Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Диагностика и гендерная оценка детерминант электрического ремоделирования сердца у пациентов с артериальной гипертонией I и II степени

14.01.04 - внутренние болезни

Халаф Хассан

Ульяновск - 2013

Список применяемых сокращений

АГ Артериальная гипертония

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ВРС вариабельность ритма сердца

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

Е и А скорость раннего и позднего наполнения

Е/А отношение максимальных скоростей наполнения

иАПФ ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

КГЛЖ концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

НГЛЖ нормальная геометрия левого желудочка

ППЖ поздние потенциалы желудочков

САД систолическое артериальное давление

СИИМ стресс-индуцированная ишемия миокарда

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

ТЗСЛЖд толщина задней стенки левого желудочка в диастолу

ТМЖПд толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

ФВ фракция выброса

ЭГЛЖ эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

DT время замедления раннего наполнения ЛЖ

HF мощность высокочастотных волн

IVRT время изоволюметрического расслабления ЛЖ

Las 40 длительность конечного интервала фильтрованного комплекса QRS с амплитудой менее 40 мкВ, мс

LF мощность низкочастотных волн

PAAC ренин-ангиотензин-альдостероновая система

QT длительность интервалов QT

QTс длительность коррегированного QT

QTd дисперсия реполяризации

QTdc дисперсия реполяризации корригированная

RMS 40 среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс QRS комплекса, мкВ.

SDNN стандартное отклонение величин интервалов NN

Total QRS длительность фильтрованного комплекса QRS, мс

VLF мощность ультранизкочастотных волн

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) по своей распространенности и медико-социальной значимости занимает одно из ведущих мест в структуре патологии сердечно-сосудистой системы (Драпкина О.М., 2010; Чазова И.Е., 2011. Общепринятая концепция сердечно-сосудистого континуума (Беленков Ю.Н., 2002; Dzau V., 2004) дополнена концепцией об «уязвимости» миокарда, при котором большая роль отводится электрофизиологическому ремоделированию миокарда (Naghavi M. et al., 2003).

Проведенные исследования свидетельствуют о неразрывности структурных и электрофизиологических изменений миокарда (Иванов Г.Г. и соавт., 2007; Пивченко Н.А., 2004; Гимаев Р.Х., 2004; Попов В.В., 2007; Юдина Е.Е., 2008; Царева В.М., 2012).

Понятие электрофизиологического ремоделирования сердца включает в себя комплекс молекулярных, метаболических и ультраструктурных изменений кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса, вызывающих нарушение электрической активности миокарда и ассоциирующихся с патологическими электрофизиологическими и электрокардиографическими феноменами (Иванов Г.И. и соавт., 2003). Электрическая гетерогенность миокарда является основной компонентой ЭРС и включает в себя нарушение процессов деполяризаци (поздние потенциалы) и реполяризации (удлинение и дисперсия интервалов QT) желудочков. При этом до настоящего времени среди исследователей отсутствует консолидированная точка зрения о возможности появления гетерогенности электрической активности миокарда у здоровых лиц (Рыбак О.К. и соавт, 1998; Чирейкин А.В. и соавт., 1999; Ярченкова Л.Л., 2003; Chorro F.D. et al., 1996; Chauhan V.S. et al., 2002; Khan M.A. et al., 2007); имеются противоречивые сведения о частоте и характере электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с АГ (Ярченкова Л.Л., 2003; Ряузова Е.Г., Пивченко Н.А., 2003; Khan M.A. et al., 2007), роли гемодинамических и негемодинамических детерминант в развитии ЭРС. В работах ряда авторов (Царева В.М., 2012) показана тесная связь электрофизиологического и структурно-геометрического ремоделирования сердца.

В многочисленных исследования, посвященных изучению гемодинамических и негемоденамических детерминант гипертонического ремоделирования сердца недостаточное внимание уделено их гендерной оценке.

Известно, что компоненты кардиометаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, активация РААС) и симпатическое звено ВНС рассматривается, с одной стороны, как важнейший патогенетический механизм развития АГ, ее осложнений, и одновременно участвуют в формировании гипертонического ремоделирования сердца и сосудов (Пивченко Н.А., 2004; Храмцова О.М., 2010; Watanabe K. et al., 1999), а, с другой - активация симпатической нервной системы имеет решающее значение в развитии метаболических и нейрогуморальных нарушений при АГ (Конради А.О., 2003; Храмцова О.М., 2010; Simone G., 2004). В тоже время в литературе отсутствуют данные о гендерных различиях по влиянию этих нарушений в качестве детерминант развития электрического ремоделирования сердца у пациентов с АГ, требует уточнения диагностическое и прогностическое значение нагрузочного тестирования в донозологической и нозологической оценке электрической гетерогенности миокарда, в том числе и с гендерных позиций, учитывая тенденцию последних десятилетий к росту заболеваемости и смертности у женщин, по сравнению с мужчинами (Ткачева О.Н., 2010; Царева В.М., 2012).

Научная гипотеза исследования предполагает наличие гендерных различий по влиянию гемодинамических и негемодинамических детерминат на развитие электрического ремоделирования сердца у пациентов с АГ, обусловленных анатомо-физиологическими особенностями сердечно-сосудистой системы организма женщины и мужчины, а диагностика электрического ремоделирования сердца должна учитывать гендерные различия.

Все вышеперечисленное и предопределило цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Обосновать целесообразность учета гендерных различий при диагностике электрического ремоделирования сердца и его детерминант у пациентов с артериальной гипертонией I и II степеней.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости электрической гетерогенности миокарда у здоровых лиц молодого возраста и пациентов с АГ I и II степени.

2. Оценить значение нагрузочного тестирования в диагностике электрической гетерогенности миокарда у здоровых лиц молодого возраста и пациентов с АГ I и II степени.

3. Изучить взаимосвязь электрической гетерогенности миокарда со стресс-индуцированной ишемией миокарда и нарушениями ритма сердца у пациентов с АГ I и II степени.

