Антитела к С-концевому фрагменту АТ1 рецептора ангиотензина II - новый класс кардиотропных препаратов

В следующей серии экспериментов оценивали влияние 2-х недельного введения кардостена на индуцированный уровень [Са²⁺]_цит в кардиомиоцитах. Подъем [Са²⁺]_цит вызывали с помощью двух различных подходов: увеличением внеклеточной концентрации ионов К⁺ или внесением в суспензию клеток кофеина.

При повышении внеклеточного содержания ионов калия от 20 до 80 мМ наступает частичная деполяризация мембран кардиомиоцитов, сопровождающаяся открытием потенциалзависимых Са²⁺-каналов сарколеммы и входом кальция в клетку. Повышение уровня Са²⁺ начинается через 5-10 секунд после добавления KCl (конечная концентрация 40 мМ) и быстро возрастает в течение 1-2 мин до значения 51020 нМ. В последующие 2-2,5 мин [Са²⁺]_цит уменьшается до первоначального уровня.

Верапамил, начиная с концентрации 0,5 мкМ, дозозависимо ингибировал повышение [Са²⁺]_цит. Рассчитанное значение IC₅₀ составило 2,80,3 мкМ. Действие верапамила определяется его способностью блокировать L-тип Са²⁺-каналов, имеющих участок связывания для 1,4-дигидропиридинов. На данной экспериментальной модели не выявлено отличие в Са²⁺-ответах кардиомиоцитов, полученных из миокарда крыс 1 и 2 групп.

Помимо входа Са²⁺ из внеклеточного пространства важным источником поступления ионов кальция в миоплазму являются цистерны саркоплазматического ретикулума (СПР). В физиологических условиях выброс Са²⁺ из СПР индуцируется инозитолтрифосфатом (IP₃) и повышением концентрации в цитозоле самих ионов Са²⁺ - так называемый механизм кальций-индуцируемого высвобождения кальция. В экспериментальных условиях выход Са²⁺ из СПР стимулируют кофеин, рианодин. Эти же соединения препятствуют накоплению Са²⁺ в СПР, что приводит к их опустошению. Добавление к суспензии клеток кофеина (10 мМ) вызывало быстрый подъем [Са²⁺]_цит, который в среднем на 20% ниже максимального уровня Са²⁺, регистрируемого при К⁺-деполяризации. Кинетика изменения [Са²⁺]_цит также имеет свои характерные особенности. При примерно равной скорости повышения [Са²⁺]_цит дальнейшее уменьшение уровня кальция при действии кофеина заметно пролонгировано по времени. Это объясняется тем, что в присутствии кофеина нарушается захват и депонирование Са²⁺ в СПР, основная нагрузка по удалению кальция из цитозоля переходит к системе Na⁺/Са²⁺-обмена. Совместное действие кофеина и ингибитора Na⁺/Са²⁺- переноса амилорида (40 мкМ) приводит к еще более выраженному замедлению снижения [Са²⁺]_цит.

На кофеиновой модели в кардиомиоцитах крыс контрольной группы (1) отмечено уменьшение скорости выведения Са²⁺, наподобие амилорид-обработанных клеток. Динамика изменения [Са²⁺]_цит в кардиомиоцитах 2 группы достоверно отличалась: наблюдали более быстрое снижение индуцированного подъема [Са²⁺]_цит, кроме того, снижение уровня кальция достигало более низких значений (161±20 нМ против 205±25 нМ в контрольной группе) (рис. 4).



Рис. 4 Динамика [Са²⁺]_цит в кардиомиоцитах контрольной группы (1) и на фоне введения кардостена (2)

На основании данных, полученных нами с использованием различных экспериментальных моделей, можно заключить, что кардиотропное действие кардостена связано с его нормализующим влиянием на Са²⁺-обмен в кардиомиоцитах, выраженное в ускоренном снижении индуцированного подъема [Са²⁺]_цит.

В задачи следующего раздела нашей работы входила оценка функциональной активности АТ₂-подтипа рецепторов АТII. Для этого было проведено сравнительное исследование влияния кардостена на показатели NO-обмена в миокарде при экспериментальной сердечной недостаточности, включающее изучение активности индуцибельной (iNOS) и конститутивной форм NO-синтетазы (eNOS), определение уровня конечных стабильных метаболитов NO в миокарде.

Влияние 2-х недельного введения кардостена на активность iNOS, eNOS, суммарный уровень метаболитов оксида азота (NOx) в миокарде экспериментальных животных представлены в табл. 4. Выявлены статистически значимые отличия в двух случаях: кардостен снижал активность iNOS и суммарный уровень метаболитов оксида азота NOx. Достоверного влияния препарата на активность eNOS не отмечено.

Таблица 4

Показатели NO-обмена в миокарде крыс (M±m)

Условия эксперимента	Активность iNOS, пмоль L-цитруллина/мин/мг белка	Активность eNOS, пмоль L-цитруллина/мин/мг белка	NOx, нмоль/мг белка
I группа - контрольная	1,19±0,29	0,39±0,03	13,7±1,6
II группа - введение кардостена	0,67±0,14*	0,41±0,04	9,0±0,9*

^* - достоверное отличие (р<0,05) от контрольных значений

Таким образом, к точкам приложения действия кардостена на патогенез развития экспериментальной сердечной недостаточности можно отнести: изменение рецепторного профиля кардиомиоцитов к ангиотензину II, а также влияние на кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов и NO-обмен в миокарде.

Усиленное образование оксида азота - один из компенсаторных адаптивных процессов, позволяющих поддерживать тонус гладкой мускулатуры и коронарный кровоток в условиях кардиотоксического действия изопротеренола. Синтез NO, регулирующий сосудистый тонус, определяется эндотелиальным ферментом (eNOS) - конститутивной изоформой NO-синтетазы. В то же время избыточная продукция активных форм кислорода, к которым относится оксид азота, может быть ответственна за нарастание апоптотической гибели кардимиоцитов и декомпенсацию сердечной деятельности (Watanabe T., Barker T. A., Berk B. C., 2005).

