Cостояние гемостаза, дисфункции эндотелия и возможности их коррекции при гипертонической болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

состояние гемостаза, дисфункции эндотелия и возможности их коррекции при гипертонической болезни

14.01.04 -- Внутренние болезни

Сигидова Людмила Владимировна

Челябинск -- 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Сергей Петрович Синицын

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия (г. Екатеринбург)

Защита состоится «__» ______________ 2010 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д при Челябинской государственной медицинской академии (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Автореферат разослан «___» ____________________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) -- одна из самых актуальных и изучаемых проблем современной кардиологии. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняет большую социальную значимость АГ (WHO, 2006). В настоящее время наличие дисфункции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии не вызывает сомнения (Ф. Т. Агеев, 2001; В. А. Визир, 2001; Т. М. Рипп, 2003; Л. А. Некрутенко, 2004). В клиническую практику входят новые неинвазивные методы, позволяющие оценить сосудодвигательную функцию эндотелия при различных состояниях, основанные на измерении диаметра сосуда с помощью ультразвуковых аппаратов высокого разрешения в допплерографическом режиме (Д. С. Целермайер, 1992; Д. Джурич, 2000; Л. О. Минушкина, 2000). Дисфункция эндотелия является обязательным компонентом всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемическую болезнь, хроническую сердечную недостаточность (Н. Гуксе, 2002; Г. Бреветти и др., 2003).

Вклад артериальной гипертензии в смертность лиц среднего возраста от сердечнососудистых заболеваний составил 40%, а в смертность от мозгового инсульта -- 70-80% (С.К. Малютина, 2003). Вместе с тем, дисфункция эндотелия инициирует тромбофилические сдвиги в системе гемостаза (Л. А. Некрутенко, 1994; К. С. Маланьина, 1998).

Основой нового клинического направления стал постулат о необходимости восстановления функции эндотелия как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ЭД) не может считаться успешно решенной клинической задачей (Ю. Н. Беленков, 2001; В. С. Задионченко, 2002; В. И. Бувальцев, 2002).

В настоящее время ремоделирование резистивных артерий называют ранней манифестацией поражения органов-мишеней при ГБ (Дж. Б. Парк, Е. Л. Счиффрин, 2001). Хотя все клетки сосудистой стенки участвуют в ремоделировании, именно эндотелию отводят ключевую роль в инициировании процесса (Г. Х. Гиббонс, В. Дж. Дзау, 1994). Ремоделирование резистивных сосудов сопровождается ослаблением эндотелий-зависимых сосудодвигательных реакций (М. Дж. Мулвани, 1987; Г. К. Оуенс, 1989;) и дефицитом оксида азота (NO) - одного из важных ангиопротективных факторов, синтезируемых в эндотелии и замедляющих перестройку сосудистой стенки (Ванхутте П. М., 2003).

Однако, изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса при ГБ неоднозначны. Многие авторы не находят дисфункции эндотелия при гипертонии (Кокрофт Дж. Р., Човенжик и др., 1994; Балахонова Т. В. с соавт., 1998). Часто трудно исключить влияние вмешивающихся факторов, таких как курение, избыточная масса тела, дислипидемия, атеросклероз, старение, которые сами сопровождаются дисфункцией и часто сопутствуют ГБ (Е. Л. Счиффрин, 2001; Ковалев И.А., 2004; Landmesser N., Hornig B, 2004).

Цель исследования

Изучить функциональное состояние эндотелия и основных параметров системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии с различными уровнями артериального давления и оценить возможности коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

Провести анализ состояния системы гемостаза у исследуемых пациентов.

Изучить эндотелийзависимую релаксацию у больных гипертонической болезнью II стадии.

Исследовать концентрацию стабильных метаболитов оксида азота - нитратов и нитритов -- в сыворотке крови у больных гипертонической болезнью II стадии.

Сопоставить показатели системы гемостаза, функции эндотелия и почек (МАУ и СКФ) у лиц с достигнутым АД < 140/90 мм рт.ст. и ? 140/90 мм рт.ст.

Оценить влияние вмешивающихся факторов (гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение, метаболический синдром) на состояние системы гемостаза и сосудодвигательную функцию эндотелия.

Проанализировать воздействие терапии сулодексидом на липидный спектр и состояние системы гемостаза, функцию эндотелия и содержание стабильных метаболитов NO, МАУ и мониторирование ЭКГ и АД.

Научная новизна

гипертонический сосудистый артерия гиперемия

Впервые оценено состояние системы гемостаза, функциональное состояние эндотелия и почек (МАУ и СКФ) у лиц с различным уровнем достигнутого АД (?140/90 мм рт.ст и < 140/90 мм рт.ст.); проведено паралелльное изучение функции эндотелия при помощи ультразвукового метода, венокклюзионного теста (ВОТ) с оценкой фибринолиза, содержание оксида азота в сыворотке крови и его метаболитов и МАУ у больных с достигнутым АД ? 140/90 мм рт.ст и < 140/90 мм рт.ст.