4. Изучить взаимосвязь электрической гетерогенности миокарда с гемодинамическими детерминантами (степень, длительность, суточный профиль повышенного АД) ремоделирования сердца у пациентов с АГ I и II степени.

5. Изучить взаимосвязь электрической гетерогенности миокарда со структурно--геометрическим ремоделированием и негемодинамическими детерминантами (ожирение I степени, активность РААС) ремоделирования сердца у пациентов с АГ I и II степени.

Научная новизна

Выявлена стереотипность изменений электрической гетерогенности миокарда у здоровых лиц молодого возраста и пациентов с АГ I и II степени при выполнении стандартизированной физической нагрузки, что свидетельствует об ее имманентности.

Установлены гендерные особенности однонаправленных изменений вегетативной регуляции сердца у пациентов при АГ I и II степени, характеризующиеся снижением общей вариабельности ритма сердца и активности парасимпатических влияний у женщин и повышением симпатической активности у мужчин.

Установлены гендерные различия и общие для мужчин и женщин детерминаты электрического ремоделирования сердца у пациентов с АГ I и II степени.

Показано, что ГЛЖ является ведущей структурной детерминантой электрической гетерогенности миокарда у пациентов с АГ I и II степени вне зависимости от длительности заболевания и типа геометрии левого желудочка.

Установлено, что индуцируемая физической нагрузкой ишемическая депрессия сегмента ST возникает у пациентов как с наличием, так и отсутствием ППЖ, что свидетельствует о различном генезе электрофизиологических и ишемических нарушений миокарда у пациентов с АГ I и II степени, а ее большая частота у пациентов со стабильными ППЖ подтверждает значение ишемического субстрата для развития электрофизиологических нарушений миокарда.

Впервые установлена информативность изменений продолжительности фильтрованного комплекса QRS при выполнении нагрузочной пробы для диагностики, прогноза и стратификации риска возникновения желудочковых нарушений ритма сердца у пациентов с АГ I и II степени.

Научно-практическая значимость

Обоснована целесообразность проведения нагрузочного тестирования у здоровых лиц молодого возраста и пациентов с АГ I и II степени с целью повышения его информативности при оценке электрической гетерогенности миокарда.

Разработан и предложен способ прогнозирования и стратификации степени риска возникновения желудочковых нарушений ритма сердца у пациентов с АГ I и II степени.

Установлено, что развитие электрического ремоделирования сердца у мужчин с АГ I и II степени ассоциировано с большим числом факторов кардиоваскулярного риска.

Показано, значение ожирения I степени в развитии нарушений процессов деполяризации и реполяризации миокарда у пациентов с АГ I и II степени.

Основные положения выносимые на защиту

1. Нагрузочное тестирование позволяет выявить детерминанты, характер и гендерные различия электрофизиологических изменений сердца у здоровых лиц молодого возраста, стратифицировать характер и прогнозировать риск возникновения желудочковых нарушений ритма сердца у пациентов с артериальной гипертонией I и II степени.

2. Гендерные различия электрического ремоделирования сердца у пациентов с артериальной гипертонией I и II степени ассоциированы с различными по характеру и выраженности структурно-функциональными, гемодинамическими, вегетативными нарушениями и факторами кардиоваскулярного риска.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации были представлены и обсуждены 43-ей научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2008); 44-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2009); 45-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2010); 46-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2011); 2-ом межрегиональном научно-практическом конгрессе "Кардиология ПФО" (Самара, 2010); научно-практической конференции с международным участием “Актуальные вопросы геронтомедицины” (Ульяновск, 2010); всероссийской научно-практической конференции “Артериальная гипертония у беременных” (Пенза 2011); VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи “Модниковские чтения” (Ульяновск, 2011).

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в работе терапевтических отделений Государственного учреждении здравоохранения Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн и внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

Публикации по теме диссертации

Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 14 научных работах, из которых 2 статьи - в рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК Минобрнауки РФ, получены 2 патента на изобретение.

2. Основное содержание работы

Материалы и методы исследования. Диссертационная работа выполнялась на кафедре факультетской терапии ИМЭ и ФК УлГУ с 2008 по 2012 гг. Исследования проведены на основе информированного согласия пациентов (п.4.6.1. Приказ №163 -ОСТ 9 1500. 14. 0001 - 2002 МЗ РФ) с соблюдением принципов биомедицинской этики и одобрены этической комиссией ИМЭиФК УлГУ. Тип исследований - открытое рандомизированное одномоментное, проведенное методом случайной выборки. Исследование проведено у 303 обследованных, из которых 113 человек составляли здоровые лица молодого возраста (средний возраст - 21,3±2,1 лет) и 158 пациентов с АГ I и II степени (средний возраст - 47,9±15,7 лет). Среди обследованных было 168 мужчин и 142 женщины. Все пациенты с АГ были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили пациенты с АГ I степени с длительностью заболевания до 5 лет и 5-10 лет, 2-ю группу - пациенты с АГ II степени с длительностью заболевания до 5 лет и 5-10 лет, 3-ю группу пациентов составили лица с АГ I и II степени с длительностью заболевания 5-10 лет со стресс-индуцированной ишемией миокарда (СИИМ). Достоверных различий по ИМТ между пациентами с АГ I и II степени не наблюдалось. Контрольную группу составили сопоставимые по возрасту и массе тела здоровые лица. В исследование включались пациенты с артериальной гипертонией, направленных в Центр артериальной гипертонии госпиталя ветеранов войн г.Ульяновска и студенты медицинского факультета УлГУ. Обследование проводилось в период с 2009 по 2012 гг. Диагноз АГ верифицировали в соответствие с рекомендациями ВНОК (2008). Критериями включения для пациентов с АГ являлись повышенное АД более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года, получающие антигипертензивную терапию (в-адреноблокаторы, иАПФ, диуретики и антагонисты Са дигидропиридинового ряда).

