Патоморфологические особенности желчнокаменной болезни у лиц с хроническим гепатитом

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ У ЛИЦ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Слободина Ольга Николаевна

Ульяновск 2008

Работа выполнена на кафедрах анатомии человека и факультетской терапии в ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Хайруллин Радик Магзинурович доктор медицинских наук, доцент Арямкина Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кактурский Лев Владимирович доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова Росздрава РФ

Защита состоится «20» июня 2008 г. в «10» часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 701.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом и на сайте университета http://www.uni.ulsu.ru

Отзывы на автореферат присылать по адресу: 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, управление научных исследований.

Автореферат разослан «15» мая 2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

к.м.н., доцент М.А. Визе-Хрипунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Желчнокаменная болезнь относится к самым распространенным заболеваниям билиарного тракта, вопросы ее этиологии остаются до настоящего времени открытыми (Мараховский Ю.Х., 2003; Лейшнер У., 2001). В её патогенезе выделяют как факторы риска развития холелитиаза (генетические, этнические, половые, возрастные, конституциональные, приём лекарственных препаратов и др.), так и факторы, непосредственно влияющие на образование желчных камней (Дедерер Ю.М., 1983; Ильченко А.А., 2004; Ветшев П.С., 2005; Полунина Т.Е., 2005). Несмотря на большое количество работ, посвященных проблеме холелитиаза, особенности патоморфологии желчного пузыря при ЖКБ на современном этапе освещены недостаточно.

До настоящего времени не существует целостного представления о патогенезе поражения желчевыводящих путей и желчного пузыря при хронической HBV- и/или HCV-инфекции, о специфике воспалительных изменений в билиарном тракте при них. В литературе имеются сведения о частоте встречаемости холецистита и холецистолитиаза при хроническом HBV и HCV инфицировании, в частности, о взаимосвязях хронического гепатита С и поражений желчевыводящей системы (Волошина Н.Б., 2005; Хайбуллина В.К. и др., 2005; Haruna Y. et al, 2001). При ассоциированной патологии рядом иностранных исследователей обсуждается тропность вируса гепатита С к клеткам эпителия желчного пузыря (Ikeda M. et al., 1997; Loriot M.A. et al., 1999). Некоторые исследователи отмечают более частое обнаружение желчных конкрементов - от 11% до 31% при хроническом вирусном гепатите и циррозе, особенно HCV-этиологии (Волошина Н.Б., 2004; Пальцев А.И. и др., 2005; Alvaro D. et al., 1990; Chawla A. et al., 2001; Chang T.S. et al., 2005). Однако, у исследованных больных даже при наличии сонографических признаков воспаления отсутствовала клиника ЖКБ (Naheed T. et al., 2004).

При ЖКБ в патологический процесс нередко вовлекается и печень (Антонян А.А., 2003; Вахрушев Я.М., 2003; Петухов В.А. и др., 2004; Айгадулова С.В., Непомнящих Г.И., 2005; Максимов В.А. и др., 2005). Обсуждается вопрос о влиянии инфекции, в том числе вирусов, возможность репликации HCV в различных, помимо печени и кроветворной системы, органах и тканях (Жданов К.В. и др., 2002; Пальцев А.И., Волошина Н.Б., 2002; Yanaga K. et al., 1997), патогенетическое значение внепеченочной репликации HCV и HBV в панкреатобилиарной системе (Бацков С.С., Гордиенко А.В., 2002; Жданов К.В. и др., 2002). Патологию билиарного тракта, в том числе и желчного пузыря, в ряде исследований также ассоциируют с внепеченочными проявлениями хронического гепатита В и С (Губергриц Н.Б., 2002; Филиппов Ю.А. и др., 2002). Кроме внепеченочных проявлений при хроническом вирусном гепатите описаны вирус-индуцированные «оверлап-синдромы» (Лейшнер У., 2004).

По данным ВОЗ, во всём мире регистрируется увеличение заболеваемости ЖКБ, которая составляет в среднем 2,3 на 100000 населения (Григорьева И.Н., Никитин Ю.П., 2007). С другой стороны, вирусные гепатиты В и С занимают лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах (Онищенко Г.Г., 2002; Шахгильдян И.В., 2002). Проблема коморбидности этих заболеваний в клинике внутренних болезней привлекает все большее внимание специалистов, поскольку речь в этом случае идёт об оценке прогнозирования их течения и исходов, выбора адекватной фармакотерапии (Ивашкин В.Т. и др., 2002; Еремина Е.Ю., Ткаченко Е.И., 2003; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002).Таким образом, анатомо-функциональное единство гепатобилиарной системы, схожесть ряда клинических симптомов ЖКБ и хронического гепатита, сложности в их патоморфологической диагностике и лечении, возможная коморбидность и сопряжённый рост заболеваемости ЖКБ и вирусными гепатитами определили цель данного исследования.