Впервые выявлено влияние терапии сулодексидом на показатели системы гемостаза и функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью II стадии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Система гемостаза больных гипертонической болезнью характеризуется тромбофилическим состоянием, вне зависимости от уровня достигнутого АД.

2. Несмотря на достижение АД < 140/90 мм рт.ст. функциональное состояние сосудистой стенки не приходит к нормальному уровню, что представлено достоверным уменьшением прироста диаметра артерии на фоне реактивной гиперемии.

3. Применение препарата сулодексид у больных гипертонической болезнью оказывает положительное влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза.

Практическая значимость работы

Полученные в комплексном исследовании данные о наличии эндотелиальной дисфункции и нарушений в системе гемостаза у больных ГБ II стадии позволяют прогнозировать степень риска сердечно-сосудистых осложнений. Указанные предикторы в обязательном порядке следует включать в программу обследования больных гипертонической болезнью.

Препарат сулодексид оказывает положительное влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза.

Комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза и функционального состояния эндотелиальной выстилки сосудов при различных уровнях АД свидетельствует о целесообразности применения при АГ препаратов, улучшающих параметры системы гемостаза и влияющих на дисфункцию эндотелия.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались:

1. На заседании Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов (15.04.2010).

2. На расширенном межкафедральном собрании кафедр ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 в рецензируемых изданиях.

Внедрение в практику

результаты работы внедрены в практику работы кардиологического и терапевтического отделения ГКБ № 11, терапевтических участков поликлиники ГКБ № 11 г. Челябинска, городского отдела патологии гемостаза, терапевтического отделения МУЗ ГБ № 15. Результаты исследования используются также в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций, списка литературы. Текст изложен на 161 странице. Список литературы включает 270 отечественных и 109 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Источниковая популяция -- больные с гипертонической болезнью II стадии, поступающие в кардиологическое и терапевтическое отделения ГКБ № 11 в период с 2004 по 2007 годы.

Изучаемая выборка составила 156 человек, из них 122 пациента с ГБ II стадии и 34 практически здоровых лиц.

Критерии включения в исследование: 1. Наличие ГБ II стадии. 2. Согласие на участие в исследовании.

Тип исследования и ход его проведения

Проспективное рандомизированное слепое клиническое исследование. Метод рандомизации - по таблице случайных чисел.

I этап: 122 пациента с ГБ II и 34 практически здоровых лиц.

II этап: разделение по уровню АД -- достигнутое АД < 140/90 мм рт.ст.(n =43) и ? 140/90 мм рт.ст. (n=52).

III этап: разделение по воздействию -- группа сулодексида (n=38) и группа плацебо (n=40).

Статистические методы

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS 12. В случае распределения величины отличного от нормального, использовали непараметрические методы.

Результаты исследования

Из 122 пациентов с гипертонической болезнью, включенных в исследование, мужчин было 42 (34,43 %) человека, женщин 80 (65,57 %) человек. Средний возраст пациентов с ГБ, включенных в исследование, составил 51,55 год. Средний возраст здоровых людей составил 50, 63 года. Достоверных различий между двумя группами по возрастному и половому составу не выявлено.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии.

Согласно полученным результатам у больных гипертонической болезнью II стадии имеется хронический гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся гиперфибриногенемией, повышенным количеством РФМК, замедлением эуглобулинового и хагеман-зависимого лизиса, а также повышенная агрегация тромбоцитов со всеми индукторами (Диаграмма 1 и 2).

Диаграмма 1.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью

Диаграмма 2.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии.

Состояние показателей функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодилатирующая функция сосудов, содержание NO и его метаболитов) у больных с гипертонической болезнью II стадии.

Нами обнаружено нарушение эндотелийзависимой дилатации у 38,95 5% больных АГ, в то время как в группе здоровых лиц соответствующего возраста распространенность ЭД составила всего лишь 14,71 6,07% (р<0,05).

Показатели оксида азота и его метаболитов у больных гипертонической болезнью и здоровых представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели оксида азота и его метаболитов (M±у).

Показатель	ГБ (n=95)	Здоровые (n=34)	Уровень различий
Нитраты, ммоль/л	17,1 ± 1,6	18,3 ± 2,52	Р >0,05
Нитриты, ммоль/л	6,12 ± 1,0	4,53 ± 0,38	Р = 0,048
NO общее, ммоль/л	23,22 ± 3,15	22,83 ± 2,16	Р >0,05
Доля лиц с NO менее 17,5 ммоль/л, %	15,79 % (15 из 95)	0 %	Р=0,014

Полученные данные свидетельствуют о повышении содержания нитритов у больных ГБ II стадии по сравнению со здоровыми лицами, что вероятно, отражает адаптационно-приспособительные реакции, однако доля лиц с низким содержанием NO статистически значимо больше в группе пациентов с ГБ.

Состояние липидного обмена и микроальбуминурии у лиц с гипертонической болезнью II стадии.