Критериями исключения из исследования являлись: наличие в анамнезе инфаркта миокарда, ПИКС, ОНМК, нарушений ритма и проводимости, онкологических и гематологических заболеваний, эндокринных заболеваний и ХСН выше II ФК). Дизайн обследования включал группу лиц молодого возраста: студенты медицинского факультета ИМЭ и ФК УлГУ (56 мужчин и 57 женщин), сопоставимых по возрасту и массе тела, не имеющих соматической патологии; пациентов с АГ (62 пациента с АГ I степени и 69 пациентов с АГ II степени). Сопутствующее ожирение I степени выявлено у 28% пациентов.

Оценка клинического состояния больных включала опрос, осмотр, физикальное обследование, биохимический анализ крови. Концентрацию альдостерона и АПФ определяли радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих наборов "Renk" фирмы "CIS-Cea-lre-Sorin" (Франция).

Запись ЭКГ в 12 отведениях выполнялась на аппарате фирмы Fucuda Densh (Япония).

Сигнал-усредненная электрокардиография желудочкового комплекса (ЭКГ-ВР) регистрировалась с помощь компьютерного электрокардиографа Поли-Спектр 8/EX в трех ортогональных отведениях Х, Y, Z по системе Франка. Запись сигнала производилась в течении 5 минут. Усреднение 200-300 кардиоциклов осуществлялась по зубцу Q. Усредненные сигналы Х, Y, Z отведений фильтровались двунаправленными фильтрами в диапазоне 40-250Гц. Критериями патологической ЭКГ BP считали TotQRS >114 мс, RMS40< 20 мкВ, LAS40> 38 мс. Наличие по крайней мере двух из перечисленных критериев позволяло диагностировать ППЖ. Для оценки процессов реполяризации миокарда желудочков проводилась электрокардиографическое исследование с одновременной регистрацией 12-ти отведений на скорости 50 мм/сек с помощью компьютерного кардиографа Поли-Спектр 8/EX («Медицинские компьютерные системы», Россия). Запись проводилась в состоянии покоя в положении лежа после 5 минутного отдыха. Коррекция длительности интервалов QT (корригированные QT) проводилась с использованием формулы Базета. За патологическое удлинение интервала QTс принимались значения более 440 мс. Дисперсия QTс ?50 мс считалась патологической.

Исследование ВРС проводили утром в состоянии покоя (после 10-минутного нахождения в горизонтальном положении) при записи коротких - 5-минутных участков ЭКГ (аппаратно-программный комплекс «ВАРИКАРД -1.41» Россия) с расчетом основных показателей (Баевский P.M. и др., 2001 г.). Регистрируемое число кардиоциклов составило 300-500. Вариабельность ритма серда изучали в спектральной и временной областях. анные ВРС оценивались в соответствии с нормами, приведенными в «Стандартах на измерения, физиологическую интерпретацию и клиническое использование ВРС» выработанными рабочей группой Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1996).

Эхокардиографическое исследование проводили в положении лежа, после 10-минутного пребывания в покое на аппарате Toshiba Xario SSA-660A (Япония), в стандартных эхокардиографических позициях, соответственно совместным рекомендациям ASE и EAE (Roberto M. Lang, 2005).

Суточное мониторирование АД проводили с использованием автоматический портативной системы BPLab (Россия) по стандартной методике.

Тест с физической нагрузкой проводили на подвижной ленте по методике непрерывно возрастающих нагрузок на тредмиле Valenta (Нейрософт, Россия). Использовался модифицированный протокол Bruce, со ступенчатым наращиванием нагрузки каждые 3 мин путем увеличения скорости и угла наклона движения ленты (Симоненко В.Б. и соавт., 2005).

2. Результаты исследования и их обсуждение

1.Электрическая гетерогенность миокарда у здоровых лиц молодого возраста.

Анализ ЭКГ-ВР в покое выявил наличие фрагментированной электрической активности миокарда (ППЖ) у 11 мужчин (19,2%) и 14 женщин (25%). Выполнение физической нагрузки на тредмиле сопровождалось ростом ППЖ (Д 16%) у женщин и (Д13,8%) у мужчин и изменением их характера: вновь выявленные, т.н. «латентные» ППЖ, исчезновение имевшихся, т.н. «лабильные» ППЖ, с сохранением имевшихся, т.н. стабильные ППЖ.

Отсутствие ППЖ выявлено у 59 обследуемых (52,2%). Таким образом, проведение тредмил-теста у здоровых лиц позволяет не только оценить частоту встречаемости, но и классифицировать три типа фрагментированной электрической активности: латентный, лабильный и стабильный. При оценке реполяризационных процессов миокарда желудочков удлинение интервала QTc более 440 мс выявлено у 44 обследуемых (27,8%), преимущественно у мужчин.

Таблица 1 Частота встречаемости электрической гетерогенности миокарда у здоровых лиц и пациентов с АГ I и II степени

Обследуемые	Типы поздних потенциалов желудочков, абс. /%	QT > 440 мс	QTc > 50 мс
	До ФН	После ФН	До ФН	После ФН	До ФН	После ФН
	1	2	3	1	2	3
Здоровые лица молодого возраста
Женщины (n=56)	0	7/ 12,5%	7/ 12,5%	16/ 28,5%	0	7/ 12,5%	13/ 23,2%	9/ 16%	3/ 5,3%	3/ 5,3%
Мужчины (n=57)	0	5/ 8,7%	6/ 10,5%	13/ 22,8%	0	6/ 10,5%	4/ 7%	2/ 3,5%	0	2/ 3,5%
Всего (n=113)	0	12/ 10,6%	13/ 11,5%	29/ 25,6%	0	13/ 11,5%	17/ 15%	11/ 9,7%	3/ 2,6%	5/ 4,4%
Пациенты с АГ
Женщины (n=70)	0	10/ 14,2%	23/ 32,8%	15/ 21,4	0	23/ 32,8%	18/ 25,7%	12/ 17,1%	15/ 21,4%	18/ 25,7%
Мужчины (n=88)	0	12/ 13,6%	25/ 28,4%	17/ 19,3%	0	25/ 28,4%	26/ 29,5%	9/ 10,2%	18/ 20,4%	19/ 21,5%
Всего (n=158)	0	22/ 13,9%	48/ 30,3%	32/ 20,2%	0	48/ 30,3%	44/ 27,8%	21/ 13,2%	33/ 20,8%	37/ 23,4%

