина)
До лечения После лечения Достоверность	1247,3 ± 51,7 912,7 ± 48,3 t =4,73 р<0,001	1252,9 ± 56,3 1371,4 ± 62,4 t =1,44 р>0,05

Можно предположить, что нормализация костного ремоделирования на фоне приема стронция ранелата может усиливать пролиферацию хондроцитов в пластинке роста, а также оказывать стимулирующее действие на синтез коллагена и протеогликанов. Возможно, за счет увеличения скорости костеобразования и снижения костной резорбции происходит снижение апоптоза клеток в суставном хряще. Нельзя исключить, что нормализация костного обмена способствует уменьшению выработки провоспалительных цитокинов и, соответственно, улучшает обмен в суставном хряще. Выявленое нами достоверное снижение показателя деградации хрящевой ткани Urine Сarti Laps может говорить о некотором снижении скорости разрушения суставного хряща при остеоартрозе на фоне приема стронция ранелата. Можно предположить, что применение стронция ранелата в комплексной терапии остеоартроза позволяет замедлить прогрессирование основного заболевания.

Таким образом, развитие остеопороза при остеоартрозе является относительно нечастым осложнением этого заболевания и возникает у 11,45% пациентов. Однако сочетание этих патологий у одного пациента приводит к отягощению его состояния, повышению риска развития переломов и, как следствие, повышает затраты на лечение, эффективность которого снижается. Значимыми факторами риска развития остеопороза являются возраст более 55 лет, низкий индекс массы тела, курение, гиподинамия. При остеоартрозе дополнительными факторами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, являются длительность, рентгенологическая стадия заболевания, степень функциональной недостаточности и узелковая форма остеоартроза. Клинически остеопороз проявляется болевым синдром в костях и позвоночнике, снижением мышечной силы и переломами костей. Кроме того, при остеоартрозе наблюдается достоверная зависимость прочности костной ткани от выраженности суставного синдрома. Остеопороз при этом заболевании протекает в основном с преобладанием повышенной костной резорбции над нормальным остеосинтезом.

Применение в качестве антиостеопоротического препарата стронция ранелата показало его эффективность и безопасность в лечении остеопороза у больных остеоартрозом. Воздействуя на ведущие механизмы патогенеза стронция ранелат способствовал нормализации костного ремоделирования, достоверно снижал процессы деградации в суставном хряще, уменьшал болевой синдром в позвоночнике и костях скелета, улучшал качество жизни пациентов. Применение стронция ранелата в комплексной терапии остеоартроза способствовало увеличению плотности костной ткани на 3,34% за 6 месяцев по показателю BUA, оказывало ингибирующее действие на резорбцию костной ткани и стимулирующее действие на процессы формирования кости. Полученные нами данные свидетельствуют о клинической эффективности стронция ранелата у данной категории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом в постменопаузе.

ВЫВОДЫ

Остеопороз при остеоартрозе по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется у 11,45% пациентов. Основными факторами риска развития остеопороза при этом заболевании являются длительность, рентгенологическая стадия, степень функциональной недостаточности и узелковая форма заболевания, а также курение, возраст старше 55 лет и гиподинамия.

При остеоартрозе с остеопорозом выявляется повышеное содержание концентрации Cross Laps в моче при нормальном уровне остеокальцина в крови, что свидетельствует о преобладании высокого уровня костной резорбции над нормальным костеобразованием при этом заболевании.

Применение стронция ранелата в дозе 2,0 гр в сутки в течение 6 месяцев в лечении остеопороза при ОА, в отличие от терапии препаратами кальция и витамином Д, позволяет увеличить показатели минеральной плотности костной ткани, несколько снизить уровень болевого синдрома в позвоночнике.

На фоне применения стронция ранелата у больных остеоартрозом с остеопорозом происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена I типа Cross Laps и повышение уровня остеокальцина крови, что свидетельствует о двойном механизме действия на костную ткань (повышении костеобразования и снижении костной резорбции).

На фоне применения стронция ранелата при ОА с остеопорозом происходит уменьшение выделения с мочой продуктов деградации коллагена II типа Carti Laps, что может свидетельствовать о замедлении скорости деструкции суставного хряща при этой патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется проводить остеоденситометрию 1 раз в год больным ОА с длительностью заболевания больше 5-ти лет, рентгенологической стадией II-III, узелковой формой, функциональной недостаточностью суставов II-III, с переломами костей в анамнезе.

Для лечения остеопороза у женщин с остеоартрозом в комплексной терапии рекомендуется применять стронция ранелат в дозе 2,0 гр в сутки в течение 6 месяцев и более для стабилизации минеральной плотности кости и нормализации метаболизма костной ткани.

Для контроля за эффективностью терапии остеопороза при остеоартрозе рекомендуется определять экскрецию Cross Laps в моче. Снижение Cross Laps в моче свидетельствует о положительном эффекте проводимой терапии.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Эпидемиология и факторы риска развития остеопороза в Волгоградской области // Вестник Волгоградского медицинского университета, 2008, приложение к №3, С. 12-14. Соавт.: Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е., Саад Халим Рамез.

2. Уровень антител к хондроитин сульфату хряща как показатель эффективности хондропротекторов при лечении остеоартроза // Аллергология и иммунология, том 9, №3, С. 338. Соавт.: Сивордова Л.Е., Дмитренко О.С.

3. Стронция ранелат в лечении остеопороза у женщин с остеоартрозом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. 26. - Волгоград., 2009 г. - С. 98-99. Соавт.: Фофанова Н.А., Сивордова Л.Е., Дмитренко О.С., Заводовский Б.В.

4. Частота развития вторичного остеопороза при остеоартрозе // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. 26. - Волгоград., 2009 г. - С. 99-100. Соавт.: Фофанова Н.А., Заводовский Б.В., Сивордова Л.Е., Кравцов В.И, Зборовская И.А.

Размещено на Allbest.ru

...