Цель исследования: сравнительная патоморфологическая характеристика желчного пузыря и печени у больных желчнокаменной болезнью с сопутствующим хроническим гепатитом различной этиологии.

Задачи исследования

Провести сравнительный патоморфологический анализ состояния стенки желчного пузыря при желчнокаменной болезни с изолированным и ассоциированным с хроническим гепатитом различной этиологии вариантами течения.

Установить характер и выраженность патоморфологических изменений печени у лиц с изолированным и ассоциированным с хроническим гепатитом вариантами течения желчнокаменной болезни.

Оценить клинические проявления желчнокаменной болезни у лиц с изолированным и ассоциированным с хроническим гепатитом вариантами течения.

Научная новизна работы

Впервые определены патоморфологические особенности и морфометрические параметры стенки желчного пузыря при ЖКБ ассоциированной с хроническим гепатитом различной этиологии. К особенностям изменений стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной: с хроническим гепатитом В относятся гиперплазия слизистой оболочки; хроническим гепатитом С - атрофия слизистой оболочки, склероз ее стенки и наличие в ней лимфоидных узелков; хроническим гепатитом не установленной этиологии - изменения, аналогичные наблюдаемым при изолированном течении ЖКБ. Расширен протокол гистологического исследования стенки желчного пузыря, уточнены критерии степеней активности, атрофии, гиперплазии, характера и выраженности воспаления в нем. Установлены характерные для хронического гепатита, сопутствующего ЖКБ, морфологические изменения в печени. При хроническом гепатите не установленной этиологии выявлены минимальные морфологические изменения; при хроническом гепатите В - умеренные гистологическая активность и фиброз; при хроническом гепатите С - выраженный фиброз, умеренная и высокая гистологическая активность гепатита. При ЖКБ изолированного течения преобладают деструктивные формы холецистита, при её ассоциации с хроническим гепатитом В - сочетание холецисто- и холедохолитиаза, а при её ассоциации с хроническим гепатитом С - формы со склерозом стенки желчного пузыря.

Научно-практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что характер воспалительной реакции в стенке желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом, косвенно указывает на этиологический фактор гепатита. Полученные данные позволяют существенно расширить патоморфологический протокол диагностики состояния стенки желчного пузыря при желчнокаменной болезни изолированного и ассоциированного с хроническим гепатитом различной этиологии вариантах течения. При патологоанатомической диагностике стенки желчного пузыря необходимо обращать внимание на состояние его слизистой оболочки и характер воспалительной инфильтрации. Коморбидность ЖКБ и хронического вирусного гепатита в клинике внутренних болезней позволяет отнести пациентов с этими заболеваниями к группе риска в отношении развития холецистолитиаза, что требует динамического наблюдения за ними.

Основные положения, выносимые на защиту

Наличие хронического гепатита обуславливает специфику патоморфологических изменений стенки желчного пузыря при желчнокаменной болезни.

Клинические проявления желчнокаменной болезни не зависят от сопутствующего ей хронического гепатита.

Внедрение

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу патологоанатомических отделений учреждений здравоохранения г. Ульяновска и Ульяновской области в виде методических рекомендаций «Клиника и патоморфология желчнокаменной болезни» (Ульяновск, 2008), в учебный процесс на медицинском факультете ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» - на кафедре морфологии человека по курсу «патологическая анатомия» и кафедре факультетской терапии по курсу «факультетская терапия» студентам специальности «лечебное дело».

Апробация работы

Основные положения работы и результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на пленуме НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» (г. Москва, 2004), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), II съезде Российского общества патолгоанатомов (г. Москва, 2006), IV съезде НОГР (г. Москва, 2006), международном Falk-Symposium 157 и XIII Falk-Liver-Week «Хронический гепатит: метаболический, вирусный, холестатичский и аутоиммунный» (г. Фрайбург, Германия, 2006), Falk-Research-Workshop «Морфогенез и канцерогенез печени» (г. Гёттинген, Германия, 2007), Всероссийской научной конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2007). По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 2 статьи в журналах перечня, рекомендованного ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающегося в себя 248 источников, в том числе 166 отечественных и 82 зарубежных. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 78 рисунками, из них 40 - микрофотографии.