Выполнение физической нагрузки сопровождалось адекватной реакцией в виде укорочения QTc у 6 женщин и 17 мужчин. Дисперсия QT более 50 мс в покое выявлена у 33 обследуемых. ФН сопровождалась ростом числа пациентов с увеличенной дисперсией QTc ( 3 женщины, 1 мужчина). По мнению Чирейкина Л.В. и соавт. (1999) существование ППЖ у здоровых лиц может указывать на наличие структурной патологии. В связи с разноречивостью фактов нами было проведено ультразвуковое исследование сердца. Результаты эхокардиографического исследования показали, что у мужчин, по сравнению с женщинами, при латентных ППЖ наблюдаются достоверно большие размеры КСР, КСО и ТМЖП (p <0,05; p < 0,01; p < 0,04 соответственно) и тенденцией к увеличению КДО. Аналогичная направленность изменений наблюдалась и в отношении КСР и КСО у мужчин с лабильным типом ППЖ (p < 0,02, p < 0,02 соответственно). При этом у мужчин, по сравнению с женщинами, ММЛЖ была выше, а ИММЛЖ не имела межгрупповых и гендерных различий (p > 0,05).

Учитывая, что все обследуемые не имели соматической патологии, было выдвинуто предположение, что в основе наблюдаемых электрофизиологических изменений миокарда лежат особенности вегетативной регуляции сердца. ВРС у лиц с латентными и лабильными ППЖ характеризовалось большей активностью симпатических влияний на сердце, по сравнению со стабильными ППЖ (LF/HF - 1,45; LF/HF - 1,70; LF/HF -1,30 соответственно). ФН у женщин сопровождалась более выраженной тахикардией, а у мужчин - приростом АД.

2. Электрическая гетерогенность миокарда у пациентов с АГ I и II степени.

Анализ ЭКГ-ВР у пациентов с АГ I и II степени показал, что в покое ППЖ регистрируются в среднем в 3 раза чаще, чем в контрольной группе (15,6% vs 44,3%) с некоторым преобладанием мужчин (ч²=3,99, p < 0,046), Физическая нагрузка сопровождалась увеличением частоты ППЖ (Д 20,2%), достоверно чаще у пациентов с сопутствующей ишемией миокарда (ч²= 4,49; p <0,01), чем у лиц без ишемии миокарда и исчезновением ППЖ (Д 13,9%). Латентные, лабильные и стабильные ППЖ у пациентов с АГ встречались практически с одинаковой частотой и не зависели от степени АГ. По мнению Савельева И.В и соавт. (1997) латентность ППЖ обусловлена возникновением новых участков с замедленным проведением и дисперсией рефрактерных периодов кардиомиоцитов, симпатической стимуляцией при ФН, а лабильность - снижением амплитуды фрагментированной электрической активности миокарда после ФН. Нарушение реполяризации у пациентов с АГ в покое выявлена у 44 пациентов. После ФН адекватная реакция в виде укорочения QTc наблюдалась у 6 женщин и 17 мужчин. Дисперсия QTс более 50 мс наблюдалась в покое у 33 пациентов. ФН сопровождалась незначительным ростом числа пациентов с увеличенной дисперсией QTc. Установлены гендерные различия по частоте длительности интервала QT более 440 мс: у 7 мужчин (21,8%) и 4 женщин (12,5%) при АГ I степени и сопровождалась двукратным увеличением числа пациентов с удлинением QTс - 16 мужчин (42,1%) и 8 женщин (21%) при АГ II степени. Дисперсия QTс более 50 мс встречалась с одинаковой частотой при АГ I и II степени с некоторым преобладанием лиц с СИИМ (чаще у женщин). Отсутствие тесной связи между частотой встречаемости нарушений процессов реполяризации и типом ППЖ может свидетельствовать о различных механизмах формирования данных нарушений. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов: Ярченкова Л.Л. (2004), Сафронова В.В. (2010).

3. Взаимосвязь степени, длительности АГ и суточного профиля АД с электрической гетерогеностью миокарда.

Исследование не выявило прямой зависимости между степенью АГ и частотой ППЖ у пациентов c I и II степенью АГ (42,3% vs 45,9%) и с наличием пациентов с СИИМ (49,1%). Изучение частоты ППЖ при различной длительности заболевания выявило преобладание ППЖ у пациентов с длительностью анамнеза 5-10 лет: у мужчин (Д 11%), у женщин (Д 23%), особенно с наличием стресс-индуцированной ишемии миокарда (ч² = 4,32; p < 0,02).

Аналогичная направленность изменений характерна и для процессов реполяризации при АГ II степени, по сравнению с АГ I степенью наблюдается почти двукратное увеличение числа пациентов с патологическим удлинением QT - 16 мужчин (42,1%) и 8 женщин (21%) (ч2 = 4,81, p= 0,02). Различий по дисперсии QTc более 50 мс у пациентов с АГ I и II степени не обнаружено. При сопутствующей СИИМ патологическая дисперсия QT наблюдалась в 3-4 раза чаще, по сравнению с пациентами без СИИМ. Оценка частоты распределения типов суточного профиля АД у пациентов с АГ I и II степени показала преобладание пациентов с нарушенным суточным профилем АД нондиппер и овердиппер: при АГ I степени ППЖ чаще встречались у мужчин и женщин нондипперов, а при АГ II степени ППЖ - дипперов и нондипперов, что свидетельствует о наличии и других механизмов развития электрической гетерогенности миокарда при увеличении степени АГ.