Учитывая то, что максимальное влияние кардостена проявилось при наибольших отклонениях показателей NO-обмена, вызванных экспериментальной патологией, это может указывать на регулирующий (модулирующий) характер воздействия кардостена на состояние NO-обмена в миокарде. Выявленные изменения NO-обмена на фоне приема кардостена могут рассматриваться как фармакологическое действие, направленное на восстановление баланса между компенсаторными и повреждающими механизмами, индуцированными NO в миокарде при экспериментальной патологии.

Следующим этапом исследования стало изучение в сравнительном аспекте клинической эффективности и безопасности кардостена в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности в условиях реальной клинической практики в сравнении с валсартаном (диован, «Novartis») при их последовательном, перекрестном и комбинированном применении.

Программу, определенную протоколом исследования, завершили 54 пациента, рандомизированных «методом конвертов» на три группы, однородные по демографическим, конституциональным критериям, тяжести ХСН. В группу I вошли 19 человек, в группу II - 17 человек и в группу III - 18 человек. Следует отметить, что уровень САД во всех группах на момент начала исследования был сопоставим и находился в диапазоне нормальных значений.

Длительная шестимесячная терапия больных с ХСН как кардостеном, так и валсартаном, сопровождалась достоверным уменьшением степени выраженности симптомов сердечной недостаточности (на 14,0% и 12,4%, соответственно, р<0,01), при этом кардостен несколько превосходил по степени выраженности эффекта препарат сравнения и их комбинацию (снижение показателя в группе, получавшей кардостен и валсартан, составило 11,2% (р<0,01) за 6 месяцев лечения). После перевода с комбинированной терапии кардостеном и валсартаном на терапию одним из этих препаратов, а также замены кардостена валсартаном и наоборот, существенного изменения клинического течения заболевания не происходило, хотя практически во всех группах сохранялась тенденция к дальнейшему снижению этого показателя до конца исследования. И только в подгруппе пациентов, получавших валсартан, к окончанию второго этапа наблюдения продолжающееся некоторое уменьшение степени выраженности симптомов ХСН стало достоверным (на 5,6% от исходных показателей второго этапа лечения, р<0,05).

Применение кардостена, валсартана и их комбинации в комплексной терапии ХСН способствовало значительному повышению толерантности к физической нагрузке, о чем свидетельствуют результаты теста шестиминутной ходьбы. Максимально выраженные изменения также произошли уже через 3 месяца наблюдения: в группе кардостена - на 12,6% (р<0,01), в группе валсартана - на 7,4% (р<0,01) и в группе валсартан+кардостен - на 10,1% (р<0,01), но и после перевода пациентов с комбинированной терапии кардостеном и валсартаном на терапию одним из них или замену кардостена на валсартан и наоборот, пройденная дистанция существенно не изменилась во всех группах (табл. 5).

Таблица 5

Динамика среднего значения количества метров, пройденных в тесте шестиминутной ходьбы

Показатель	Группа I	Подгруппа IА	Подгруппа IБ	Группа II	Группа III
Результаты теста исходно, 1 этап, м	345,0±52,3	-	-	328,9±57,1	334,1±58,2
Результаты теста к визиту 2, м	379,8± 49,3	-	-	370,2± 56,7	358,8± 67,6
Изменение результатов теста между визитами 1 и 2, %	+10,1*	-	-	+12,6*	+7,4*
Результаты теста к визиту 3, м	382,9± 51,2	-	-	370,1± 45,4	351,6±73,9
Изменение результатов теста между визитами 1 и 3, %	+11,0*	-	-	+12,5*	+5,2
Результаты теста исходно, 2 этап, м	-	383,0±53,5	382,9±52,3	370,1±45,4	351,6±73,9
Результаты теста к визиту 4, м	-	396,6±61,9	390,8±64,3	377,5±55,4	354,6±70,8
Изменение результатов теста между визитами 3 и 4, %	-	+3,6	+2,1	+2,0	+0,9
Результаты теста к визиту 5, м	-	395,4±59,5	395,6±42,4	375,1±52,0	363,8±69,9
Изменение результатов теста между визитами 3 и 5, %	-	+3,2	+3,3	+1,4	+3,5
Результаты теста к визиту 6, м	-	396,5±63,7	-	-	363,6±72,0
Изменение результатов теста между визитами 5 и 6, %	-	+0,3	-	-	0

* - р<0,01 - от исходных значений начала этапа лечения

Изменения показателей САД и ДАД были наиболее ярко выражены в группе пациентов, получавших комбинированную терапию кардостеном и валсартаном, что может объясняться однонаправленным и значимым влиянием валсартана на уровень АД и умеренным гипотензивным эффектом у кардостена. Тем не менее, с учетом того, что в исследование были включены пациенты с уровнем АД, находящимся в диапазоне нормальных значений, ни гипотонии первой дозы, ни устойчивой гипотензии в процессе лечения комбинацией кардостена и валсартана у пациентов этой группы не наблюдалось. Это может объясняться именно модулирующим влиянием кардостена на РААС (Эпштейн О.И., Береговой Н.А., Ратушняк А.С., 2001; Эпштейн О.И., 2003). По влиянию на ЧСС все схемы терапии оказались равнозначными - при исходно нормальных значениях ЧСС достоверных изменений в группах в процессе лечения выявлено не было.

У пациентов со сниженной ФВ ЛЖ значимым влиянием на КДО и КСО ЛЖ обладал кардостен, о чем свидетельствует достоверное снижение этих показателей уже в течение первых 6 месяцев лечения (на 12,8% и 21,1%, соответственно, р<0,01). Далее эти изменения выражались лишь в виде тенденции. Влияние валсартана было более выраженным на КСО (?=-14,7%, р<0,05), чем на КДО ЛЖ (?=-5,8%, р>0,05), и этот эффект был достоверен как к окончанию первого, так и к окончанию второго этапа исследования. Комбинация кардостена и валсартана не приводила к достоверным изменениям этих показателей. При этом кардостен с высокой степенью достоверности и наиболее выражено увеличивал ФВ ЛЖ уже в течение первого полугодия наблюдения (на 21,0%, р<0,01). Значимо этот показатель увеличивался и в группе кардостен+валсартан (на 9,9%, р<0,01). Однако далее, при изменении схемы терапии во всех группах, значительными эти изменения не были ни в одной из них (табл. 6).