Содержание работы

желчнокаменный желчный пузырь гепатит

Материалы и методы исследования

Материал для исследования составили 119 желчных пузырей, 61 биоптат печени и истории болезни больных, прооперированных по поводу ЖКБ в хирургическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Ульяновск). Кроме того, в исследование были включены 8 желчных пузырей и биоптатов печени, полученных при аутопсиях в патологоанатомическом отделении того же учреждения. Средний возраст больных, включенных в исследование составил 55,8±1,4 лет, соотношение женщин и мужчин 70,9 и 29,1% (соответственно). Проведены общее морфологическое и морфометрическое исследование стенки желчного пузыря и печени, оценены гистологическая активность гепатита (Knodell R.G. et al., 1981), степень фиброза в печени (шкала METAVIR). Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону.

Морфологические варианты поражения желчного пузыря оценивались согласно классификации В.Т. Зайцева и З.А. Гуревича (1979). На гистологических препаратах желчного пузыря проводили морфометрию с помощью окуляр-микрометра МОВ1-15. При морфометрии определялись толщина стенки желчного пузыря и её слоев. Влияние усадки ткани на результаты морфометрических исследований не наблюдалось, так как оно проходило в условиях единого стандарта изготовления гистологических срезов, согласно рекомендациям Т.А. Федориной, Г.В. Недугова (2004). Биоптаты печени обрабатывали по общепринятым методам и заключали в парафин. Ранговая шкала оценки активности воспаления в печени включала балльную оценку степени выраженности ступенчатых и мостовидных некрозов, очаговых некрозов, внутридольковой дегенерацию и портального воспаления. Выделяли хронический гепатит с минимальной (ИГА 1-3 балла), низкой (ИГА 4-8 баллов), умеренной (ИГА 9-12 баллов) и высокой (ИГА 13-18 баллов) активностью процесса по шкале R.G. Knodell et al. (1981). Стандартизированная классификационная система оценки степеней фиброза по шкале METAVIR соответствовала критериям: F₀ - отсутствие фиброза; F₁ - слабый портальный фиброз; F₂ - умеренный фиброз, распространяющийся на порто-портальные септы; F₃ - тяжелый фиброз, захватывающий порто-центральные септы, F₄ - нарушение цитоархитектоники печени с формированием ложных долек, или собственно цирроз.

Клинические исследования ЖКБ и хронического гепатита были проведены путём анализа медицинских карт стационарного больного (учётных форм № 003). Все больные были подразделены на две группы: больные с изолированным вариантом ЖКБ (n=70) и её сочетанием с хроническим гепатитом В и С (n=57). Больные ЖКБ были подразделены на 4 подгруппы: без сопутствующего ей хронического гепатита (n=32); ассоциированной с хроническим гепатитом не классифицированным как вирусный или аутоиммунный, или неустановленной этиологии (n=38); ассоциированной с хроническим гепатитом С (n=36) и хроническим гепатитом В (n=21). Больные всех 4-х групп были сопоставимы по полу, возрасту, стадиям ЖКБ. Клинические диагнозы ЖКБ, хронического гепатита, цирроза печени были подтверждены с использованием стандартных клинико-лабораторных и инструментальных исследований в соответствии с приказом МЗ РФ № 125 от 17.04.1998 г. (Шулутко Б.И., Макаренко С.В., 2007). ЖКБ классифицирована по А.А. Ильченко (2004).

Согласно данным историй болезни, для верификации маркеров HBV- и HCV-инфекции всем больным были определены серологические спектры маркеров HBV- и HCV-инфекции методом ИФА. Определялись HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, суммарные HBcorAb и HСVAb, а также структурные (HCV Ab core) и неструктурные (NS₃, NS₄, NS₅) белки нуклеокапсида HCV.

Статистическая обработка данных проводилась методами описательной параметрической и непараметрической статистики с использованием стандартной программы «Gnumeric» платформы UNIX. Категориальные переменные оценивали с помощью критериев ч2 (хи-квадрат) Пирсона, Макнемара или точного теста Фишера. Степень (силу) корреляционной связи определяли по коэффициенту корреляции Спирмена, рассчитывали величину отношения шансов (OR).

