Антидепрессивная активность и механизм действия новых производных пиримидина и аденина

* - достоверные изменения по равнению с группой интактных животных;

**- достоверные изменения по сравнению с контрольной группой,

р < 0,05 (критерий Крускала-Уоллиса).

В группах животных, которым в течение 14 дней вводили имипрамин и соединение ПИР-03-52 в тех же дозах, время иммобилизации было достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Таблица 17. Влияние 14 дневного введения соединения ПИР-03-52 на поведение животных, подвергнутых предварительному неизбегаемому стрессорному воздействию в тесте принудительного плавания (M ± m)

* - достоверные изменения по равнению с группой интактных животных;

**- достоверные изменения по сравнению с контрольной группой,

р < 0,05 (критерий Крускала-Уоллиса).

При этом соединение ПИР-03-52 проявило большую антидепрессивную активность по сравнению с препаратом сравнения имипрамином (10 мг/кг).

При анализе данных полученных, после однократного и 14 дневного введения соединения VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг при коррекции стресс-индуцированного депрессивноподобного состояния были получены следующие результаты.

Таблица 18. Влияние однократного введения соединения VMA-99-82 на поведение животных, подвергнутых предварительному неизбегаемому стрессорному воздействию в тесте принудительного плавания (M ± m)

* - достоверные изменения по равнению с группой интактных животных;

** - достоверные изменения по сравнению с контрольной группой,

р < 0,05 (критерий Крускала-Уоллиса).

Эффект изучаемого препарата превосходил эффект препарата сравнения циталопрам (10 мг/кг) при однократном введении и был сопоставим с эффектом циталопрама при 14- ти дневном введении.

Проведенный скрининг веществ с антидепрессивной активностью среди новых производных пиримидина и аденина, изучение нейрофармакологической активности соединений и углубленное изучение антидепрессивного эффекта веществ позволили выделить высокоэффективное соединение 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин - VMA-99-82, перспективное для дальнейшего изучения.

При изучении острой токсичности VMA-99-82 установлено, что учетом классификации токсичности веществ по И.В.Саноцкому и И.П.Улановой, исследованное соединение VMA-99-82, 9-[2-(4-иизопропилфенокси)этил]аденин, относится к классу низкотоксичных. LD50 - 4000 мг/кг. По результатам гистологических исследований внутренних органов крыс, однократно получавших токсические дозы вещества VMA-99-82, выявлены предполагаемые «органы-мишени»: головной мозг, печень и почки.

При изучении влияния VMA-99-82 на физическую работоспособность установлено, что введение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг приводило к достоверному увеличению выносливости животных. Этот эффект может быть расценен как психоэнергизирующий.

При исследовании влияния VMA-99-82 на основные показатели деятельности сердечно-сосудистой системы - артериальное давление и частоту сердечных сокращений, установлено, что изучаемое соединение в дозах 10 и 50 мг/кг не оказывало статистически значимого влияния на систолическое АД и частоту сердечных сокращений крыс.

Таблица 19. Изменения систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений крыс после введения VMA-99-82 M m

* - достоверные различия с контрольной группой при р < 0,05. Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета.

Исследование активности соединения в отношении различных вирусов показало, что VMA-99-82 способно нарушать ключевые стадии вирусной репродукции и является ингибитором вирусспецифических, а не клеточных ферментов, предположительно вирусной ДНК-полимеразы, проявляющей высокую субстратную специфичность.