Рис. 1 Частота встречаемости ППЖ у пациентов с различным типом суточного профиля АД

Гендерная оценка электрофизиологических нарушений у пациентов с АГ I степени в зависимости от типа суточного профиля АД свидетельствует о более выраженных изменениях параметров ППЖ у женщин вне зависимости от типа суточного профиля АД по сравнению с мужчинами, у которых патологические изменения наблюдались при суточном профиле нондиппер. Аналогичная направленность изменений наблюдалась и при АГ II степени, что свидетельствует о гендерных различиях по выраженности изменений параметров ППЖ у женщин, по сравнению с мужчинами, что подтверждается и регистрацией ППЖ как при благоприятном суточном профиле АД (диппер), так и неблагоприятном (нондиппер). У пациентов с СИИМ ППЖ регистрировались у мужчин при суточном профиле диппер, а у женщин - как диппер, так и нондиппер, что косвенно свидетельствовать об отсутствии самостоятельного значения типа суточного профиля АД для развитие ППЖ. Аналогичная направленность изменений обнаружена и при оценке связи негомогенности процессов реполяризации с суточным профилем АД. Патологические нарушения длительности и дисперсии интервалов QT наблюдались при всех типах суточного профиля АД. С увеличением степени АГ (II степень) исчезала взаимосвязь суточного профиля с длительностью и дисперсией интервалов QT.

4. Диагностическое и прогностическое значение нагрузочного тестирования в оценке электрофизиологических и ишемических изменений

Для оценки информативности нагрузочной пробы у 140 пациентов с АГ I и II степени для выявления электрофизиологических нарушений была проведена оценка степени изменения основного параметра ППЖ - TotalQRS в динамике. При проведении нагрузочного тестирования по степени увеличения TotalQRS все пациенты распределились на три группы: с увеличением показателя от исходного значения на 30% и более - 1-я группа, от 20% до 29 % - 2-я, 10%-19% - 3-я группа.

Таблица 2 Частота и риск развития желудочковых нарушений ритма у пациентов с АГ

Показатель	DTotQRS, ./%
	10-19 (n= 38)	20-29 (n=53)	?30 (n=49)
ЖНР высоких градаций, %	0	5,6	26,6
Относительный риск ЖНР	0,0	0,9	1,6
ЖЭ	5,3	20,7	58,3
Относительный риск ЖЭ	0,9	1,4	2,3

Оценка ЭКГ после нагрузки показала, что при увеличении показателя TotalQRS более, чем на 20% от исходного значения наблюдались желудочковые нарушения ритма высоких градаций в виде парных ЖЭ и аллоритмии (5,6%). С увеличением показателя TotalQRS более чем на 30% частота желудочковых нарушений ритма высоких градаций увеличивалась почти в 5 раз (26,6%). Увеличение показателя TotalQRS на 10-19% у пациентов не сопровождалось появлением ЖЭ высоких градаций. При подсчете относительного риска развития желудочковой электрасистолии установлено, что ОР у пациентов с увеличением TotalQRS до 20% составляет - 0,9, 20-29% - 1,4, 30% и более - 2,3. Относительный риск развития ЖЭ высоких градаций составил 0,0; 0,9 и 1,6 соответственно. В ходе нашего исследования установлено, что чувствительность данного метода при прогнозировании ЖНР у пациентов с АГ по TotalQRS составляет - 68,7%, а специфичность - 41,5%.

Рисунок 2 Частота стресс-индуцированной ишемии миокарда у пациентов с различными типами ППЖ

Проведение нагрузочного тестирования у 158 пациентов с АГ I и II степени выявило стресс-индуцированную ишемию миокарда у 27 пациентов (17,1%), которая у 7 пациентов была асимптомной. У 13 пациентов развился типичный приступ стенокардии, купированный ингаляцией нитроспрея. Одним из механизмов, объясняющим связь ишемии миокарда с ЭРС у пациентов с АГ является неполноценность диастолического расслабления миокарда, что способствует снижению коронарного кровообращения в интрамуральных коронарных артериях (Пшеницын М.П.,1997). Депрессия сегмента ST сопровождалась снижением общей мощности ВРС за счет уменьшения симпатической и парасимпатической активности у пациентов с лабильными, стабильными, латентными ППЖ (LF/HF - с 2,3 до 1,5; LF/HF - с 1,19 до 1,14; LF/HF - с 0,70 до0,39). При этом у пациентов с латентными ППЖ, в отличие от пациентов со стабильными и лабильными ППЖ, нагрузочное тестирование сопровождалось большим удлинением интервала QT (Д 29 мс; p =0,02), что свидетельствует о большей уязвимости миокарда по риску развития аритмий (Ена Л.М. и соавт., 2011; Шматова С.С., 2012). Одновременно с этим у пациентов с латентным типом ППЖ депрессия сегмента ST сопровождалась замедлением возращения на изолинию (более 7 минут), на фоне выраженного снижения симпатической активности (p = 0,04). Наличие симптомного и бессимптомного течения СИИМ, как и возникновение самой ишемии, у пациентов с АГ не зависело от типа ППЖ, и, очевидно, связано с наличием субклинического атеросклероза и нарушений микроциркуляции (Toth P.P., 2008; Bцhma B. et al., 2009; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2012). Следует отметить, что при стабильных ППЖ ишемия миокарда встречалась в два раза чаще, чем при латентном и лабильном типах, что согласуется с результатами исследования Ярченковой Л.Л. (2004).

5. Взаимосвязь структурно-геометрического ремоделирования сердца с электрической гетерогенностью миокарда

Пациенты с АГ I и II степени характеризовалась умеренной ГЛЖ и одинаковую частоту встречаемости (40 и 46 пациентов соответственно). При изучении значения геометрии левого желудочка в развитии электрической гетерогенности миокарда у пациентов с АГ нами, в отличие от работ других авторов (Vester E. и соавт., 1993), не было выявлено прямой зависимости. Так, при концентрической ГЛЖ ППЖ встречались в 19,1% случаев, эксцентрической - в 20,2%, а при нормальной геометрии левого желудочка - в 1,5-2 раза реже (11,1%). Регистрация ППЖ при всех типах геометрии ЛЖ не позволяет считать тип геометрии ведущей детерминантой развития ЭРС. Гендерная оценка электрической активности миокарда не выявила различий по выраженности параметров ППЖ при КГЛЖ по сравнению с нормальной геометрией ЛЖ, что косвенно подтверждает факт отсутствия зависимости электрофизиологических нарушений от модели геометрии ЛЖ и универсальный характер нарушения (Сперелакис Н., 1990; Беленков Ю.Н., 2002; Агеев Ф.Т., 2004; Овчинникова О.А., 2009), а патологические типы геометрии ЛЖ встречались с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Рисунок 3 Тип ремоделирования сердца и ППЖ

По мнению Missault E. et al. (2002) среди гемодинамических детерминант ГЛЖ наиболее существенной является уровень систолического АД. В нашем исследовании при различии систолического АД между пациентами с АГ I и II степени в 20 мм рт.ст. частота встречаемости гипертофии миокарда была практически одинаковой (31,7% и 36,5% соответственно).