Основные результаты исследования

Для исследования патоморфологических особенностей ЖКБ, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом различной этиологии были определены гистологические и морфометрические параметры стенки желчного пузыря и печени. Патоморфологическими особенностями при ЖКБ является ряд изменений слизистой оболочки желчного пузыря (рис. 1-4). При ЖКБ изолированного варианта течения чаще отмечается деструкция слизистой оболочки желчного пузыря вплоть до ее полной десквамации. При ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В и С - диагностируется сохранная слизистая оболочка органа (рис. 1).

Рис. 1 ЖКБ. Микрофото стенки желчного пузыря. 1 - слизистая оболочка желчного пузыря, а - при сопутствующем ХГ С, слизистая оболочка с атрофией ворсинок, сглаженностью рельефа; б - при изолированном варианте ЖКБ, в виде тонких, извитых ворсинок. Окраска гематоксилином и эозином при ув. Ч100

Рис. 2 Сравнительная структура различных состояний слизистой оболочки желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ - (1) и в сочетании с ХГ В и ХГ С (2) в %

Рис. 3 ЖКБ. Микрофото стенки желчного пузыря. 1 - слизистая оболочка желчного пузыря, 2 - мышечный слой, а - при сопутствующем ХГ С с образованием лимфоидных узелков; б - при сопутствующем ХГ В с утолщёнными, вытянутыми ворсинками. Окраска гематоксилином и эозином при ув.Ч100

Гиперплазия слизистой оболочки желчного пузыря отмечается преимущественно при сопутствующем ей хроническом HВV-инфицировании, а атрофия - при HCV-инфицировании. В 47,2% установлена слабая, в 29,1% - выраженная и в 18,9% - умеренная воспалительная инфильтрация стенки желчного пузыря. Следует отметить преобладание выраженной воспалительной реакции в стенке желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ, тогда как в частоте встречаемости воспалительной инфильтрации при сопутствующем хроническом HBV- или HCV-инфицировании или без него такое преобладание не отмечается (рис. 4).

Рис. 4 Сравнительная структура выраженности воспаления стенки желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ - (1) и в сочетании с ХГ В и ХГ С (2) в %

Морфологическими критериями острого воспаления в стенке желчного пузыря является преобладание нейтрофильного компонента, тогда как преимущественно лимфоцитарная и/или лимфомакрофагальная, смешанно-клеточная инфильтрация характеризует хроническое воспаление. У 47,2% больных ЖКБ в слизистой оболочке желчного пузыря превалирует нейтрофильное, а у 40,9% - смешанно-клеточное воспаление, лимфомакрофагальный его характер диагностирован лишь у 11,9%. При изолированном варианте ЖКБ выявляется преимущественно нейтрофильное, а при ЖКБ, ассоциированной с хроническим HBV- и HCV-инфицированием - смешанно-клеточное воспаление. Лимфоидная и лимфо-макрофогальная инфильтрация стенки желчного пузыря наиболее характерна при ЖКБ с сопутствующем ей хроническом гепатите С. Следует отметить, что при изолированном течении ЖКБ воспалительная инфильтрация распространяется на все слои стенки желчного пузыря в отличие от преобладающей инфильтрации слизистого и мышечного слоев органа при ЖКБ, ассоциированной с хроническим HBV- и HCV-инфицировании.

Морфометрические показатели состояния желчного пузыря характеризовались утолщением слоев стенки, расширением просвета синусов Рокитанского-Ашоффа, наличием ходов Лушки. Ходы Лушки и синусы Рокитанского-Ашоффа свидетельствуют о хроническом длительно текущем воспалительном процессе в стенке желчного пузыря, в нашем исследовании они в 2 раза чаще диагностировались при изолированной форме ЖКБ, тогда как при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатите С или В они встречались с одинаковой частотой. При изолированном течении ЖКБ значительно большей была общая толщина стенки желчного пузыря, она составила 3,49±0,21 мм, а при ЖКБ, ассоциированной с инфицированием HBV и HCV - лишь 2,38±0,22 мм (p<0,05). С высокой вероятностью при ЖКБ изолированного течения регистрировалась большее значение высоты слизистой оболочки органа, достигая 0,63±0,14 мм, а при сопутствующем ей хроническом гепатите не установленной этиологии - 0,55±0,08 мм (различия статистически значимы, p<0,001). При изолированной форме ЖКБ, сочетающейся с хроническим гепатитом не установленной этиологии по сравнению только с ЖКБ отмечались более широкие просветы синусов Рокитанского-Ашоффа, диаметр которых составлял 0,14±0,04 мм против 0,12±0,05 мм, большая толщина серозного слоя - 1,15±0,19 против 1,04±0,16 мм соответственно (p<0,001).