Рис. 7. Корреляция между сокращением времени иммобилизации в тесте принудительного плавания под влиянием производных 9-(2-феноксиэтил)аденина в дозе 10 мг/кг и их вирус-ингибиторной концентрацией in vitro (ЦМВ, штамм AD 169). P0,05

Положительная корреляция между антидепрессивным эффектом и величиной вирусингибиторной концентрации in vitro соединений 9-(2-феноксиэтил)аденина свидетельствует о существовании в данном ряду соединений линейной корреляционной зависимости между антидепрессивной и противовирусной активностью. Исследование показало, заместители алкильного типа в пара - положении в ароматическом ядре определяют наличие антидепрессивных и противовирусных свойств соединений ряда 9-(2-феноксиэтил)аденина. Установленная высокая активность VMA-99-82 в отношении цитомегаловируса человека, вируса Коксаки типа В и ряда других вирусов in vitro, открывает абсолютно новые перспективы и направления возможного применения исследуемого соединения.

При изучении антидепрессивной активности VMA-99-82 на модели «выученной беспомощности» в условиях естественного старения было установлено, что соединение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении проявляет антидепрессивную активность. При 14 дневном введении эффект VMA-99-82 отсутствовал.

Для детализации антидепрессивного эффекта в условиях длительного употребления этанола нами использована модель хронической «добровольной алкоголизации». При проведении оценки психотропной активности VМА-99-82, у длительно потребляющих этанол животных, на модели «добровольной алкоголизации», в условиях отмены этанола, изучаемое вещество, как и препараты сравнения, в тесте принудительного плавания достоверно снижали время иммобилизации. В приподнятом крестообразном лабиринте было обнаружено достоверное увеличение количества выходов в открытые рукава в группах животных, получавших антидепрессанты и соединение VМА-99-82 в дозах 10 и 50 мг/кг, но время пребывания в них достоверно увеличивалось только в группе крыс, получавших соединение VМА-99-82. В тесте открытого поля было выявлено достоверное увеличение горизонтальной активности и вертикальной активности в группах крыс, получавших VМА-99-82 (10 мг/кг), мапротилин и циталопрам, но эффект VМА-99-82 превосходил эффекты препаратов сравнения.

Таблица 20. Влияние VMA-99-82 на поведенческие параметры крыс во время длительной алкоголизации (Мm)

* - достоверные различия с контрольной группой при р < 0,05 (n=10). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета. Вещества вводили после 3 месячного периода алкоголизации.

При изучении влияния соединения VМА-99-82 на основные эмоционально-мотивационные характеристики поведения крыс в тесте зоосоциального взаимодействия установлено, что введение VМА-99-82 в дозе 10 мг/кг снижало проявление негативной поведенческой симптоматики.

Рис. 8. Влияние VMA-99-82 10 мг/кг на поведение крыс в тесте зоосоциального взаимодействия на модели добровольной алкоголизации. Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, n=5

Наблюдалось уменьшение гиперактивности, негативности, усиливалась мотивированность, увеличивалось число элементов комфортного поведении. Отмечено положительное влияние на когнитивные функции крыс при длительной алкоголизации при введении соединения VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг в условиях отмены этанола.

Известно, что эффекты антидепрессивных препаратов являются результатом их взаимодействия с центральными системами моноаминов. В связи с этим на заключительном этапе работы мы провели изучение нейрохимических аспектов механизма антидепрессивного действия нового производного аденина VMA-99-82.

В механизме действия некоторых антидепрессантов лежит возможность оказывать прямое воздействие на 5-HT рецепторы. Поэтому нами было проведено изучение взаимодействия VMA-99-82 с 5НТ1 и 5НТ2 рецепторами и влияние на обратный захват серотонина. Согласно полученным данным установлено, что у соединения VMA-99-82 отсутствует аффинность по отношению к 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторам серотонина и соединение не оказывает влияния на обратный захват серотонина.

Рис. 9. Влияние вещества VMA-99-82 на характеристики обратного захвата [3Н]-СТ синаптосомами фронтальной коры крыс линии “Wistar"

Согласно последним данным, антидепрессанты могут оказывать не только прямое рецепторное действие, но и модулировать работу ионного канала, и определять эффекты, независимые от передачи медиаторов. Поэтому отсутствие аффинности по отношению к 5-НТ1А и 5-НТ2А не является определяющим в отношении проявления антидепрессивной активности и увеличения уровня моноаминов под влиянием VМА-99-82. При сравнительном изучении влияния нового производного аденина VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс линии Вистар установлено, что соединение при однократном введении в дозе 10 мг/кг достоверно увеличивало содержание 5-ОТ во фронтальной коре, НА и 5-ОТ в прилежащем ядре и ДА в стриатуме.