Таблица 6

Динамика показателей фракции выброса левого желудочка у пациентов с ХСН

Показатель	Группа I	Подгруппа IА	Подгруппа IБ	Группа II	Группа III
ФВ исходно, 1 этап, %	38,4±6,0	-	-	38,6±5,4	39,1±6,3
ФВ к визиту 2, %	41,6±7,2	-	-	44,6±7,8	42,4±7,8
Изменение ФВ между визитами 1 и 2, %	+8,3*	-	-	+15,5**	+8,4
ФВ к визиту 3, %	42,2±7,1	-	-	46,7±7,0	45,5±9,2
Изменение ФВ между визитами 1 и 3, %	+9,9**	-	-	+21,0**	+16,4
ФВ исходно, 2 этап, %	-	41,8±8,8	42,7±5,6	46,7±7,0	45,5±9,2
ФВ к визиту 4, %	-	42,6±9,7	42,3±4,9	45,5±4,5	45,3±8,1
Изменение ФВ между визитами 3 и 4, %	-	+1,9	-0,9	-2,6	-0,4
ФВ к визиту 5, %	-	42,1±10,2	44,4±5,7	44,4±8,3	49,1±5,0
Изменение ФВ между визитами 3 и 5, %	-	+0,7	+4,0	-4,9	+7,9
ФВ к визиту 6, %	-	41,4±9,7	-	-	49,3±5,5
Изменение ФВ между визитами 5 и 6, %	-	-1,7	-	-	+0,4

* - р<0,05, ** - р<0,01 - от исходных значений начала этапа лечения

Анализ данных Миннесотского опросника свидетельствовал о значимом улучшении качества жизни пациентов, получавших монотерапию кардостеном или валсартаном (?=-9,1% и ?=-13,2%, соответственно, р<0,05). Это проявилось в достоверном снижении среднего количества набранных баллов уже через 6 месяцев после начала исследования, причем быстрее эти изменения наступили в группе кардостена. В дальнейшем после проведения перекреста в этих группах достигнутый результат лишь поддерживался на протяжении еще 6 месяцев наблюдения, что свидетельствует о стабильности достигнутого ранее эффекта.

По данным Канзасского опросника качество жизни пациентов улучшалось у пациентов всех групп и проявлялось также достоверным снижением среднего количества набранных баллов с максимально выраженным результатом в группе пациентов, получавших кардостен в течение первых 6 месяцев лечения (на 11,4%, р<0,01). Статистически значимое улучшение показателей наблюдалось и в дальнейшем в подгруппах, получавших кардостен или валсартан после комбинированной терапии этими препаратами (на 7,0% и 8,3%, соответственно, относительно исходных показателей второго этапа лечения, р<0,05).

Прогрессивное улучшение клинического состояния пациентов, получавших кардостен или валсартан, нашло отражение и в их психологическом статусе. Это проявилось в достоверном снижении депрессивных и тревожных проявлений по шкале HADS в этих группах (на 13,9% в обеих группах, р<0,05), причем наиболее существенно за первые полгода исследования. При этом положительные сдвиги в этих группах были сопоставимы. После проведения в них перекреста количество баллов, набранных пациентами по госпитальной шкале тревоги и депрессии, продолжало недостоверно снижаться, достигнув минимума в конце исследования.

Улучшилось качество жизни пациентов и по данным ВАШ. Во всех группах наблюдения положительные сопоставимые результаты были достигнуты, как и в предыдущих случаях, уже в первом полугодии: в группе кардостена - на 18,7% (р<0,01), в группе валсартана - на 22,0% (р<0,01) и в группе кардостен+валсартан - на 12,1% (р<0,05). Однонаправленные изменения продолжились и во втором полугодии, несмотря на перевод больных с комбинированной терапии кардостеном и валсартаном на терапию одним из этих препаратов и проведение перекреста в двух других группах.

Немаловажным является и тот факт, что полученные результаты позволяют говорить об устойчивости всех достигнутых положительных эффектов при длительной терапии ХСН на протяжении 1 месяца после отмены кардостена, что, несомненно, является дополнительным важным свойством препарата.

Отсутствие развития нежелательных эффектов как в ходе исследования, так и после его завершения, в группе пациентов, получавших этот препарат, свидетельствует о высоком профиле безопасности кардостена.

Результаты этого клинического исследования показали, что кардостен по своей клинической эффективности не уступает валсартану при добавлении их к стандартной, базисной терапии ХСН. Таким образом, проведенное сравнительное исследование позволяет судить об оптимизации терапии ХСН как кардостеном, так и валсартаном. В то же время комбинированная терапия кардостеном и валсартаном не имеет преимуществ перед монотерапией этими препаратами. Объяснением этого может являться то, что кардостен и валсартан реализуют свои фармакодинамические эффекты через разные механизмы воздействия на один и тот же вид рецепторов. Подтверждением этого является тот факт, что при переводе пациентов с комбинации кардостен+валсартан на монотерапию этими препаратами сохраняется стабильность клинических и гемодинамических показателей.

Программу, определенную протоколом клинического сравнительного исследования кардостена и валсартана у больных с диастолической ХСН, находящихся на программном гемодиализе, завершили 30 пациентов, рандомизированных «методом конвертов» на три равные группы. По демографическим, конституциональным критериям, тяжести ХСН и ХБП, длительности и качеству ПГД, проводимой медикаментозной терапии после рандомизации группы являлись однородными. Также группы были сопоставимы по основным морфо-функциональным параметрам миокарда, пройденной дистанции в ходе выполнения теста шестиминутной ходьбы, показателям СМАД, количеству баллов, набранных при анализе опросников качества жизни, уровню исходных гематологических и биохимических параметров анализа крови.