Результаты исследования липидного обмена свидетельствуют, об увеличении всех показателей липидного спектра (за исключением антиатерогенного ХС ЛПВП) в группе пациентов с ГБ II стадии по сравнению с практически здоровыми лицами.

В целом по группе пациентов с ГБ (N=90) доля лиц с МАУ составила 29,1 ± 5,2 % против 0 ± 0 % у практически здоровых людей (N=34) (р<0,05).

После разделения всех больных гипертонической болезнью II стадии на две группы с NO менее 17,5 и NO более 17,5 ммоль/л выявлено, что лица с низким уровнем общего NO имеют статистически значимо более высокий уровень МАУ (таблица 3).

Таблица 3.

Уровень микроальбуминурии у лиц с различным уровнем общего NO (M±у).

Показатель	NO <17,5 ммоль/л (n=29)	NO > 17,5 ммоль/л (n=27)	Уровень значимости
МАУ	31,7 ± 13,6	9,4 ± 4,0	Р=0,0000001

Нами проведен анализ уровня МАУ у больных ГБ с отрицательной МП по гемостазиограмме (N=30) -- 23,5 мг/л; по сравнению с пациентами с положительной МП -- 1 группа -- 14,4 мг/л; (Р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом повышении уровня МАУ у лиц с отрицательной МП, свидетельствующей о повышенном риске тромбообразования.

Состояние системы гемостаза и функции эндотелия в зависимости от наличия метаболического синдрома.

С целью выяснения сопряжено ли наличие метаболического синдрома с другими показателями мы разделили всех больных гипертонической болезнью II стадии на 2 группы: группа А -- пациенты с метаболическим синдромом, группа Б -- пациенты без метаболического синдрома (критерии руководства ATP III (adult Treatment Pannel) 2001) и проанализировали показатели гемостазиограммы.

В результате обследования выяснено, что у больных ГБ, имеющих и не имеющих метаболический синдром изменений в большинстве показателей гемостазиограммы не выявлено.

С помощью манжеточной пробы у больных с ГБ II стадии, имеющих метаболический синдром установлено нарушение состояния сосудистого звена системы гемостаза в виде снижения фибринолитических свойств эндотелия, свидетельствующее о повышенном риске тромбообразования.

Оценка состояния ЭЗВД по данным ультразвукового исследования и содержание в сыворотке крови NO и его метаболитов не выявили статистически значимых различий у больных ГБ II стадии в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома. Процент прироста диаметра артерии на 15 секунде в группе с метаболическим синдромом составил 5,98 ± 5,98 vs. 5,04 ± 5,44 в группе без метаболического синдрома (Р>0,05). Содержание нитратов составило 17,7 ± 5,88 в группе с метаболическим синдромом против 19,55 ± 6,06 в группе без метаболического синдрома (Р>0,05). Содержание нитритов 7 ± 2,17 в первой группе против 6,49 ± 2 во второй группе (Р>0,05). Содержание NO также статистически значимо не отличается (Р>0,05) - 24,73 ± 7,39 в группе с метаболическим синдромом и 26,044 ± 7,2 в группе без метаболического синдрома.

Таким образом, манжеточная проба с оценкой фибринолитических свойств эндотелия является более чувствительным методом у больных гипертонической болезнью II стадии с метаболическим синдромом, чем исследование ЭЗВД или содержания NO и его метаболитов.

Основные показатели функционального состояния почек в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Показатели функции почек у больных ГБ с наличием и отсутствием метаболического синдрома (М± у).

Показатель	Группа А (n=34)	Группа Б (n=36)	Уровень различий
СКФ, мл/мин	91,72 ± 37,31	96,93 ± 27,33	P =0,29
Доля лиц с СКФ < 90 мл/мин	47, 06 ± 8,6 %	22 ± 6,9 %	P =0,03
МАУ, мг/л	36,4 ± 5,3	11,7 ± 1,1	P =0,004
Доля лиц с МАУ, %	44,12 ± 8,5 %	19,44 ± 6,6 %	P =0,026

Из вышеизложенного видно, что у пациентов ГБ с метаболическим синдромом статистически значимо увеличена доля лиц со сниженной СКФ и МАУ.

Состояние системы гемостаза, дисфункция эндотелия, МАУ и биохимические маркеры у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД.

Все больные ГБ после включения в исследование наблюдались в условиях терапевтического или кардиологического отделений МУЗ ГКБ № 11, в течение недели им измерялось АД и в дальнейшем все больные были поделены на 2 группы в зависимости от среднесуточного артериального давления: 1 группа - с достигнутым АД ? 140/90 мм рт.ст. и 2 группа < 140/90 мм рт.ст. Группу сравнения (3 группа) составили практически здоровые люди.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД и степени АД.

Результаты исследования показателей гемостазиограммы не выявили отчетливых различий у обследуемых в зависимости от уровня артериального давления за исключением процента ВОТ и z-фибринолиза (таблица 5).

Таблица 5.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД (M±у).