Результаты нашего исследованной подтвердили данные других авторов о значении гипертрофии миокарда в развитии ЭРС (Пивченко Н.А., 2004; Потешкина Н.Г., Джанашия П.Х., 2005; Царева В.М, 2012). ППЖ у пациентов с ГЛЖ регистрируются в 2,5 раза чаще по сравнению с лицами без ГЛЖ (51,2% и 20% соответственно). Одновременно со структурными изменениями нами выявлены нарушения диастолической функции ЛЖ без нарушения его сократимости, преимущественно по I типу, характеризующиесяя уменьшением соотношения Е/А < 1,0, с преобладанием женщин. Отсутствие ДД 2 типа возможно объясняется тем фактом, что обследование проводилось на фоне длительной антигипертензивной терапии (5-10 лет), что, как известно, может оказывать влияние на характер и выраженность структурно-функциональных изменений (Конради А.О., 2003). Поскольку симпатическая активация обладает стимулирующем действием на процессы миокардиальной гипертрофии (Kelm М. et al., 1996; Simpson P. et al., 1991), у больных с ГЛЖ следовало ожидать более высокие значения мощности низкочастотного компонента спектра ВСР. Однако, в нашем исследовании установленная вегетативная дисрегуляция сопровождалась преимущественно снижением активности парасимпатических влияний на сердце (HF, RMSSD, p < 0,05) и относительным увеличением симпатических влияний (VLF, p < 0,05).

6. Взаимосвязь ожирения I степени и активности РААС с электрической гетерогенностью миокарда

Для оценки влияния ожирения на развитие электрической гетерогенности миокарда обследовано 69 пациентов с ожирением I степени, которое выявило наличие ППЖ в 11,6% случаев у женщин и в 18,8% случаев у мужчин. Частота нарушений процессов реполяризации вдвое превышала частоту ППЖ: увеличение интервала QT > 440 мс наблюдалось у 31,1%, дисперсии QT > 50 мс у 25,1% пациентов. Оценивая влияние ожирения I степени на развитие электрического ремоделирования сердца, нами была установлена прямая связь АГ (вне зависимости от индекса массы тела) с развитием нарушений электрофизиологических параметров миокарда. Установлено, что ожирение I степени у пациентов с АГ усугубляет выраженность электрического ремоделирования миокарда преимущественно вследствие развития нарушений процессов реполяризации, которые коррелировали с длительным более 5 лет анамнезом АГ особенно у женщин.

Клиническое значение увеличения интервала QT, а так же механизма его возникновения требует дальнейшего изучения. По данным Шевченко О.П. и соавт. (2006) повышением уровней СЖК в крови при ожирении II и особенно III степени сопровождается появлением ППЖ в 35-75% случаев, как у лиц с АГ так и без АГ, которые опосредованы действием катехоламинов.

Таблица 3 Взаимосвязь ожирения 1 степени с параметрами ЭРС у пациентов с АГ

Показатели, ед.	Нормальная масса тела, n = 89	Ожирение I степени
		В целом, n=69	мужчины (ППЖ +)	женщины (ППЖ +)
TotalQRS, мс	113,3±10,6	113,8±12,6	125,8±12,1	120,9±8,2
RMS40 мс, мкВ	20,1±9,6	21,7±8,1	19,3±8,4	14,2±7,6
Las40 uV, мс	36,2±21,1	37,3±12,3	36,1±9,2	43,8±16,2
RR NN ,мс	900±148,6	901,6±140,5	882,4±147,4	971,2±193,8
SDNN ,мс	37,9±22,4	42,8±29,9	46,7±28,4	41,3±17,4
RMSSD ,мс	36,3±22,4	42,6±33,6	27,2±17,5	25,1±12,2
PNN 50,%	10,6±6,8	11,2±6,6	12,3±10,7	15,8±8,6
VLF ,мс2	852,8±510,2	810,8±447,2	377,3±250,3	465,2±276,9
LF , мс2	360,7±236,9	418,8±236,9	273,2±253,7	386,7±206,1
HF , мс2	343,3±253,1	417,8±393,6	326,2±318,1	205,1±132,8
LF/HF	1,29±0,85	1,61±1,1	1,39±0,96	2,3±0,75*, **
QT ,мс	406,7±27,6	412,4±29,5	399,8±32,7	410,7±34,7
QTc ,мс	432,1±33,3	435,4±25,8	431,1±25,6	434,8±28,6
QTd ,мс	42,3±17,0	54,5±39,3*	42,1±20,6	59,8±30,5 **
QTdc ,мс	43,5±18,1	56,4±32,1*	46,5±20,3	63,6±33,6**

Примечание ** достоверность различий внутри группы (p <0,05)

* достоверность различий между пациентами с нормальной массой тела и пациентами с ожирением (p <0,05)

Сравнительное изучение метаболических маркеров кардиваскулярного риска плазмы крови проведено у 51 пациента с наличием и у 71 пациента - с отсутствием ППЖ (41,8% vs 58,2%). Оценка активности РААС показала, что у пациентов с АГ I и II степени независимо от пола наблюдаются повышенные по сравнению с контролем уровни альдостерона (р < 0,05) и АПФ в плазме крови, что свидетельствует о гиперактивации РААС и были наиболее выраженными у женщин с наличием стресс-индуцированной ишемии миокарда. Гиперактивация РААС сопровождалась атерогенной дислипидемией и гликемией, достоверные изменения которых обнаружены только у пациентов с ППЖ. Обращает на себя внимание факт повышения уровня альдостерона плазмы крови у женщин с АГ и при отсутствии ППЖ, что свидетельствует о более высокой активности РААС у женщин, по сравнению с мужчинами (Daniel A., 2004; Boschitsch E.et al. 2010).