Наименьшими получены морфометрические параметры стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом С. У данных больных с высокой степенью вероятности регистрировались минимальными - толщина стенки органа (1,98±0,33 мм), высота слизистой оболочки (0,26±0,05 мм), высота её ворсинок (0,25±0,06 мм), ширина просвета синусов Рокитанского-Ашоффа (0,08±0,03 мм), толщина серозного слоя органа (0,7±0,09 мм). Морфометрические параметры при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В были идентичны данным при изолированном варианте заболевания за исключением толщины стенки желчного пузыря составившей лишь 2,5±0,21 мм.

Морфологическими особенностями стенки желчного пузыря при ЖКБ изолированного течения являются преимущественно нейтрофильный компонент воспаления, выраженное утолщение её за счёт серозного слоя. Морфологическими особенностями стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной с HCV-инфицированием, являются уменьшение её толщины, атрофия слизистой оболочки и преимущественно лимфоидная инфильтрация стенки с формированием лимфоидных узелков, которые локализуются в подслизистом и мышечном слоях в 55,6% случаях наблюдения. Установленные в ходе исследования патоморфологические изменения позволили диагностировать следующие клинико-морфологические формы ЖКБ по Зайцеву В.Т. (1979): флегмонозная (26%), калькулезная (17,3%), с простым обострением (15,7%), гангренозная (7,1%), флегмонозно-язвенная (5,5%), а также холецистит с гиперплазией слизистой оболочки желчного пузыря (15%), с её склерозом и атрофией (13,4%). При изолированном варианте ЖКБ чаще диагностировались флегмонозный и гангренозный холецистит, при сопутствующем ЖКБ хроническом HBV- и/или HCV-инфицировании - калькулезный холецистит, а на фоне хронического HCV-инфицирования - вариант со склерозом стенок желчного пузыря. Обращает на себя внимание, что при хроническом инфицировании HBV- и/или HCV-инфицирования чаще диагностировался холецистит без обострения.

У исследованных нами больных ЖКБ морфологическими признаками сопутствующий хронический гепатит различной этиологии проявлялся определённой гистологической активностью воспаления и фиброзом (табл. 1). Минимальная, низкая и умеренная активность гепатита встречалась при хроническом гепатите С и В и не установленной этиологии с одинаковой частотой, тогда как высокая гистологическая активность гепатита чаще диагностирована при хроническом гепатите С, сопутствующему ЖКБ. У этих больных ИГА составил 11,5±0,79 баллов.

Таблица 1

Гистологическая активность хронического гепатита (сумма баллов ИГА) у исследованных больных по R.G. Knodell et al. (1981)

При сопутствующем ЖКБ хроническом гепатите В по сравнению с гепатитом С максимально были выражены внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы, составившие в среднем 2,00±0,41 баллов. При сопутствующем ЖКБ хроническом гепатите С регистрировалось наиболее высокое значение по сравнению с хроническим гепатитом другой этиологии индекса фиброза - 3,33±0,25 против 1,8±0,14 и 2,33±0,33 баллов соответственно (рис. 5).

Рис. 5 Структура степеней фиброза по шкале METAVIR при хроническом гепатите неустановленной этиологии (ХГнУЭ), хроническом гепатите В (ХГ В) и хроническом гепатите С (ХГ C), сопутствующего ЖКБ в %

Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит не установленной этиологии характеризуется преимущественно слабым фиброзом (F_I и F_II по шкале METAVIR), портальным гепатитом, проявляющимся портальными некрозами, белковой (100% случаев) и жировой (26,3% случаев) дистрофией гепатоцитов, преимущественно смешанно-клеточной инфильтрацией.

Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит С характеризовался выраженным фибротическим процессом в печени (F_III и F_II по шкале METAVIR), наличием в большинстве случаев ступенчатых некрозов (в 61,1% случаев), преимущественно лимфоидной инфильтрацией, жировой дистрофией (72,2% случаев) гепатоцитов, диагностируется морфологическая триада гепатита С - лимфоидные узелки, перидуктальный склероз и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. В 55,6% случаев лимфоидные узелки обнаруживаются и в печени и в слизистой оболочки желчного пузыря.

Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит В характеризовался наличием смешанно-клеточной лимфоцитарной инфильтрации различной степенью выраженности белковой дистрофии, полиморфизмом ядер гепатоцитов, поражением портальных трактов с их расширением, инфильтрацией, а также наличием ступенчатых некрозов (33,3% случаев), менее выраженной фибротической перестройкой органа (F_II и F_III по шкале METAVIR), наличием телец Каунсильмена или «матово-стекловидных» гепатоцитов (62,5% случаев).

Для оценки значимости полученных патоморфологических особенностей поражений желчного пузыря у лиц с сопутствующим хроническим гепатитом различной этиологии в клинике внутренних болезней, в частности, в гастроэнтерологической практике, были проанализированы соответствующие медицинские карты стационарных больных и статистические формы официальной регистрации заболеваемости (№ 2 и № 12, 1999-2006 гг.). Проведенные ретроспективные исследования показателей заболеваемости и распространенности гепатобилиарной патологией, свидетельствуют о прогрессивных темпах их роста в Ульяновской области. Установлено, что по поводу ЖКБ в Ульяновской области за период 1999-2006 годы оперативному вмешательству подвергались ежегодно в среднем 1600 человек, а в 2 % случаев у прооперированных больных впервые диагностировали хронический гепатит или цирроз печени. При последующей верификации этиологии у данных больных в 60% случаев определялись маркеры HBV- или HCV-инфекции. В 2006 году ЖКБ диагностировалась у каждого пятого больного гепатитом и циррозом печени С и В по данным областного гастроэнтерологического отделения ГУЗ УОКБ. Хроническая HBV- и HCV-инфекция отнесена к предикторам формирования холецистолитиаза (RR 11,8±0,14; ОR 14,6±0,18). Среди больных хроническим вирусным гепатитом, особенно гепатитом С, ЖКБ чаще регистрировалась на стадиях цирроза.

Из 127 больных, включенных в исследование, хронические диффузные заболевания печени впервые диагностированы у 95 человек (74,8%), в том числе вирусные В или С у 57 человек (44,9%), или у 16,5 и 28,3% соответственно. При анализе этиологии хронического гепатита были верифицированы: моноинфекция HBV (35,1%), HCV (59,6%), микстинфекция HBV+HСV (5,3%) в стадиях реактивации хронической HCV-инфекции (100%), иммунологической толерантности (30%), сероконверсии (23,8%) и возобновление репликации (46,2%) хронической HBV-инфекции. Среди 95 больных у 13 человек (13,7%) хронический гепатит диагностирован впервые на стадии цирроза печени - у 30,6% HCV-этиологии, у 4,76% HBV-этиологии и у 2,63% не установленной этиологии. Циррозы печени соответствовали классу А (n=5) и С (n=8) номенклатуры Child-Pugh. У всех включённых в исследование больных в равных соотношениях диагностированы III и IV стадиям ЖКБ по А.А. Ильченко (2004). Всем пациентам плановые и экстренные холецистэктомии проведены в 43,7 и 56,3% случаев соответственно.

Клинические особенности ЖКБ ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом были проанализированы по следующим характеристикам: особенностям данных анамнеза, течения, характеру осложнений, комплексу данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. При уточнении эпидемиологического анамнеза выявили, что 11,8% больных до холецистэктомии перенесли в анамнезе острый вирусный гепатит. Хронический гепатит B и C явился исходом острого вирусного гепатита в 28,6% и в 13,9% случаях соответственно. В процессе анализа установлено, что при изолированном течении ЖКБ по сравнению с ЖКБ с сопутствующим ей хроническим HBV- и HCV-инфицированием регистрируются более высокие уровни значений лихорадки и гиперфибриногенемии. К особенностям клиники ЖКБ, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом следует отнести наличие печеночных и внепеченочных проявлений гепатита В и С. При анализе историй болезни лиц, больных ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В и, особенно, гепатитом С, статистически значимо чаще и достоверно более выражено регистрировались слабость, кожный зуд, гепатомегалия, спленомегалия, выпот в брюшную полость. Внепеченочные проявления хронической HBV- и HCV-инфекции определялись у каждого третьего больного в виде суставного и мышечного синдромов (артралгии, миалгии), в каждом пятом случае наблюдались явления васкулита (дермального ангиита). Холецистолитиаз сочетался с холедохолитиазом в 17,3% случаев, несколько чаще в присутствии хронического HВV-инфицирования. При сравнении гепатологических клинико-лабораторных показателей выявлено, что ЖКБ, ассоциированная с хроническим гепатитом С по сравнению с ассоциированной с хроническим гепатитом не установленной этиологии сопровождалась прогрессирующей слабостью, гепатоспленомегалией, повышенными титрами тимолового теста, низким содержанием протромбина в крови. При ЖКБ в сочетании с хроническом гепатитом не установленной этиологии по сравнению с ЖКБ в сочетании с хроническим гепатитом В и С, отмечались наиболее высокими активность ферментов (АЛТ, АСТ), содержание билирубина, наблюдалась наиболее высокая активность маркеров холестаза - ГГТП и ЩФ. Установлены статистически значимые корреляционные непараметрические взаимосвязи между стадией ЖКБ и индексом гистологической активности гепатита (r=+0,27; p?0,001), а также с содержанием суммарных HBcorAb (r=-0,67; p?0,05). Следует отметить, что различий в частоте встречаемости и в спектре осложнений желчнокаменной болезни, как изолированного течения, так и сочетающейся с хроническим гепатитом не установленной этиологии, не выявлено. Однако при изолированной форме заболевания с высокой вероятностью чаще развиваются осложнения заболевания в виде гнойных и деструктивных изменений желчного пузыря, перихолецистита, перипузырного инфильтрата.