Рис. 10. Влияние VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс во фронтальной коре при однократном и 14-дневном введении * - достоверные различия с контрольной группой (р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса

При 14-ти дневном введении VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг практически не оказывало влияние на содержание моноаминов, но вызывало достоверное увеличение содержания метаболитов ДОФУК и 5-ОИУК в прилежащем ядре, 5-ОИУК во фронтальной коре. Представляется интересным факт снижения ДА и серотонина во фронтальной коре.

Рис. 11. Влияние VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс в прилежащем ядре при однократном и 14-дневном введении. * - достоверные различия с контрольной группой (р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса

При сочетанном однократном введении VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг с канальным антагонистом NMDA рецептора - кетамином наблюдалось увеличение НА, ДА, ДОФУК, 5-ОТ и 5-ОИУК в стриатуме; НА и 5-ОТ в прилежащем ядре.

Рис. 12. Влияние VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс в прилежащем ядре при однократном вместе с кетамином * - достоверные различия с контрольной группой (р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса

Рис. 13. Влияние VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс в стриатуме при однократном вместе с кетамином * - достоверные различия с контрольной группой (р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса

14-ти дневное введение ВМА-99-82 и кетамина, напротив, вызывало снижение уровня ДА и увеличение ДОФУК и 5-ОИУК во фронтальной коре; снижение ДА и увеличение ДОФУК в стриатуме. Таким образом, кетамин потенцировал эффект VМА-99-82.

Рис. 14. Влияние VMA-99-82 на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс в стриатуме при 14-дневном введении вместе с кетамином * - достоверные различия с контрольной группой (р<0,05). Критерий Крускала-Уоллиса

Исходя из полученных экспериментальных данных, можно предположить антагонистическое влияние VМА-99-82 на NMDA-рецепторный комплекс глутаматергической системы, что опосредованно приводит к увеличению уровня НА и 5-ОТ в прилежащем ядре и фронтальной коре мозга крыс и ДА в стриатуме - структурах, отвечающих за развитие тревожных и депрессивных состояний. Это объясняет наличие антидепрессивных свойств соединения VМА-99-82.

Проведенный лиганд-докинг соединения VMA-99-82 с NMDA рецепторным комплексом in silico позволяет с достаточно высокой достоверностью утверждать, что антагонистическая активность соединения VMA-99-82 в отношении NMDA-рецептора в значительной степени обусловлена взаимодействием этого вещества с глутаматным сайтом NR2A-субъединицы.

Рис. 15. Результаты докинга молекулы VMA-99-82 в глутаматный сайт связывания NR2A-субъединицы NMDA-рецептора

А N9-замещенный пуриновый цикл аденина вместе с фенильным ядром на конце короткой трехатомной оксиэтилиденовой цепи является тем фармакофором, который обеспечивает эффективное связывание всей молекулы с глютаматным сайтом NR2A субъединицами NMDA-рецептора. На основании поученных данных можно сделать вывод, что соединение VMA-99-82 является антагонистом глютаматного сайта NR2A-субъединицы NMDA рецепторного комплекса, взаимодействие с которым и обусловливает его антидепрессивную активность.

Таким образом, при изучении возможных механизмов действия нового производного аденина VMA-99-82 с высокой антидепрессивной активностью было показано его положительное влияние на целый ряд звеньев патогенеза депрессивных состояний, что позволяет рассматривать данное вещество, как потенциальное средство патогенетической терапии депрессии и рекомендовать его в качестве модельного соединения для создания на его основе эффективного, безопасного, доступного антидепрессивного препарата для лечения и профилактики депрессивных расстройств.