Показатель	Группа 1 (n=50)	Группа 2 (n=40)	Группа 3 (n=34)	Уровень различий
АПТВ,с	34,4 ±0,737	34,02 ± 0,982	36,23 ± 0,384	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 > 0,05 Р 2-3 < 0,05
Протромбиновое время, с	16,41 ± 0,172	17,04 ± 0,302	15,43 ± 0,177	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
ПТИ	97,53 ± 1,12	96,59 ± 1,42	106,67 ± 2,67	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3< 0,05 Р 2-3 < 0,05
Тромбиновое время, с	16,87 ± 0,28	16,83 ± 0,28	15,52 ± 0,16	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05
Фибриноген, г/л	3,73 ± 0,18	3,77 ± 0,14	3,33 ± 0,16	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Антитромбин III, %	100,4 ± 2,15	96,4 ± 2,8	87,45 ± 2,38	Р 1-2 =0,29 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05
Эуглобул. фибринолиз, мин	242,71 ± 7,81	234,12 ± 9,95	225,76 ± 5,75	Р 1-2 =0,45 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Эуглобул. фибринолиз после ВОТ, мин	173,41 ± 11,56	197,27 ± 11,49	158,91 ± 6,16	Р 1-2 =0,18 Р 1-3 =0,479 Р 2-3< 0,05
Процент ВОТ, %	-26,71 ±3,62	-15,74 ± 3,22	-29,81 ± 1,79	Р 1-2 < 0,05 Р 1-3 =0,227 Р 2-3 < 0,05
Z -фибринолиз, мин	68,29 ± 10,2	36,67 ± 7,61	67,03 ± 4,44	Р 1-2 < 0,05 Р 1-3 =0,223 Р 2-3 < 0,05
Доля лиц с дисфункцией по ВОТ (отрицательная МП), %	22,5 ± 6,6 %	36 ± 9,6 %	2,94 ± 2,9 %	Р 1-2 =0,2 Р 1-3< 0,05 Р 2-3< 0,05
Хагеманзависимый фибринолиз, мин	8,04 ± 0,44	8,48 ± 0,55	6,77 ± 0,33	Р 1-2 =0,51 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Доля лиц с отрицательным этаноловым тестом, %	91,67 % ± 3,99	97,06 ± 2,9 %	100 %	Р 1-2 =0,31 Р 1-3 =0,09 Р 2-3 =0,32
РФМК, мг/дл	5,22 ± 0,28	5,43 ± 0,36	4,56 ± 0,22	Р 1-2 =0,59 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05
Агрегация тромбоцитов с АДФ, %	69,66 ± 2,89	75,86 ± 7,71	53,67 ± 2,26	Р 1-2 =0,56 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с АДФ после ВОТ, %	51,69 ±4,82	43,23 ± 6,15	14,6 ± 3,56	Р 1-2 =0,27 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05
Агрегация тромбоцитов с адреналином, %	50,37 ± 4,03	51,66 ± 3,91	20,71 ± 1,96	Р 1-2 =0,67 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с адреналином после ВОТ, %	39,58 ±4,88	37,49 ± 6,91	10,2 ± 3,56	Р 1-2 =0,55 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с коллагеном, %	70,99±4,39	74,02±6,89	38,8 ± 5,35	Р 1-2 =0,66 Р 1-3< 0,05 Р 2-3 < 0,05
Агрегация тромбоцитов с ристомицином, %	82,27 ±2,49	82,45 ± 3,95	66,7 ± 10,53	Р 1-2 =0,88 Р 1-3 =0,115 Р 2-3 =0,21

Исследования показали, что в группе лиц с достигнутым АД < 140/90, по сравнению со здоровыми лицами, укорочено АПТВ, удлинено протромбиновое время, уменьшен ПТИ, увеличен уровень активности АТ III, удлинен хагеманзависимый и эуглобулиновый фибринолиз после ВОТ, таким образом снижен процент прироста эуглобулинового фибринолиза (снижена активность фибринолиза) и разница стимулированного и спонтанного эуглобулинового лизиса и чаще регистрируется отрицательная манжеточная проба, что говорит о повышенном риске тромбообразования. Достоверно увеличены показатели агрегации тромбоцитов с основными индукторами - АДФ и адреналин. Таким образом, в целом, у больных ГБ с достигнутым АД < 140/90 сохраняются тромбоопасные изменения в гемостазиограмме. Статистически значимых различий в показателях гемостазиограммы между двумя группами с различным уровнем достигнутого АД не выявляется, за исключением процента ВОТ и z-фибринолиза.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о выявлении изменений в гемостазиограмме у лиц с гипертонической болезнью II стадии обеих групп и это свидетельствует о сохранении тромбогенного риска, вне зависимости от достигнутого АД.

Состояние показателей функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодилатирующая функция сосудов, содержание NO и его метаболитов) у больных с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД.

Данные о вазодилатирующей функции сосудов в зависимости от достигнутого АД представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Эндотелийзависимая функция сосудов в зависимости от достигнутого АД.