Достоверное снижение суммы набранных баллов по ШОКС наблюдалось уже в конце третьего месяца исследования, составив по сравнению с исходными данными 51,5% в группе I, 47,2% в группе II и 44,1% в группе III (везде р<0,01). В конце первого полугодия снижение составило 60,6%, 66,7% и 73,5%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). После смены схемы терапии изменения суммы баллов, набранных по ШОКС, не наблюдалось ни в одной из групп и подгрупп (рис. 5).

** - р<0,01

Рис. 5 Динамика суммы баллов по ШОКС в группах

ФК ХСН в группе I на момент рандомизации в среднем составил 1,3±0,2. I ФК ХСН диагностировали у 70% больных, II ФК ХСН - у 30% больных. Исходно в группе II ФК ХСН в среднем составил 1,4±0,2. I и II ФК ХСН диагностирован и у 60% и 40% больных, соответственно. В группе III ФК ХСН на момент рандомизации в среднем равнялся 1,3±0,2, на долю I и II ФК ХСН приходилось 70% и 30% соответственно. Достоверное снижение среднего ФК ХСН, определявшееся во всех группах уже через три месяца после начала исследования, составило за первое полугодие 38,5%, 35,7% и 53,8% в группах I, II и III, соответственно (везде р<0,01). К окончанию первого шестимесячного этапа наблюдения в группе I доля больных с I ФК ХСН возросла до 80%, в группе II - до 90% за счет уменьшения числа больных с II ФК. У 20% больных в группе I и 10% в группе II каких-либо признаков ХСН по ШОКС не было отмечено. В группе III доля больных с I ФК ХСН уменьшилась до 60%, еще у 40% пациентов признаков ХСН не обнаружено. На втором этапе исследования среднее значение ФК ХСН и соотношение пациентов с I ФК ХСН и без признаков ХСН осталось прежним во всех группах и подгруппах.

Продемонстрировано положительное влияние кардостена, валсартана и их комбинации на повышение толерантности к физической нагрузке. За первые 6 месяцев исследования прирост количества пройденных метров составил 13,1%, 13,6% и 14,1% в группах I, II и III, соответственно (везде р<0,01). В дальнейшем мы не обнаружили статистически значимых изменений результатов теста ни в одной из групп.

Для оценки эффективности проводимой терапии у больных с ХСН особое внимание уделялось анализу изменений морфофункциональных показателей сердца. Нами не было обнаружено достоверных изменений систолической, инотропной функции, относительной толщины стенок, объемов ЛЖ. Однако, среднее значение ИММЛЖ уже через три месяца после начала лечения статистически значимо уменьшилось во всех группах. Между визитами 1 и 3 величина ИММЛЖ снизилась на 16,8%, 14,9% и 19,0%, соответственно, в группах I, II и III (р<0,01). После изменения схемы терапии ИММЛЖ продолжил уменьшаться, снизившись к концу исследования по сравнению со значениями, полученными во время визита 3, на 9,8% в группе I, 8,4% в группе II, 7,6% (р<0,01) в подгруппе IIIА и 7,1% (р<0,01) в подгруппе IIIБ.

Нами показано существенное положительное влияние кардостена, валсартана и их комбинации на параметры диастолического наполнения ЛЖ. Уже через три месяца отмечено увеличение соотношения Е/А во всех группах, оказавшееся достоверным только в группе I (27,3%, р<0,05) и III (16,7%, р<0,01). Через шесть месяцев статистически значимый прирост величины Е/А наблюдался в тех же группах, составив 36,4% и 33,3%, соответственно, в группе I и III (р<0,05). К визиту 5 по сравнению со значениями, полученными на визите 3, величина Е/А достоверно повысилась только в группе и подгруппе, получавшей кардостен: на 14,3% в группе II и 13,3% в подгруппе IIIБ (везде р<0,05).

В конце шестого месяца исследования по сравнению с исходными величинами среднее значение DT снизилось на 40% (р<0,01), 31,7% (р<0,05) и 40,1% (р<0,01), соответственно, в группах I, II и III (рис. 6). В конце исследования DT было меньше, чем шесть месяцев назад, во всех группах и подгруппах, но достоверными изменения оказались только в группе II (9,2%; р<0,01) и подгруппе IIIБ (9,5%; р<0,01).

Снижение ВИВР ЛЖ между визитами 1 и 2 было достоверно и составило в группе I 30,5% (р<0,05), в группе II 29,4% (р<0,05) и в группе III 36% (р<0,01). За шесть месяцев ВИВР ЛЖ уменьшилось на 43,9%, 37,2% и 42,3%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). В течение трех месяцев после изменения схемы терапии существенных изменений данного показателя не произошло ни в одной из групп и подгрупп. За второе полугодие ВИВР ЛЖ достоверно снизилось только в группе и подгруппе, получавших кардостен: в группе II на 9,6% (р<0,01) и в подгруппе IIIБ на 9,1% (р<0,01).

Другим признаком улучшения ДФЛЖ в нашем исследовании послужило снижение ИКСО ЛП. Значимое снижение ИКСО левого предсердия (ЛП) продолжалось на протяжении первого полугодия, составив ко второму визиту 5,8% в группе I, 5,3% в группе II и 7,1% в группе III (везде р<0,01), к визиту 3 - 7,8%, 6,6% и 8,2%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Дальнейшие изменения ИКСО ЛП были столь же однонаправленными, но носили недостоверный характер по сравнению с исходными показателями второго этапа наблюдения.

** - р<0,01

Рис. 6 Динамика DT ЛЖ в группах и подгруппах

Все оцениваемые параметры, полученные при СМАД на момент рандомизации в трех группах, были сопоставимы. За шесть месяцев исследования дневное САД снизилось на 6,2% в группе I, 8,7% в группе II и 9% в группе III (везде р<0,01). Снижение ночного САД за первые полгода исследования составило 5,1% (р<0,01), 5,2% (р<0,01) и 6,0% (р<0,01), соответственно, в группах I, II и III. За аналогичный промежуток времени суточное САД снизилось на 5,1% (р<0,01) в группе I, 7,9% (р<0,01) в группе II и 8,3% (р<0,01) в группе III. Изменения перечисленных показателей во второй половине исследования оказались недостоверными во всех группах и подгруппах.