Заключение

Выводы

1. Среди 56 изученных производных пиримидина и 17 производных аденина соединения с лабораторными шифрами ПИР-98-09, ПИР-03-52 и
VMA-99-82 проявили наиболее выраженную антидепрессивную активность и наиболее сбалансированный спектр психотропного действия в дозах 10 мг/кг.

2. Нейрофармакологические аспекты механизма антидепрессивного действия соединений ПИР-98-09, ПИР-03-52 и VMA-99-82 включают способность соединений в дозе 10 мг/кг оказывать стимулирующее влияние на норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

3. Антидепрессивная активность соединений ПИР-98-09, ПИР-03-52 и VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг на модели «резерпиновой депрессии», «выученной беспомощности» и их положительная способность влиять на психоэмоциональный статус крыс на модели «зоосоциального взаимодействия» превосходила препараты сравнения имипрамин и циталопрам в сопоставимых дозах.

4. Заместители алкильного типа в пара - положении в ароматическом ядре определяют наличие выраженных антидепрессивных и противовирусных свойств соединения VMA-99-82.

5. VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг проявляет выраженное актопротекторное действие при отсутствии отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему.

6. Соединение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг в условиях хронического потребления этанола, проявляет выраженную антидепрессивную активность и превосходит эффект препаратов сравнения мапротилина и циталопрама.

7. Однократное введение VМА-99-82 в дозе 10мг/кг более эффективно, чем при 14-ти дневном введении увеличивает уровень норадреналина, серотонина во фронтальной коре и прилежащем ядре, дофамина - в стриатуме, что обуславливает проявление антидепрессивных свойств.

8. Антидепрессивная активность соединения VMA-99-82 определяется его антагонистическиим действием на глютаматный сайт NMDA-рецептора

9. Соединение VMA-99-82 является потенциальным средством патогенетической терапии депрессии и может быть использовано как модельное соединение для создания на его основе эффективного, безопасного, отечественного антидепрессивного препарата для лечения и профилактики депрессивных состояний.

Научно-практические рекомендации:

1. Проведенное комплексное исследование антидепрессивных свойств новых соединений позволяет рекомендовать в качестве перспективного пути целенаправленный синтез новых веществ с заданной антидепрессивной активностью создание на основе производных пиримидина и аденина.

2. Разработанная комплексная система поиска и доклинического фармакологического изучения веществ с антидепрессивной активностью может быть рекомендована для использования в экспериментальной фармакологии в качестве рационального методологического подхода при изучении антидепрессивного действия веществ, для коррекции депрессивных состояний.

3. Выполненное исследование антидепрессивных свойств новых производных пиримидина и аденина позволило выделить вещество под лабораторным шифром VMA-99-82, которое сочетает высокую противовирусную и антидепрессивную активность и рекомендовать его использование в качестве основы для создания эффективного лекарственного средства профилактики и лечения депрессивных расстройств.

4. Рекомендовать данные, представленные в диссертационном исследовании о выраженном антидепрессивном действии производных пиримидина и аденина для включения в учебный процесс на кафедрах фармакологического профиля.

Литература

Ковалев Д.Г., Мягкова И.А. Изучение ноотропной активности, острой токсичности и аспектов механизма действия нового производного 4-аминоурацила.// Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2004. - № 11. - С.27-29.

Myagkova I.A., Kovalev D.G., Lisenko T.V. Nootropic activity and mechanism of action of new 4 aminouracyl derivate.//Eur. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 15, - № 2. - P. 235.

Myagkova I.A., Kovalev D.G., Ozerov A.A., Novikov M.S.Toxic influence of the new adenine derivative VMA-98-17 on neurologic status of rats.//Eur. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 15, - № 2. - P. 188.