Показатель	Группа 1 (n=52)	Группа 2 (n=43)	Группа 3 (n=34)	Уровень различий
Процент прироста на 15 сек, %	7 ± 0,92	6,38±1,2	13,47 ± 1,54	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
Доля лиц с нарушением ЭЗВД на 15 сек, %	50 ± 6,93	21,21±7,1	14,71 ± 6,07	Р 1-2 < 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 > 0,05

Показатель ЭЗВД у пациентов с достигнутым АД ? 140/90 мм рт.ст. составил 7 ± 0,92, что в 1,92 раза (р<0,001) ниже, чем у здоровых, при снижении у пациентов с достигнутым уровнем АД < 140/90 мм рт.ст. в 2,11 раза (р=0,001) от значения здоровых.

В целом доля лиц с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии выше в группе лиц с достигнутым АД ? 140/90 мм рт.ст (р<0,05).

Таким образом, у лиц с гипертонической болезнью регистрируется изменение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, что свидетельствует о нарушении функции эндотелия.

Полученные нами в результате исследования показателей NO в сыворотке крови и его метаболитов данные свидетельствуют о повышении содержания нитритов у пациентов с достигнутым АД ? 140/90 мм рт.ст. (6,3 ± 0,6) и < 140/90 мм рт.ст. (6,6 ± 0,4) по сравнению с практически здоровыми людьми (4,53 ± 0,38) (Р<0,05). Данные приведены в таблице 7.

Таблица 7.

Показатели оксида азота и его метаболитов (M±у).

Показатель	Группа 1 (n=52)	Группа 2 (n=43)	Группа 3 (n=34)	Уровень различий
Нитраты, ммоль/л	18,02 ± 1,95	17,01 ± 1,86	18,3 ± 2,52	Р 1-2 =0,31 Р 1-3 =0,88 Р 2-3 =0,77
Нитриты, ммоль/л	6,3 ± 0,6	6,6 ± 0,4	4,53 ± 0,38	Р 1-2 =0,18 Р 1-3 =0,04 Р 2-3 =0,01
NO общее, ммоль/л	24,2 ± 3,35	23,1 ± 2,8	22,83 ± 2,16	Р 1-2 =0,77 Р 1-3 =0,39 Р 2-3 =0,48
Доля лиц с NO менее 17,5 ммоль/л, %	7 из 52 (13,46 %)	8 из 43 (18,6 %)	0 из 34 (0%)	Р 1-2 =0,49 Р 1-3 =0,03 Р 2-3 =0,008

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что нормализация АД приводит к статистически значимому снижению числа лиц с нарушенной ЭЗВД, однако улучшение эндотелиальной функции не приводит к изменению нарушений в других показателях, таких как гемостазиограмма.

Состояние липидного обмена, микроальбуминурии и биохимических маркеров у лиц с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД.

При анализе показателей липидограммы у лиц с ГБ II стадии выявлено, что все они достоверно отличаются от показателей здоровых лиц, вне зависимости от достигнутого АД. И напротив, мы констатировали, что все показатели липидограммы достоверно не различаются у пациентов с ГБ II стадии с различными цифрами достигнутого АД.

Параметры функции почек, такие как СКФ и МАУ - представлены в таблице 8.

Таблица 8.

Показатели функции почек и биохимические маркеры в зависимости от уровня АД (M±у).

Показатель	Группа 1 (n=50)	Группа 2 (n=40)	Группа 3 (n=32)	Уровень различий
МАУ, мг/л	19,26 ± 2,76	17,78 ± 3,05	10,44 ± 1,6	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05
СКФ, мл/мин	92,05 ± 6,22	95,09 ± 6,69	99,6 ± 2,1	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 > 0,05
Креатинин, мкмоль/л	87,22 ± 2,27	83,57 ± 3,72	80,1 ± 2,26	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 > 0,05 Р 2-3 > 0,05
Доля лиц с МАУ, %	28,57 %	29,63 %	0 %	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3< 0,05 Р2-3 < 0,05
Доля лиц со СКФ менее 90 мл/мин, %	44,83 %	45 %	0 %	Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

При оценке биохимических параметров мы установили, что группа с достигнутым АД ? 140/90 не отличается от группы с достигнутым АД < 140/90 по следующим показателям: креатинин, СКФ (Кохрахта-Голда), МАУ;

Нами выявлено также отсутствие достоверных различий по проценту лиц с МАУ 28,57 % при достигнутом АД более 140/90 против 29,63 % при достигнутом АД < 140/90 (Р >0,05) и лиц с нарушенной СКФ 44,83 % при достигнутом АД ?140/90 против 45 % при достигнутом АД < 140/90 (Р >0,05);

Динамика клинико-лабораторно-инструментальных параметров у больных гипертонической болезнью II стадии на фоне стандартной антигипертензивной терапии и лечения сулодексидом.

Характеристика антигипертензивного лечения и динамика показателей суточного мониторирования АД в процессе стандартной антигипертензивной терапии.