Достоверное снижение дневного ДАД по сравнению с исходными значениями в конце первого полугодия составило: в группе I - 4,7%, в группе II - 8,9% и в группе III - 10,5% (везде р<0,01). Убыль ночного ДАД к визиту 3 оказалась равной 8,5%, 8,6% и 10,4%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). К концу шестого месяца наблюдения во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение показателей суточного ДАД относительно исходных значений: в группе I на 5,5%, в группе II на 8,7% и в группе III на 10,4% (везде р<0,01). После изменения схемы терапии средние значения дневного, ночного и суточного ДАД продолжали недостоверно снижаться во всех группах и подгруппах.

В течение первого полугодия дневное среднее АД (СрАД) снизилось на 5,3%, 8,8% и на 9,8%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Максимальное снижение ночного СрАД также отмечено в первой половине исследования: на 7,0% в группе I, 7,8% в группе II и 8,5% в группе III (везде р<0,01). Наконец, суточное СрАД за первые полгода исследования снизилось на 6,1%, на 8,3% и на 9,5%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Как и в предыдущих случаях изменения дневного, ночного и суточного СрАД во второй половине исследования оказались недостоверными ни в одной из групп и подгрупп.

За первые шесть месяцев исследования гипертонический индекс времени (ИВ) дневного САД уменьшился на 8,8% в группе I, на 13,2% в группе II и на 16,6% в группе III (везде р<0,01). Среднее значение гипертонического ИВ ночного САД к визиту 3 снизилось на 6,2% в группе I, на 12,4% в группе II и на 13,1% в группе III (везде р<0,01). Убыль гипертонического ИВ суточного САД за аналогичный промежуток времени составила: 6,7%, 12,5% и 14,4%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Между визитами 3 и 5 статистически значимых изменений гипертонического ИВ дневного, ночного и суточного САД не произошло.

Аналогичной была динамика и гипертонического ИВ ДАД. По истечении 6 месяцев мы отметили снижение среднего значения гипертонического ИВ дневного ДАД по сравнению с исходными значения на 10,8%, 12% и 12,1%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Среднее значение гипертонического ИВ ночного ДАД снизилось к визиту 3 на 6,2% в группе I, на 13,7% в группе II и на 14,4% в группе III (везде р<0,01). Гипертонический ИВ суточного ДАД за тот же период времени снизился на 8,5%, 12,6% и 14%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). После изменения схемы терапии во всех группах и подгруппах статистически значимых изменений указанных параметров не отмечалось.

Мы не обнаружили достоверных изменений ЧСС, пульсового АД, вариабельности и суточного индекса САД и ДАД за все время исследования.

Проведенный нами анализ опросников качества жизни выявил значительные положительные сдвиги во всех группах. Так, согласно данным Миннесотского опросника, уже через три месяца во всех группах наблюдалось достоверное снижение суммы набранных баллов: на 18,2% в группе I, 18,7% в группе II и 22,3% в группе III (везде р<0,01). В дальнейшем продолжилось прогрессивное снижение данного показателя, составив к концу шестого месяца 23,8%, 24% и 26,6%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). Среднее значение суммы баллов, набранных по Канзасскому опроснику, уже через три месяца снизилось на 12,4%, на 12% и на 17,9%, соответственно, в группах I, II и III (везде р<0,01). В конце первого полугодия среднее значение набранных баллов уменьшилось до 21,7% в группе I, 21,9% в группе II и 26,6% в группе III (везде р<0,01). Анализ Миннесотского и Канзасского опросников показал, что степень снижения набранного количества баллов была сопоставима во всех группах, независимо от того, назначался ли кардостен, валсартан или их комбинация. Возможно, качество жизни пациентов с ДХСН и V стадией ХБП, получающих ПГД, в большей степени определяется состоянием ДФЛЖ и степенью регрессии ГЛЖ, чем величиной АД.

Прогрессивное улучшение клинического состояния пациентов нашло отражение и на психологическом статусе пациентов. Уменьшились тревожные и депрессивные проявления по HADS: на 19,3% (р<0,05) в группе I, 21% (р<0,01) в группе II и 23,6% (р<0,01) в группе III через три месяца от начала лечения и, соответственно, на 26,9%, 25,4% и 29,9% через шесть месяцев терапии (р<0,01).

Наконец, улучшилось качество жизни пациентов при анализе индекса здоровья, определенного по ВАШ. Через 3 месяца от начала лечения величина индекса здоровья выросла на 22%, 23,1% и 23,6%, соответственно, во всех группах (везде р<0,01). А еще через 3 месяца увеличилась по сравнению с исходным уровнем на 32% в группе I, 36,5% в группе II и 38,2% в группе III (везде р<0,01).

Во втором полугодии исследования во всех группах и подгруппах также наблюдалась положительная динамика показателей, полученных при анализе вышеуказанных опросников и шкал, однако подобные изменения имели недостоверный характер по сравнению с исходными показателями второго этапа наблюдения.

В группах и подгруппах пациентов, принимающих кардостен, мы не наблюдали нежелательных реакций, в том числе серьезных. Препарат не вызывал ухудшения течения ХСН на протяжении всего периода исследования. Побочные явления, в том числе аллергические реакции, не были зарегистрированы ни у одного из пациентов, принимавших кардостен. Нами также не отмечено ни одного случая госпитализации в стационар пациентов, участвовавших в исследовании, в связи с декомпенсацией ХСН в течение всего периода исследования. Препарат не оказывал статистически достоверного влияния на основные показатели общего, биохимического анализов крови, фосфорно-кальциевого, электролитного, липидного обмена, качество проводимой заместительной почечной терапии, что чрезвычайно важно у лиц с тяжелой почечной патологией.