Таким образом, при исследовании патоморфологических особенностей изменений стенки желчного пузыря и клинических вариантов ЖКБ изолированного течения и ассоциированной с хроническим гепатитом, нами было установлено несоответствие между четкими, статистически значимыми различиями специфики воспалительного процесса в органе и несущественными проявлениями их в общей клинике заболевания. С учетом сопряженного роста заболеваемости ЖКБ и хроническим вирусным гепатитом результаты проведенного исследования диктуют необходимость расширения соответствующих протоколов патологоанатомического исследования желчного пузыря и биоптатов печени, а в клинике - дифференцированного подхода к оценке данных анамнеза, клинико-лабораторных тестов и наличия внепеченочных проявлений хронического гепатита при ЖКБ.

Выводы

Патоморфологические изменения стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью изолированного течения и асоциированного с хроническим гепатитом не установленной этиологии состоят в полиморфных изменениях и преимущественно нейтрофильном характере воспалительного процесса.

К патоморфологическим изменениям стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с хроническим гепатитом В относятся - преимущественно смешанно-клеточная инфильтрация, гиперплазия слизистой оболочки, а ассоциированной с хроническим гепатитом С - минимальная толщина стенки, преобладание склероза стенок и атрофии слизистой оболочки, преобладание лимфоидной инфильтрации с образованием лимфоидных фолликулов в слизистом и мышечном слоях.

Морфологическими признаками сопутствующего ЖКБ хронического гепатита не установленной этиологии являются минимальные морфологические изменения в печени, характеризующиеся низкими значениями индекса гистологической активности (ИГА), минимальной степенью фиброза и дистрофией гепатоцитов; хронического гепатита В - умеренными значениями ИГА и фиброза, смешанно-клеточной воспалительной инфильтрацией, наличием «матово-стекловидных» гепатоцитов; хронического гепатита С - умеренными и высокими значениями ИГА, выраженным фиброзом, наличием лимфоидных узелков и мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов.

Хронический гепатит не установленной этиологии у больных желчнокаменной болезнью характеризуется минимальными, а хронический гепатит В и С у 82,5% больных - умеренными клинико-лабораторными изменениями. Клиническое течение желчнокаменной болезни, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом, в 47,4% случаев характеризуется наличием внепеченочных системных проявлений хронической HBV- и HCV-инфекции. Хронический вирусный гепатит В и С, ассоциированный с желчнокаменной болезнью, диагностируется у 4,76 и 30,6% больных на стадии цирроза печени, соответственно.

Практические рекомендации

При патологоанатомической диагностике желчнокаменной болезни протокол гистологического исследования желчного пузыря должен включать оценку состояния слизистой оболочки, характера и выраженности воспаления в ней, морфометрических параметров ее слоев.