Д.Г. Ковалев, Н.А.Николаенко. Исследование антидепрессивной активности нового соединения ряда 9-(2-арилоксиэтил) аденина VMA-99-82. // Вестник ВолГМУ. - 2007. - №4 (24). - С.50-52.

Ковалев Д.Г., Бугаева Л.И.,Озеров А.А. Нейротоксикологический профиль новых производных аденина, обладающих противовирусной активностью.//Сарататовский научно-медицинский журнал. - 2010. - №2, Т.6-С.253-256

Рябуха А.Ф., Сучков Е.А., Мекеня А.В., Дьякова Е.В., Ковалев Д.Г., Смирнова Л.А. Разработка метода количественного определения биогенных аминов и их метаболитов в структурах головного мозга крыс. // Вестник

Волгоградского медицинского университета. - 2010. - №2. - С.29-31.

Ковалев Д.Г., Бугаева Л.И.,Озеров А.А. Изучение уровня безопасности нового производного аденина, проявляющего антидепрессивную активность при однократном введении в максимальных дозах./ Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2010.- № 4. - С.15-17.

Ковалев Д.Г., Зимин И.А., Смирнова Л.А. Рябуха А.Ф. Нейрохимический механизм антидепрессивного действия нового производного аденина. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2010.- №12, Т.73.-С.13-16.

Ковалев Д.Г. Влияние нового производного аденинового ряда на неврологический статус крыс при однократном введении. // Астраханский медицинский журнал.-2011.-№1, Т.6-С. 79-82.

Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Исследование психотропных свойств и влияния на сердечно-сосудистую систему нового соединения ряда 9-(арилоксиэтил)аденина.// Дальневосточный медицинский журнал.-2011.-№1.-С.83-86.

Ковалев Д.Г. Изучение антидепрессивной активности и аспектов механизма действия нового производного 5 -аминоурацила. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2011.- №2, Т.74-С.16-18.

Ковалев Д.Г. Изучение влияния нового производного аденина на психоэмоциональный статус крыс на модели «добровольной алкоголизации». // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2011.-№3,Т.74-С.3-5.

Носко Е.Н, Ковалев Д.Г., Озеров А.А Изучение психотропной активности новых производных 5-аминопиримидино. // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии».- Санкт-Петербург, 1999.- с.98.

Носко Е.Н, Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Изучение психотропной активности новых производных 5-аминопиримидинов. // Материалы юбилейной областной научно-практической конференции «Учение И.П. Павлова на современном этапе и его развитие в трудах волгоградских ученых», Волгоград.- 1999.- с. 72-74.

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Озеров А.А., Носко Е.Н. Результаты фармакологического скрининга психотропной активности новых производных 5-аминоурацила.// Материалы юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН, Волгоград.- 2000.- с. 172-173.

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Озеров А.А., Носко Е.Н. Психотропная активность новых производных 5-аминоурацила. // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва.-, 2000.- с. 533-534.

Озеров А.А., Ковалев Д.Г., НоскоЕ.Н., Абу Салха Амжад. Синтез и психофармакологическая активность новых производных 5-(N-пиперидино)- и 5-(N-морфолино)урацила с ароматическим ядром в боковой цепи.// Вестник Волгоградской медицинской академии.- 2000.- №6, с. 60-62.

НоскоЕ.Н., Ковалев Д.Г., Абу Салха Амжад .Сравнительное изучение психотропной активности новых производных 5-аминоурацила.// Материалы международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2000».- Минск, 2000.- с. 327-328.

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Озеров А.А., НоскоЕ.Н.//Психотропная активность и аспекты механизма действия новых производных 5-аминоурацила. Материалы Поволжской Региональной конференции «Здоровье ликвидаторов радиационных катастроф: реабилитация и лечение», Волгоград.- 2000.- с.18.

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Озеров А.А., Носко Е.Н. Результаты фармакологического скрининга психотропной активности новых производных 5-аминоурацила.//Материалы 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров.- Пятигорск, 2000.- с. 217-218.