На момент включения в исследование не получали регулярной антигипертензивной терапии в группе вмешательства 34,21 ± 7,7 % (13 человек из 38), в контрольной группе 42,5 ± 7,8 % (17 человек из 40) (р=0,45).

Всем пациентам с гипертонической болезнью, включенным в исследование было проведено суточное мониторирование АД - исходно и на 40 сутки. Показатели суточного мониторирования АД на момент включения в исследование, подтверждают наличие у пациентов двух групп артериальной гипертензии -- максимальное САД днем составило 158,7 ± 21,14 в группе вмешательства и 156,3 ± 27,8 в группе контроля; максимальное ДАД днем составило 101,96 ± 16,64 против 96,44 ± 13,55 соответственно (р>0,05).

Таким образом, анализ показателей суточного мониторирования АД не выявил статистически значимых изменений в уровнях АД в динамике на 40 сутки, за исключением минимального САД ночью в группе вмешательства. Из вышеизложенного следует, что уровни АД не являются вмешивающимся фактором в нашем исследовании.

Для воздействия на систему гемостаза и функцию эндотелия при гипертонической болезни нами применялся препарат сулодексид, не требующий тщательного гемостазиологического контроля.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии под влиянием лечения сулодексидом.

Практически по всем параметрам гемостазиограммы больные исходно статистически значимо не отличались, за исключением спонтанной агрегации тромбоцитов.

Сравнительный анализ параметров гемостаза у обследованных групп на 40 сутки выявил следующие изменения: уровень фибриногена 3,34 ± 0,12 в группе сулодексида против 4,13 ± 0,33 в контрольной (р=0,04); хагеманзависимый фибринолиз 6,1 ± 0,34 в экспериментальной группе против 7,4 ± 0,51 в контрольной (р=0,04); активированное время рекальцификации 68,11 ± 6,61 в группе сулодексида против 52,63 ± 1,1 в контрольной (р=0,026);

В динамике произошло увеличение тромбинового времени в группе вмешательства с 16,72 до 18,59 ± 4,08 на 40 сутки (р<0,05). В группе вмешательства также произошло снижение уровня фибриногена в динамике от исходного уровня с 3,69 до 3,34 на 40 сутки (р<0,05). Уровень фибриногена в группе сулодексида снижается от исходного уровня на 9,4 %. Нарушения в системе гемостаза и фибринолиза играют важную роль в механизмах развития ГБ, а также в возникновении осложнений. Об активации свертывающего потенциала крови у обследованных больных гипертонической болезнью, по сравнению с данными контрольной группы на 40 сутки лечения, свидетельствуют значимое повышение уровня фибриногена.

Показатели системы гемостаза на 40 сутки лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10.

Система гемостаза на 40 сутки лечения (М ± у).

Показатель	Группа вмешательства (n=32)	Контрольная группа (n=36)	Уровень различий
АПТВ, с	35,73 ± 3,9	35,3 ± 6,18	P = 0,3
Протромбиновое время, с	17,34 ± 1,34	16,84 ± 1,08	P = 0,13
ПТИ	94,67 ± 6	96,18 ± 4,45	P = 0,28
Тромбиновое время, с	18,59 ± 4,08	17,03 ± 2,02	P =0,15
Фибриноген, г/л	3,34 ± 0,58	4,13 ± 1,53	P =0,04
Антитромбин III, %	99,79 ± 18,02	103,43 ± 13,56	P =0,43
Эуглобул. фибринолиз, мин	230,87 ± 36,38	251,0 ± 43,76	P =0,04
Эуглобул. фибринолиз после ВОТ, мин	155,95 ± 64,76	216,74 ± 75,21	P =0,04
Процент ВОТ, %	-35,27 ± 21,73	-22,23 ± 16,15	P =0,04
Z -фибринолиз, мин	84,05 ± 56,52	47,13 ± 40,23	P =0,048
Доля лиц с дисфункцией по ВОТ, %	4,35 %	28,57 %	P =0,03
Хагеманзависимый фибринолиз, мин	6,1 ± 1,58	7,4 ± 2,3	P =0,04
Доля лиц с отрицательным этаноловым тестом, %	96,88 ± 3,08	94,44 ± 3,8	P =0,63
РФМК, мг/дл	5,88 ± 1,67	5,89 ± 3	P =0,54
Агрегация тромбоцитов с АДФ, %	76,44 ± 17,9	69,4 ± 19,46	P =0,5
Агрегация тромбоцитов с АДФ после ВОТ, %	52,25 ± 15,65	34,59 ± 15,24	P =0,09
Агрегация тромбоцитов с адреналином, %	60,49 ± 19,14	58,95 ± 27,4	P =0,9
Агрегация тромбоцитов с адреналином после ВОТ, %	38 ± 20,62	30,94 ± 14,54	P = 0,61
Агрегация тромбоцитов с коллагеном, %	69,26 ± 27,48	69,46 ± 21,19	P =0,68
Агрегация тромбоцитов с ристомицином, %	85,99 ± 16,2	74,69 ± 23,92	Р=0,4
АВР, с	68,11 ± 18,72	52,63 ± 3,11	P = 0,026
Спонтанная агрегация тромбоцитов, %	1,71 ± 1,14	1,2 ± 1,08	P = 0,4