Атрофия слизистой оболочки, склероз стенки, наличие лимфоидных узелков в подслизистом и мышечном слоях желчного пузыря указывают на возможное HCV-инфицирование, а выраженная гиперплазия слизистой оболочки - на возможное HВV-инфицирование.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - иммуноферментный анализ

ХГ В - хронический гепатит В

ХГ С - хронический гепатит С

ХГнУЭ - хронический гепатит неустановленной этиологии

Ab - антитела

Ag - антиген

F - степень фиброза в печени по шкале METAVIR

HBV- вирус гепатита В

НBе Аg - пресердцевинный антиген НВV

НBе Ab - антитела к НВеAg

НBсor Ab - антитела к сердцевинному антигену НВсAg

НВs Аg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBs Ab - антитела к НВsАg

НСV - вирус гепатита С

НСV Ab - антитела к НСV

НСV Ab core - структурный белок нуклеокапсида НСV

NS _3-5 - неструктурные белки нуклеокапсида HCV

RR - относительный риск

OR - отношение шансов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Слободина О.Н. Патоморфогенез хронического гепатита В и С / Арямкина О.Л., Слободина О.Н. // Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. Серия «Медицинские науки». 2006. № 35. С. 29-31.

2. Слободина О.Н. Патология билиарного тракта при хронических моно- и микствирусных гепатитах HBV- и HCV-этиологии / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Серия «Медицинские науки». 2007. № 1 (28). С. 57-61.

3. Слободина О.Н. Морфогенез хронического вирусного гепатита / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин, О.Н. Слободина, С.М. Слесарев // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 170-171.

4. Слободина О.Н. Желчнокаменная болезнь как проблема региона / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин, О.Н. Слободина // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 244-245.

5. Слободина О.Н. Морфогенез желчнокаменной болезни / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин Б.С., О.Н. Слободина // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 246-247.

6. Слободина О.Н. Клинические параллели хронического вирусного гепатита и хронического холецистита / О.Н. Слободина, Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 32.

7. Слободина О.Н. Особенности течения, осложнений и исходов желчно-каменной болезни у лиц различных возрастных групп / О.Н. Слободина, О.Л. Арямкина О.Л., Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 33.

8. Слободина О.Н. Осложнения и исходы желчно-каменной болезни и хронического гепатита по данным аутопсий / О.Н. Слободина, О.Л. Арямкина О.Л., Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 34.

9. Слободина О.Н. Распространенность, осложнения и исходы желчнокаменной болезни и хронического вирусного гепатита / О.Л. Арямкина О.Л., О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. XV, № 1. Приложение №23. С. 27.

10. Слободина О.Н. Патоморфогенез хронического гепатита С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Б.С. Ашанин Б.С., С.М. Слесарев, Р.А. Насыров Р.А. // Материалы IV съезда научного общества гастроэнтерологов России. Москва, 2006. С. 81-82.

11. Слободина О.Н. Течение и патоморфогенез желчнокаменной болезни у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Труды II cъезда Российского общества патологоанатомов. Москва, 2006. Т. I. С. 358-361.

12. Slobodina O.N. Pathomorphogenesis of Chronic Hepatitis C / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Nasirov R.А., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposium. Freiburg (Germany), 2006. Р. 6.

13. Slobodina O.N. Clinical Course, Complications and outcomes of Chronic Mono/Mixed Hepatitis B and C Varous States of Progress / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Slesarev S.M., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposim - Freiburg (Germany), 2006. Р. 7.

14. Slobodina O.N. Morphogenesis of Chronic Mono- and Mixed Hepatitis B and C / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposium. Freiburg (Germany), 2006. Р. 8.

15. Слободина О.Н. Особенности клиники и течения желчнокаменной болезни при HBV- и HCV-инфицировании / Арямкина О.Л., Слободина О.Н., Хайруллин Р.М. // Вятский медицинский вестник. 2006. №2. С. 56-57.

16. Slobodina O.N. Diseases of pancreatobiliary system at chronic virus hepatitis B and C - Syntropy or extrahepatic manifestations? / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Rusov V.I. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р.1.

17. Slobodina O.N. Clinical features and outcomes of hepatocellular carcinoma / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Potaturkina-Nesterova N.I., Nesterov A.S. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р. 2.

18. Slobodina O.N. Characteristics of clinical course of cholelithiasis at HBV-/HCV-infection / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Khajrullin R.M., Rusov V.I. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р. 29.

19. Слободина О.Н. Взаимоотношения желчнокаменной болезни и хронических вариантов HBV- и HCV-инфекции / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Медико-физиологические проблемы экологии человека: материалы Всероссийской конференции с международным участием. Ульяновск, 2007. С. 18-19.

20. Слободина О.Н. Клиника и патоморфология желчнокаменной болезни: Методические рекомендации. / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин - Ульяновск: УлГУ, 2008. 17 с.

Размещено на Allbest.ru