Боченина И.А., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Результаты фармакологического скрининга новых производных 5-аминоурацила. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.Е. Введенского.- Волгоград, 2002.-с.9.

Боченина И.А., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Токсическое влияние соединения ПИР-98-36 на неврологический статус крыс при однократном введении.//Материалы научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.Е. Введенского, Волгоград, 2002.-с.10.

Петров В.И., Боченина И.А. Ковалев Д.Г. Изучение антиамнестической активности нового производного 5-аминоурацила.//Материалы 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов: «Фундаментальные проблемы фармакологи.- Москва, 2003. -Ч.II.- с. 76

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Носко Е.Н. Изучение психоторпной активности нового производного 5-аминоурацила.//Материалы 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов: «Фундаментальные проблемы фармакологии.- Москва, 2003. -Ч.II.- с. 78

Мягкова И.А.,. Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Изучение ноотропной активности, острой токсичности и аспектов механизма действия нового производного 4-аминоурацила.//Материалы международной научно-практической конференции Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии, посвященной 85-летию академии «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) вчера, сегодня, завтра».- Санкт-Петербург, 2004.- с. 76.

Кубеков К.В., Афанасьева Е.С., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Синтез и исследование психотропной активности новых производных 5-(N-пирролидино)- и 5-(N-пиперазино)урацила. // Совр. наукоемкие технол. - 2006. - № 3,- С. 52-63.

Ковалев Д.Г., Мягкова И.А., Лысенко Т.М., Николаенко Н.А. Токсическое влияние нового производного аденина VMA-98-17 на неврологический статус крыс.//Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Матер. 4-ой Международ. конф.- М.: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова.- 2006.- С.39 [русский].- С.115 [англ.].

Лысенко Т.М., Ковалев Д.Г. Изучение антидепрессивной активности и механизма действия нового соединения ПИР-03-52.// Вестник Волгоградского медицинского университета.- 2007.-№1 (приложение).- С.16-18.

Петров В.И., Ковалев Д.Г., Николаенко Н.А. Психотропная(антидепрессивная) активность и механизм действия новых 5 и 2 -аминозамещенных производных пиримидина.//Фармакология - практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г. // Психофармакол. биол. наркол.- 2007.- Т.7, спец. вып. (сент.).- Ч.2.- С.1893

Кубеков К.В., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Синтез и психофармакологический аналих новых производных 5-(Пирролидина) и 5-(Пиперазино) урацила.//Современные проблемы науки и образования.-2007.-№6. С. 144-147.

Озеров А.А., Новиков М.С., Маурити А.К., Ковалев Д.Г., Дьякова Е.В. Синтез и психофармакологические свойства новых циклических производных 2- тиоурацила.// Бюл. ВНЦ РАМН и АВО.- 2008.- № 2.- С.26-28.

Дьякова Е.В., Озеров А.А., Петров В.И, Ковалев Д.Г. Результаты фармакологического скрининга новых конденсированных производных 2-тиоурацила.//Материалы 26- Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва,2009.-с 124.

Мохаммад Амин Н.А., Ковалев Д.Г., Лысенко Т.М., Черников М.В. Психотропная активность нового производного аденина с противовирусными свойствами.//Материалы 57-й региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ: «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения волгоградской области».- Волгоград, 2010. - С.220-221.

Дьякова Е.В., Ковалев Д.Г., Озеров А.А. Изучение психотропной активности и механизма действия новых конденсированных производных 2 тиоурацила.// Материалы 2 Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологичесие аспекты экспериментальной и клинической фармакологии».- Вестник ВолГМУ, 2010 (приложение).- С.83-84.

Мохаммад Амин Н.А. , Ковалев Д.Г.// Токсикологический профиль новых противовирусных производных аденина.- Журнал Биомедицина».-2011.-№2.-С. 48-52.

Размещено на Allbest.ru