На фоне лечения сулодексидом произошло снижение времени спонтанного и стимулированного эуглобулинового фибринолиза и, соответственно увеличение процента прироста ВОТ и z-фибринолиза. В то же время в контрольной группе, эуглобулиновый фибринолиз сохранился в тех же цифрах. В группе вмешательства происходит повышение фибринолитического ответа, что проявляется незначительным уменьшением времени стимулированного эуглобулинового лизиса по сравнению с исходными величинами на 40 сутки, в то время как в контрольной группе время стимулированного эуглобулинового лизиса повышается на 40 сутки.

Показатели функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодилатирующая функция сосудов) у больных с гипертонической болезнью II стадии под влиянием сулодексида.

Прирост диаметра плечевой артерии исходно составил 7,1 ± 4,64% (М± у) в группе вмешательства и 6,99 ± 7,7 % в контрольной группе. Через 40 суток динамика эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии составила с 7,1 ± 4,64% до 5,9 ± 4,85% (р>0,05) в группе вмешательства, и в контрольной группе с 6,99 ± 7,7 % до 8,12 ± 6,15 % (р>0,05).

К концу 40 дневного курса лечения величина ЭЗВД в группе сулодексида (N=32) уменьшилась на 16,9 % от исходного уровня. А в контрольной группе (N=36) величина ЭЗВД на 40 сутки повысилась по сравнению с исходной величиной на 16 %.

Динамика содержания NO и его метаболитов при лечении сулодексидом.

Динамика NO сыворотки крови представлена в таблице 11. Исходно и на 10 сутки содержание NO и его метаболитов в сыворотке крови определено у 38 человек группы вмешательства и 40 человек контрольной группы, а на 40 сутки у 32 человек группы вмешательства и 36 человек контрольной группы.

Таблица 11.

Динамика содержания в сыворотке крови оксида азота(М± у).

		Исходно	40 сутки
Нитраты, ммоль\л	Контроль	17,78 ± 5,84	13,76 ± 3,48
	Вмешательство	19,42 ± 5,35	21,29 ± 6,65
Нитриты, ммоль\л	Контроль	6,99 ± 2,18	6,07 ± 1,86
	Вмешательство	6,48 ± 1,61	6,53 ± 2,5
Оксид азота, ммоль\л	Контроль	24,77 ± 7,56	19,97 ± 4,72
	Вмешательство	25,92 ± 5,79	27,82 ± 6,09

Анализ содержания оксида азота и его метаболитов в сыворотке крови показал уменьшение в динамике общего оксида азота и нитратов в группе контроля. Содержание данных показателей в группе вмешательства существенных изменений не претерпело. Таким образом, исходно сопоставимые величины в группах становятся статистически достоверно различными на 40 сутки лечения.

Увеличение содержания оксида азота в сыворотке крови свидетельствует о положительном влиянии сулодексида на состояние сосудистого эндотелия.

Динамика липидного спектра плазмы крови и микроальбуминурии у больных с гипертонической болезнью II стадии под влиянием сулодексида.

Исследование показателей липидов плазмы крови у больных гипертонической болезнью II стадии в группе вмешательства показало, что через 40 дней приема сулодексида не отмечается статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой. Однако, если показатели в контрольной группе статистически значимо не различаются на 40 сутки (в динамике) по сравнению с исходными величинами, то в группе вмешательства наблюдаются следующие изменения. Уровень общего холестерина ниже на 10 5,39±1,65 (р=0,04) и 40 сутки 5,3±1,07 (р=0,0089), по сравнению с исходными показателями 5,69±1,45 и уровень ХСЛПНП ниже на 40 сутки 3,39±1,12 (р=0,013), по сравнению с исходными показателями3,81±1,39.

Динамика микроальбуминурии представлена в таблице 12.

Таблица 12.

Динамика микроальбуминурии на фоне лечения сулодексидом (М± у).

		Исходно	40 сутки
МАУ, мг/л	Контроль	17,57± 15,59	18,09 ± 18
	Вмешательство	20 ± 16,43	13,04± 13,46
Доля лиц с МАУ, %	Контроль	25,71 ± 7,39 %	25,45±5,01%
	Вмешательство	34,62 ± 9,3 %	11,43±10,97 %

Как видно из полученных данных уровень МАУ не меняется в динамике в контрольной группе и снижается в 1,5 раза в группе вмешательства на 40 сутки. (р=0,02). Также доля лиц с МАУ не меняется в контрольной группе и снижается в 3 раза в группе вмешательства на 40 сутки по сравнению с исходными данными (р=0,03).