Таблица 4 Метаболические маркеры кардиваскулярного риска у пациентов с ППЖ

Показатель, ед.	ППЖ (-)	ППЖ (+)
	м, n = 44	ж, n = 27	м, n = 29	ж, n = 22
АПФ, нг/мл	47,2±15,1	49,5±20,8	54,7±18,0	55,8±21,3
Альдостерон, мкмоль/л	111,7±45,4	155,4±53,4*	162,8±69,7**, *	238,6±207,0**,*,#

Примечание * достоверность различий у мужчин без ППЖ (p <0,05)

** достоверность различий у женщин без ППЖ (p <0,05)

# достоверность различий внутри группы (p <0,05)

Нарушения вегетативной регуляции характеризуются снижением общей ВРС, активности парасимпатического звена и симпатикотонией, которые, очевидно, и являются причиной развития электрического ремоделирования сердца у пациентов с АГ I и II степени (Hall I.T., 2003)/ По мнению Сбродовой Л.В. (2009) уменьшение величины показателей, отражающих активность парасимпатических влияний (HF, pNN50, PMSSD) ассоциируются с электрической гетерогенностью миокарда у пациентов с АГ, а изменение соотношения активности симпатической и парасимпатической систем приводит к изменениям продолжительности интервалов QT (Шевченко О.П. и соавт., 2006).

Изучение детерминант ЭРС у пациентов с АГ I и II степени проведено с использованием многофакторного анализа, который показал, что у мужчин в качестве независимых факторов развития ППЖ выступают КДО ЛЖ (r = -0,72; p = 0,04), ожирение I степени (r = 0,62; p = 0,03) , длительность АГ (r = 0,61; p = 0,01), суточный профиль АД (r = 0,78; p = 0,01), уровень альдостерона плазмы крови (r = 0,58; p = 0,03), скорость раннего и позднего наполнения ЛЖ (r = 0,42; p = 0,04 и r = 0,45; p = 0,04). У женщин - толщина ЗСЛЖ ( r = 0,69; p = 0,04) и ТМЖП ЛЖ (r = 0,72; p = 0,01), а также длительность АГ (r = 0,79; p = 0,01) и активность парасимпатических влияний (r = - 0,51; p = 0,03). Негомогенность реполяризации миокарда желудочков у женщин не детерминирована структурно-функциональными и гемодинамическими и кардиометаболическими параметрами. В качестве независимых факторов увеличения интервала QT более 440 мс у женщин выступают: снижение общей ВРС (r = - 0,77; p= 0,01) и активность парасимпатических влияний (r = - 0,53; p = 0,02), а у мужчин - ИММЛЖ (r = 0,75; p = 0,04) и систолическое АД (r = 0,56; p = 0,04) и активность симпатических влияний (r = 0,45; p = 0,04). В качестве независимых факторов увеличение дисперсии интервала QTс более 50 мс у мужчин выступают КСО (r = -0,65; p = 0,03), ММЛЖ (r = -0,73; p = 0,03), суточный профиль АД (r = 0,71; p = 0,02), а у женщин - нарушение диастолической функции левого желудочка (r = -0,61; p = 0,03). Длительность течения заболевания являлась общей детерминантой для мужчин и женщин.

Таким образом, в ходе проведенных исследований выявлена имманетность электрической гетерогенности миокарда на донозологическом и нозологическом уровне, расширена информативность нагрузочного тестирования для диагностики электрофизиологических нарушений сердца, выявлен различный уровень сопряженности электрической гетерогенности миокарда с гемодинамическими и негемодинамическими детерминантами ЭРС и факторами кардиоваскулярного риска, показана целесообразность учета гендерных различий при оценке элекрического ремоделирования сердц а у пациентов с АГ I и II степени.

Выводы

1. Электрическая гетерогенность миокарда в виде поздних потенциалов желудочков, увеличения интервалов и дисперсии QT встречаются как у здоровых (22,1%, 9,2% и 3,9% соответственно), так и у пациентов с АГ I и II степени (40,4%, 18,2% и 31,9% соответственно) и не имеет гендерных различий.

2. Нагрузочное тестирование с достижением субмаксимальной частоты сердечных сокращений позволяет провести донозологическую и нозологическую оценку гетерогенности электрической активности миокарда и повысить ее выявляемость.

3. Индуцированная физической нагрузкой симптомная и бессимптомная ишемическая депрессия сегмента ST чаще наблюдается при стабильном типе поздних потенциалов желудочков, а увеличение продолжительности фильтрованного комплекса QRS при физической нагрузке позволяет прогнозировать развитие и стратифицировать по степени риска возникновение желудочковых нарушений ритма сердца пациентов с АГ I и II степени.

4. Частота встречаемости электрической гетерогенности миокарда в виде поздних потенциалов желудочков у пациентов с АГ I и II степенью не имеет гендерных различий и не ассоциирована со степенью повышения АД. Поздние потенциалы желудочков детерминированы у мужчин массой тела, длительностью заболевания, суточным профилем АД, конечно-диастолическим объемом левого желудочка, временем наполнения левого желудочка и уровнем альдостерона плазы крови; у женщин - длительностью заболевания, гипертрофией стенок левого желудочка и нарушениями вегетативной регуляции сердца.