Таким образом, проведенное сравнительное исследование позволяет судить об оптимизации терапии ДХСН как кардостеном, так и валсартаном, у лиц с V стадией ХБП. Убедительно доказано существенное значение дополнительной блокады РААС с помощью кардостена и валсартана для более эффективного лечения ХСН у данной категории больных. Длительная комбинированная терапия как кардостеном, так и валсартаном, больных с ДХСН на ПГД сопровождалась достоверным улучшением клинического состояния пациентов. При этом после перевода с комбинированной терапии кардостеном и валсартаном на терапию одним из этих препаратов, а также замены кардостена валсартаном и наоборот существенного изменения клинического течения заболевания и ФК ХСН не происходило. Применение кардостена, валсартана и их комбинации в составе комплексной терапии ДХСН у пациентов с V стадией ХБП способствовало значительному повышению толерантности к физической нагрузке.

У больных с ДХСН и V стадией ХБП кардостен, валсартан и их комбинация значительно улучшали показатели диастолической функции ЛЖ. Оба препарата, как в отдельности, так и в комбинации, способствовали улучшению активного расслабления миокарда в раннюю диастолу ЛЖ и снижению скорости поступления крови в позднюю диастолу ЛЖ и систолу ЛП. В течение первого полугодия статистически достоверное улучшение ДФЛЖ и регрессия гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) происходили параллельно во всех группах. Однако после визита 4, когда схема терапии во всех группах была изменена, значительным оказалось лишь снижение ИММЛЖ, в то время как ДФЛЖ достоверно улучшилась только в группе и подгруппе, получавших кардостен. Данный факт, возможно, свидетельствует об отдельном существовании ДДЛЖ и ГЛЖ у пациентов с ХСН и V стадией ХБП, что согласуется с данными других авторов (Gagliardi G.M., Rossi S., Manes M.T., 2004; Manes M.T., Gagliardi M., Misuraca G., 2005; Miyazato J., Horio T., Takiuchi S., 2005). Достоверное снижение ИММЛЖ, происходившее в течение первого полугодия во всех группах, как и снижение АД, продолжилось и во втором полугодии. Однако, если регрессия ГЛЖ во второй половине исследования продолжала оставаться статистически значимой, то изменения АД за этот же промежуток времени оказались несущественными. Кроме того, несмотря на более выраженный гипотензивный эффект валсартана, по сравнению с кардостеном, убыль ИММЛЖ во всех группах была сопоставима, а в первом полугодии оказалась даже более существенной у пациентов, которые получали кардостен, чем у пациентов, находившихся на терапии валсартаном. Полученные нами результаты согласуются с данными Matsumoto N. и Kanno Y. с соавт., которые в своих работах также отмечали обратное развитие ГЛЖ независимо от гипотензивного эффекта на фоне агентов, моделирующих активность РААС (Kanno Y., Kaneko K., Kaneko M., 2004; Matsumoto N., Ishimitsu T., Okamura A., 2006). Об отсутствии прямой корреляции между величиной ИММЛЖ и уровнем АД сообщают и другие авторы (Covic A., Goldsmith D.J.A., Georgescu G., 1996). Вероятно, на развитие ГЛЖ у больных с V стадией ХБП, помимо уровня АД, влияет ряд других факторов. С другой стороны, наши выводы противоречат выводам, полученным Paoletti E. с соавт., которые считали снижение САД на фоне модуляторов РААС важнейшим фактором регрессии ГЛЖ у больных с ХСН и V стадией ХБП (Paoletti E., Cannella G., 2002). Следует отметить, что действие ряда факторов (уровень гематокрита, основных показателей фосфорно-кальциевого обмена, ультрафильтрация, доза альфа-кальцидола и др.), влияющих на степень ГЛЖ и величину АД, в нашем исследовании было минимизировано.

Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследования позволяют считать, что создана научная база для выделения кардостена в отдельный класс кардиотропных препаратов, имеющий ряд преимуществ перед известными модуляторами РААС, в том числе хорошую переносимость и высокий профиль безопасности при его длительном применении. В условиях современного фармацевтического рынка в РФ, когда в структуре потребления преобладает доля зарубежных лекарственных средств, представляется особенно важным тот факт, что кардостен является инновационной научной разработкой отечественной фармацевтической компании.

ВЫВОДЫ

1. Кардостен в дозе 0,25мл/100г (курс 21 день) оказывает мягкое и стабильное гипотензивное действие у крыс линии SHR, но по антигипертензивной активности уступает лозартану (10% vs 22%). Лозартан в дозе 0,25 мл/100 г и кардостен в дозе 0,25мл/100г при курсовом введении в течение 21 дня, снижая АД, не нарушают дневные ритмы артериального давления. После отмены препаратов существует опасность синдрома рикошета.

2. Кардостен в дозе 0,25мл/100г (курс 28 дней) по своему кардиопротективному действию уступает лозартану в той же дозе, но превосходит его по выраженному влиянию на толерантность к физической нагрузке (на 27,8%, p<0,05), повышает ударный выброс на 32,1%, (p<0,05) и минутный объем крови на 22,9% (p<0,05%), незначительно повышает инотропные резервы сердца в эксперименте.

3. Экспериментальная сердечная недостаточность сопровождается достоверными изменениями рецепторного профиля для АТII, что отражается в достоверном уменьшении соотношения АТ₁/АТ₂-рецепторов (с 5,7 до 0,8; р<0,05). Изменение Ca²⁺-обмена при экспериментальной сердечной недостаточности увеличивает базальный внутриклеточный уровень Са²⁺, а также уменьшает амплитуду и продолжительность Ca²⁺-ответа кардиомиоцитов.

4. В условиях экспериментальной патологии наблюдается повышение функциональной активности АТ₂-подтипа рецепторов АТII и связанное с этим увеличение образования NO (? активности iNOS=+133,3%; р<0,05). Выявленные изменения NO-обмена могут быть причиной дисбаланса между компенсаторными и повреждающими механизмами, индуцированными NO.

5. Двухнедельное введение кардостена в дозе 0,25мл/100г массы животного способствует восстановлению соотношения АТ₁/АТ₂-рецепторов в кардиомиоцитах, нарушенное при экспериментальной сердечной недостаточности. Кардиотропное действие кардостена связано с его нормализующим влиянием на Са²⁺-обмен в кардиомиоцитах, выраженное в быстром снижении индуцированного подъема [Са²⁺]_цит. Воздействие кардостена на состояние NO-обмена в миокарде носит регулирующий (модулирующий) характер.