Таким образом на фоне лечения сулодексидом происходит статистически значимое снижение уровня МАУ, которая в настоящее время является не только маркером вовлечения в патологический процесс почек, но и точно отражает как степень генерализованного поражения микрососудов, так и степень суммарного риска.

Выводы

1. При гипертонической болезни II стадии изменения в системе гемостаза носят тромбофилический характер, представленные значимым изменением АПТВ, протромбинового и тромбинового времени, ПТИ, активностью антитромбина III. Статистически значимо у этой категории больных повышена агрегация тромбоцитов на АДФ и адреналин.

2. У больных гипертонической болезнью II стадии выявляется эндотелиальная дисфункция, представленная снижением вазорелаксации плечевых артерий, нарушением фибринолитических свойств при проведении венокклюзионного теста, снижением содержания NO и его метаболитов, а также почечная дисфункция, проявляющаяся увеличением содержания микроальбуминурии и снижением скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, у больных гипертонической болезнью II стадии имеется дисфункция эндотелия при проведении венокклюзионного теста с оценкой фибринолитических свойств.

3. Снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст. у больных гипертонической болезнью, получающих антигипертензивную терапию, приводит к статистически значимому уменьшению числа лиц с нарушенной эндотелийзависимой вазодилятацией, однако не вызывает обратного развития измененных показателей гемостазиограммы и микроальбуминурии, а также уменьшению доли лиц со скоростью клубочковой фильтрации менее 90 мл/мин.

4. У больных гипертонической болезнью II стадии, имеющих метаболический синдром, выявлено достоверно более выраженное нарушение фибринолитических свойств эндотелия, функциональных изменений в почках (наличие микроальбуминурии, увеличение доли лиц с нарушенной скоростью клубочковой фильтрации) по сравнению с больными с отсутствием метаболических нарушений.

5. Пациенты с гипертонической болезнью II стадии с дисфункцией эндотелия, выявляемой по низкому содержанию общего оксида азота имеют статистически значимо более высокий уровень микроальбуминурии.

6. Использование сулодексида в составе комплексной терапии гипертонической болезни на 40 сутки снижает тромбофилические изменения -- уменьшает уровень фибриногена и укорачивает хагеманзависимый фибринолиз, уменьшает число лиц с дисфункцией при проведении венокклюзионного теста, а также достоверно увеличивает уровень NO и его стабильных метаболитов и уменьшает выраженность микроальбуминурии.

Список опубликованных работ

1. Лебедев, Е.В. Структурно-функциональные показатели сердечнососудистой системы у больных артериальной гипертензией с дисфункцией эндотелия / Е.В.Лебедев, Л.В. Сигидова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования, Юбилейный выпуск. -- Челябинск, 2005, том 2. -- С. 278.

2. Синицын, С.П. Состояние системы гемостаза у лиц с различным уровнем артериального давления / С.П. Синицын, Л.В. Сигидова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования, Юбилейный выпуск. -- Челябинск, 2005, том 2/ -- C. 278.

3. Синицын, С.П. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования АД (скорость утреннего подъема систолического и диастолического артериального давления) с показателями системы гемостаза / С.П. Синицын, А.С. Празднов, О.В. Коровина, Л.В. Сигидова // Новые технологии в здравоохранении: Выпуск V сборник научных трудов. -- Челябинск, 2006. -- С.287.

4. Григоричева, Е.А. Роль личностных особенностей и профессиональной дезадаптации в формировании ремоделирования сердца и сосудов у лиц ведущих профессий железнодорожного транспорта, больных артериальной гипертензией / Е.А.Григоричева, А.В. Сорокин, О.В. Коровина, Л.В. Сигидова // Вестник института психологии и педагогики: Выпуск 7/ Под общей ред. С.А. Репина -- Челябинск:ИЦ «Уральская академия», 2007. -- С.226.

5. Лебедев, Е.В. Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в зависимости от типа реакции на физическую нагрузку / Е.В. Лебедев, В.С. Бубнова, И.И. Шапошник, Л.В. Сигидова // Медицинская наука и образование Урала Номер 5(49), октябрь 2007. -- С.41-43.

6. Сигидова, Л.В. Оценка тромбогенного риска по данным гемостазиограммы у пациентов с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от наличия микроальбуминурии / Л.В. Сигидова, С.П. Синицын // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. -- С. -- 159-160.

7. Григоричева, Е.А. Функциональная способность эндотелия и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с артериальной гипертензией / Е.А. Григоричева, Л.В. Сигидова // «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета» №4(32) 2009 -- С.69-71.

Список сокращений

АГ -- артериальная гипертония

АД -- артериальное давление

ГБ -- гипертоническая болезнь

ИМТ -- индекс массы тела

НФА -- низкая физическая активность

ОХС -- общий холестерин

ССЗ -- сердечно-сосудистые заболевания

ТГ -- триглицериды

ХС ЛПВП -- холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП -- холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭЗВД -- эндотелий-зависимая вазодилатация

NO -- оксид азота

Размещено на Allbest.ru

...