5. Частота встречаемости электрической гетерогенности миокарда в виде увеличения интервала QTc более 440 мс и дисперсии QTc более 50 мс ассоциирована с мужским полом, степенью и длительностью АГ. Увеличение корегированного интервала QT более 440 мс у мужчин детерминирована индексом массы миокарда левого желудочка, систолическим АД и активностью симпатических влияний на сердце, а дисперсии QTc более 50 мс - конечно-систолическим объемом, массой миокарда левого желудочка, суточным профилем АД. У женщин длительность корегированного интервала QT более 440 мс детерминирована снижением общей ВРС и активностью парасимпатических влияний, а дисперсии QTc более 50 мс - нарушением диастолической функцией левого желудочка..

Практические рекомендации

1. Для выявления скрытых (латентных) и лабильных поздних потенциалов желудочков у здоровых лиц целесообразно проводить нагрузочное тестирование. При обнаружении лабильных и латентных ППЖ рекомендуется провести ультразвуковое исследование сердца для исключения изменений линейно-объемных показателей (КСР, КСО и гипертрофии МЖП), особенно у мужчин.

2. При прогнозировании желудочковых нарушений ритма сердца у пациентов с артериальной гипертонией рекомендуется проведение и анализ ЭКГ высокого разрешения до и после нагрузочного тестирования с оценкой динамики показателя TotalQRS: при его увеличении более 30% пациенты с АГ I и II степени относятся к группе высокого риска развития нарушений ритма, 20-29% - промежуточного риска, менее 20% - низкого риска.

3. При наличии стабильных ППЖ у пациентов с АГ I и II степени рекомендовано нагрузочное тестирование с целью исключении ишемии миокарда.

ишемический миокард ремоделирование сердце

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Халаф Х. Взаимосвязь показателей эритроцитарного звена гомеостаза со структурно-функциональными параметрами сердца у больных гипертензивной энцефалопатией. / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, М.С. Гаврилова, В.И. Горбунов, Е.В. Машин, М.А. Мельникова, Д.Ю. Скворцов, Х. Халаф //Бюллетень сибирской медицины. Научно-практический журнал. Том 10, №2, 2011. Томск. С.33-38

2. Халаф Х. Гендерная взаимосвязь «гипертензивных генов» со структурно-функциональными изменениями сердца у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией. / В.И. Рузов, М.А. Мельникова, Н.В. Олезов, Р.Х. Гимаев, А.А. Мельников, Х. Халаф, Крестьянинов М.В. // Вестник новых медицинских технологий. №3. 2012. С.51-53.

3. Халаф Х. Взаимосвязь показателей эритроцитарного звена гомеостаза с гипертоническим ремоделированием сердца у женщин / М.В. Крестьянинов, В.И. Рузов, М.А. Мельникова, Н.В. Олезов, Х. Халаф, Ю.В. Шевченко //Актуальные вопросы геронтомедицины: материалы Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Ульяновского областного клинического госпиталя ветеранов войн (9-10 декабря 2010 г., г.Ульяновск). Ульяновск: УлГУ, 2010. С.40-43

4. Халаф Х. Эритроцитарное звено гомеостаза у лиц с гипертоническим ремоделированием сердца / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, Х. Халаф //Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения: материала Российской научно-практической конференции с международным участием (15-16 декабря 2010 г., г.Ульяновск). Ульяновск: УлГУ, 2010. С.136 - 143.

5. Халаф Х Взаимосвязь показателей эритроцитарного звена гомеостаза с ремоделированием сердца у больных гипертонической болезнью / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, Х. Халаф // «Терапевт» №4. 2011. С. 59

6. Изучение половых особенностей гематокардиальных взаимоотношений у больных гипертонической болезнью / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, М.А. Мельникова, Н.В. Олезов, Х. Халаф, Е.Е. Юдина // Медлайн-экспресс, 2011 №2-3. С. 25-28.

7. Халаф Х. Эритроцитарно-геометрические взаимоотношения у женщин фертильного возраста / М.В. Крестьянинов, В.И. Рузов, В.А. Разин, Х. Халаф //Артериальная гипертензия у беременных - от теории к практике: материалы межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: Сб.статей. Пенза, 2011. С.115-116.

8. Халаф Х. Оценка состояния эритроцитарного гомеостаза в диагностике гипертрофии миокарда левого желудочка у женщин больных гипертонической болезнью / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, Х. Халаф //Онкология сегодня: пациент, государство, медицинское сообщество: материалы VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения». Ульяновск: УлГУ, 2011. С.272 - 276

9. Халаф Х. Диагностическое значение поздних потенциалов у здоровых женщин / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, М.С. Гаврилова, Х. Халаф // Вестник аритмологии. Приложение А: тезисы X Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим».- СПБ, 2012.-с. 24.

10. Халаф Х. Поздние потенциалы желудочков сердца у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения / Д.Ю., Скворцов В.И. Рузов, Э.А., Каримова, Х. Халаф // Артериальная гипертония: ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в XXI веке: материалы 47-й Межрегиональной научно-практической медицинской конференции. Ульяновск: «Артишок», 2012. с.121-123.

11. Халаф Х. Лабильность электрической негомогенности миокарда у здоровых лиц / В.И. Рузов, Х. Халаф, М.В. Крестьянинов, М.А. Мельникова // Там же, с. 123-124

12. Халаф Х. Гендерные различия концентрации альдостерона плазмы у пациентов с гипертонической болезнью / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, Р.Х. Гимаев, Халаф Хасан // Там же, с.132-134

Авторские свидетельства, патенты

13. Халаф Х. Способ прогнозирования и стратификации степени риска возникновения желудочковых нарушений ритма сердца у больных артериальной гипертонией: пат. Рос. Федерация. №2454171; опубл. 27.06.2012 г. 10 с. / В.И. Рузов, Р.Х. Гимаев, М.В. Крестьянинов, Хасан Халаф, Л.Г. Рябова, Е.В. Машин, Д.Ю Скворцов.

14. Халаф Х. Способ скрининговой диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка у женщин больных гипертонической болезнью: пат. Рос. Федерация. №2454672; опубл. 27.06.2012 г. 7 с. / В.И. Рузов, М.В. Крестьянинов, Хасан Халаф, Л.Г. Рябова, М.А. Мельникова, Н.В.Олезов

Размещено на Allbest.ru

...