6. Кардостен в дозе 0,003гЧ3 р./сут. не уступает по эффективности валсартану в суточной дозе 80мг при длительной 6-месячной терапии ХСН. Перевод пациентов с кардостена на валсартан, с валсартана на кардостен, а также с комбинированной терапии кардостеном и валсартаном на терапию одним из этих препаратов, не сопровождается достоверным изменением показателей. Комбинированная терапия кардостен (0,003гЧ3р./сут.) + валсартан (80мг/сут.) у пациентов с ХСН не имеет преимуществ перед монотерапией этими препаратами. Пролонгирование терапии кардостеном в дозе 0,003гЧ3р./сут. до 12 месяцев у пациентов с ХСН способствует более выраженной положительной динамике большинства функциональных и морфометрических показателей по сравнению с другими группами наблюдения за 6 месяцев терапии.

7. По влиянию на течение ХСН, толерантность к физической нагрузке, качество жизни больных с ДХСН и V стадией ХБП кардостен в дозе 0,006гЧ3р./сут. сопоставим с валсартаном, назначенным в дозе 80мг/сут. Кардостен быстрее и эффективнее валсартана улучшает все изученные показатели ДФЛЖ.

8. При длительной 6-месячной комбинированной терапии нефрогенной АГ I-II степени у больных с V стадией ХБП, находящихся на ПГД, гипотензивные эффекты кардостена в дозе 0,006гЧ3р./сут. и валсартана в дозе 80 мг/сут. сопоставимы.

9. Кардостен в дозе до 0,006гЧ3р./сут. при длительном применении в составе комбинированной терапии обладает благоприятным профилем безопасности, хорошей субъективной переносимостью, метаболической нейтральностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях оптимизации лечения больных с ХСН I-III ФК в схему длительной базисной фармакотерапии целесообразно включать кардостен в дозе 0,003гЧ3 р/сут., добавляя его к ИАПФ.

2. В целях повышения эффективности лечения больных с легкой и умеренной ДХСН и V стадией ХБП в схему длительной комбинированной терапии целесообразно включать кардостен в дозе 0,006 гЧ3 р/сут.

3. Кардостен может быть эффективной и безопасной альтернативой другим известным модуляторам РААС (АРА) в терапии ХСН, в том числе легкой и умеренной ДХСН у больных с тяжелой почечной патологией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Системная гемодинамика и плазменный уровень эндотелина и предсердного натрийуретического пептида у больных гипертонической болезнью на фоне монотерапии лозартаном / В.И. Петров, С.В. Недогода, Н.Г. Чепурина, С.Н. Чумаков, М.В. Дегтяренко // Вестник Волгоградской медицинской академии. 1997. Вып. 3 (52). С. 94-96.

2. Сравнительное изучение антигипертензивного действия кардоса и лозартана / И.Н. Тюренков, А.В. Названова, Н.Г. Чепурина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2006.№3 (19). С. 67-69.

3. Влияние сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II (Кардоса) на течение хронической сердечной недостаточности: результаты первого клинического исследования / В.И. Петров, В.В. Иваненко, Н.А. Давыдова, Н.Г. Чепурина, О.И. Эпштейн, С.А. Сергеева, М.В. Качанова, Ю.М. Лопатин // Сердечная недостаточность. 2007. Том 8, № 4 (42). С. 175-177.

4. Применение кардоса в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у пациентов, находящихся на гемодиализе / В.И. Петров, М.А. Кретов, Н.Г. Чепурина, Б.Е. Толкачев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007. №4 (24). С. 30-34.

5. Сравнительное изучение кардиопротективного действия кардоса и лозартана при экспериментальной хронической сердечной недостаточности у крыс / И.Н. Тюренков, С.А. Сергеева, А.В. Мартюшев-Поклад, И.А. Хейфец, Ю.Л. Дугина, А.В. Названова, Н.Г. Чепурина, О.И. Эпштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. № 4. С. 411-413.

6. Перспективы применения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II в клинической практике / Н.Г. Чепурина // Дальневосточный медицинский журнал. 2008. № 3. С. 115-117.

7. Лечение артериальной гипертензии с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1 рецептора ангиотензина II / В.И. Петров, С.В. Недогода, О.И. Эпштейн, Т.А. Чаляби, У.А. Брель, Н.Г. Чепурина, Г.В. Мазина, М.В. Качанова, Л.В. Сабанов, С.А. Тарасов, А.Э. Колосова, С.А. Сергеева // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14, № 3. С. 236-238.

8. Новый класс сердечно-сосудистых средств - ингибиторы С-концевого фрагмента рецептора ангиотензина II / Н.Г. Чепурина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. № 4 (28), 2008. С. 7-10.

9. Механизм действия препарата «Кардос» при моделировании сердечной недостаточности у крыс / В.И. Петров, Н.Л. Шимановский, Н.Г. Чепурина // Казанский медицинский журнал. 2010. Том XCI, № 4. С. 472-476.

10. Применение сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1 рецептора ангиотензина II (кардос) в терапии артериальной гипертензии. Экспериментально-клиническая фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / В.И. Петров, С.В. Недогода, О.И. Эпштейн, Т.А. Чаляби, У.А. Брель, Г.В. Мазина, Н.Г Чепурина, М.В. Качанова, Л.В. Сабанов, С.А. Тарасов, Ю.А. Заболотнева, А.Э. Колосова, С.А. Сергеева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение, 2009. М.: Изд. РАМН. С. 80-83.

11. Оценка влияния кардоса на клиническое течение хронической сердечной недостаточности у больных с V стадией хронической болезни почек, находящихся на программном гемодиализе / Н.Г. Чепурина, М.А. Кретов // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. № 2. С. 422-426.

12. Использование в терапии сердечно-сосудистых заболеваний лекарственных препаратов, содержащих сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II человека / Н.Г. Чепурина // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета - 2011. №1. С. 38-39.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации.

1. Влияние сверхмалых доз антител к АТ1-рецептору ангиотензина II (Кардос) на ремоделирование сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Давыдова, В.В. Иваненко, Н.В. Рязанцева, Н.Г. Чепурина, Ю.Л. Дугина, С.А.Сергеева, О.И. Эпштейн, В.И. Петров, Ю.М.Лопатин // Клинические исследования лекарственных средств: материалы Международной конференции. Москва, 2005. С. 63.

2. Оценка гипотонии первой дозы сверхмалых доз антител к АТ1-рецептору ангиотензина II (Кардос) у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.А. Давыдова, В.В. Иваненко, И.Н. Тюренков, Н.Г. Чепурина, С.А. Сергеева, О.И. Эпштейн, В.И. Петров, Ю.М.Лопатин // Клинические исследования лекарственных средств: материалы Международной конференции. Москва, 2005. С. 65.

3. Фармакодинамика препарата на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II (Кардоса) у больных артериальной гипертензией 1-2 степени / Е.А. Зернюкова, П.А. Бакумов, Н.Г. Чепурина, О.В. Магницкая // Клинические исследования лекарственных средств: материалы Международной конференции. Москва, 2005. С. 80.

4. Сравнительное изучение антигипертензивного действия кардоса и лозартана на крысах со спонтанной гипертонией / Н.Г. Чепурина // Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств: материалы научно-практической конференции. Москва, 2006. С.54-55.

5. Сравнительное изучение антигипертензивного действия кардоса и лозартана на крысах со спонтанной гипертонией (SHR) / И.Н. Тюренков, А.В. Названова, Н.Г. Чепурина // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2006. С. 596-597.

6. Кардос в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью / В.И. Петров, Н.А. Давыдова, В.В. Иваненко, А.В. Мартюшев-Поклад, Ю.Л. Дугина, Н.Г. Чепурина, С.А. Сергеева, О.И. Эпштейн, Ю.М. Лопатин // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2006. С. 247.

7. Оценка фармакодинамики кардоса (препарата на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II) в острой фармакологической пробе у здоровых добровольцев / В.И. Петров, П.А. Бакумов, Е.А. Зернюкова, Н.Г. Чепурина, О.В. Магницкая // ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2007. С. 117.

8. Сравнительное изучение влияния кардоса и лозартана на толерантность к физической нагрузке при экспериментальной хронической сердечной недостаточности / А.В. Названова, И.Н. Тюренков, Н.Г. Чепурина, И.А. Хейфец, Ю.Л. Дугина, С.А. Сергеева, О.И. Эпштейн // ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2007. С. 853.

9. Сравнительное изучение кардиопротективного действия кардоса и лозартана при экспериментальной хронической сердечной недостаточности / И.Н. Тюренков, А.В. Названова, И.А. Хейфец, Н.Г. Чепурина, Ю.Л. Дугина, А.В. Мартюшев-Поклад, С.А. Сергеева, О.И. Эпштейн // ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2007. С. 888-889.

10. Новый отечественный препарат на основе сверхмалых доз антител «Кардос»: эффективность использования у больных артериальной гипертензией 1-2 степени / Н.Г. Чепурина, А.А. Колебошина // Фармакология практическому здравоохранению: III Съезд фармакологов России: сб. материалов Съезда: (тезисы докл.), М. 2007. С. 2-2006. 2-2007.

11. Влияние сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек 5 стадии, находящихся на программном гемодиализе / В.И. Петров, М.А. Кретов, Н.Г. Чепурина // ХV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2008. С. 264.

12. Лечение артериальной гипертензии с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II (кардос) / В.И. Петров, О.И. Эпштейн, С.В. Недогода, С.А. Сергеева, М.В. Качанова, Л.В. Сабанов, Т.А. Чаляби, У.А. Брель, Г.В. Мазина, А.Э. Колосова, Н.Г. Чепурина // ХV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2008. С. 264.

13. Оценка эффективности монотерапии кардосом у пациентов с артериальной гипертензией / А.А. Колебошина, Н.Г. Чепурина // ХV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), М., 2008. С. 166.

14. Кардос - новый препарат для оптимизации фармакотерапии хронической сердечной недостаточности (аспекты механизма действия) / Н.Г. Чепурина // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: 56-я региональная научно-практическая конференция ВолГМУ: Сборник научных трудов - Волгоград, 2009. С. 295-297.

15. Оценка влияния кардоса на клиническое течение хронической сердечной недостаточности у больных с V стадией хронической болезни почек, находящихся на программном гемодиализе / М.А. Кретов, Н.Г. Чепурина // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области: 57-я региональная научно-практическая конференция ВолГМУ: Сборник научных трудов - Волгоград, 2010. С. 241-245.

16. Treatment of arterial hypertension with very-small doses of antibodies to C-end fragment of AT₁ reseptors of angiotensin II /S. Nedogoda, V. Petrov, J. Epstein, T. Chaliabi, U. Brel, G. Masina, A. Sabanov, S. Tarasov, A. Kolosova, N. Chepurina // The World Congress of Cardiology Abstracts, Buenos Aires, Argentina, May 18-21, 2008: Poster Presentation. Circulation. Journal of the American Heart Association. P. 147.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРА - антагонисты рецептора ангиотензина II

АТII - ангиотензин II

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВИВР - время изоволюметрического расслабления

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ДХСН - диастолическая хроническая сердечная недостаточность

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИКСО - индекс конечного систолического объема

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

ПГД - программный гемодиализ

РААС - ренин-ангитензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПР - саркоплазматический ретикулум

СрАД - среднее артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

DТ - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

HADS - госпитальная шкала тревоги и депрессии

MLHFQ - Миннесотский опросник «Жизнь с сердечной недостаточностью»

NO - оксид азота

eNOS - конститутивная NO-синтетаза

iNOS - индуцибельная NO-синтетаза

NOS - NO-синтетаза

NOx - суммарный уровень метаболитов оксида азота

Размещено на Allbest.ru

...