Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора

Проведенные исследования показали, что разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС». Дальнейшие исследования на добровольцах показали их эквивалентность с таблетками «Аспирин - кардио».

Амлодипин, таблетки. Интегрированной характеристикой степени и скорости проявления гипотензивного эффекта таблеток амлодипина является площадь под кривой изменения АД. Относительную биодоступность исследуемых составов таблеток амлодипина оценивали путем сопоставления площади под фармакодинамическими кривыми изменения АД в опытах на кошках «в свободном поведении». Результаты расчетов представлены в таблице 7. По данным таблицы 7 некоторыми преимуществами обладают составы 2 и 4. Площади под кривыми при введении таблеток этих составов превышают показатель субстанции амлодипина, и сопоставимы с препаратами сравнения «Норваск» и «Нормодипин».

Таблица 7. Сравнительная оценка площади под кривой эффективности таблеток амлодипина различных составов в сравнении с субстанцией амлодипина

Таким образом, по результатам проведенных исследований были отобраны два состава таблеток амлодипина, позволяющие получить таблетки методами прямого прессования или с использованием предварительного гранулирования и обладающие преимуществами по степени и продолжительности фармакотерапевтического эффекта. Наиболее выраженное действие оказывали таблетки амлодипина, приготовленные с лудипрессом и сорбитом в качестве наполнителей; натрия гидрокарбонатом и кальция карбонатом в качестве стабилизаторов; 5 % крахмальным клейстером, 10 % раствором ПВП в качестве связывающих компонентов. Дальнейшие исследования эффективности таблеток амлодипина проводили на крысах со спонтанной гипертензией. Животные получали препараты в течение первых 4-х дней исследования, затем препарат отменяли, а наблюдения продолжали еще в течение 2-х дней. Результаты исследований представлены на рис. 4. Проведенные исследования показали, что составы 2 и 4 по степени и скорости проявления антигипертензивного эффекта сопоставимы с препаратом «Норваск».

Рис. 4. Влияние таблеток амлодипина на уровень АД крыс, генетически детерминированных к гипертонической болезни. У - утро, Д - день, В - вечер 1-4 день - однократное введение препаратов; 5-6 день - отмена введения

Гаммоксин, таблетки. Биофармацевтические исследования разработанных составов таблеток гаммоксина проводили in vitro по тесту «растворение», а эффективность разработанных составов таблеток - по степени и скорости проявления гипертензивного эффекта у бодрствующих кошек «в свободном поведении». Результаты исследования влияния на АД испытуемых животных различных составов таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочками, показали, что таблетки - ядра, приготовленные с 3% крахмальным клейстером и 10% раствором ПВП, уступают по биологической доступности раствору гаммоксина, введенному per os в той же дозе (0,45 и 0,71 соответственно). Таблетки с 5% раствором ПВП, 1% раствором NаКМЦ, 30% сахарным сиропом имеют примерно равную с раствором биологическую доступность, а таблетки, приготовленные с 20% сахарным сиропом и 2% ОПМЦ, обладают наибольшей биологической доступностью, по сравнению с раствором гаммоксина (1,29 и 1,40 соответственно). Оболочки I и III составов улучшают биологическую доступность гаммоксина: площади под фармакологическими кривыми увеличиваются соответственно в 2,1 и 2,6 раза. Для изучения влияния таблеток гаммоксина на процессы памяти и обучения применяли поведенческую модель, основанную на выработке условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у крыс. с отрицательным подкреплением. Опыты, проведенные на 120 крысах-самцах массой 160,0-200,0 показали, что лучший эффект проявляется также состав, содержащий 2% раствор ОПМЦ в качестве связывающего компонента. Таким образом, проведенные биофармацевтические исследования и исследования эффективности таблеток гаммоксина без оболочки и покрытых оболочкой показали целесообразность выбранных составов таблеток ядер, оболочек для них и технологии их получения.

«Витаокс» таблетки. Разработанные ЗАО «Медисорб» составы таблеток были исследованы на антиоксидантную активность в опытах на крысах. Зависимость проницаемости эритроцитарных мембран от степени разведения окислительного агента (мочевины) представленная на рис 5, показала, что наиболее выраженным антиоксидантным эффектом обладает составы Ф и М (форте и мите). Под воздействием различных составов таблеток диквертина снижалась концентрация первичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коньюгатов), продуктов вторичного пререкисного окисления (малонового диальдегида), уменьшалась проницаемость эритроцитарных мембран и увеличивалась активность специфических антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы).

Рис.5. Влияние таблеток «Витаокс» различных составов (М, Ф) и диквертина (К) на изменение проницаемости мембран эритроцитов нижней полой вены у крыс

Под влиянием Витаокса Ф и М отмечалось более низкое содержание диеновых коньюгатов в плазме крови как портальной, так и нижней полой вен, более значимое увеличение активности каталазы в плазме крови портальной и нижней полой вен, активности супероксиддисмутазы в плазме портальной крови и уменьшение процента гемолиза эритроцитов практически при всех разведениях мочевины в крови как портальной, так и нижней полой вен.

Препараты на основе бишофита.

Эффективность разработанных препаратов бишофита (гранулы и суппозитории) оценивали по основному для разработанных препаратов - противоязвенному действию на моделях ацетатной и стерессовой язвы у крыс. Предварительная оценка эффективности введения раствора бишофита на поврежденные ткани желудка и слизистой прямой кишки показала их высокую эффективность в сравнении с препаратами алмагель, викаир, раствор магния хлорида. Результаты оценки заживляющего действия гранул и суппозиториев бишофита представлены в таблицах 8 и 9. По данным таблиц выбранные составы гранул и суппозиториев бишофита обладают выраженным заживляющим действием на поврежденные слизистые желудка, 12-перстной и прямой кишки. Введение суппозиториев бишофита ректально оказывает выраженный заживляющий эффект на поврежденную слизистую как прямой кишки, так и желудка.

Таблица 8. Противоязвенная активность гранул бишофита на модели ацетатной язвы у крыс

(р0,05)

Исследования изменения уровня магния в эритроцитах и плазме крови показали, что под воздействием разработанных препаратов концентрация макроэлемента восстанавливается до исходного уровня, заживление идет более интенсивно, а осложнения (пенетрации) возникали значительно реже. Сравнительная оценка профилактического действия гранул бишофита при повреждениях слизистой желудка показала, что они лишь незначительно уступают омепразолу.

Таблица 9. Оценка противоязвенной активности суппозиториев бишофита на моделях ацетатной язвы желудка и прямой кишки у крыс

(*р0,05)

Лекарственные пленки с бишофитом.

Исследование эффективности пленок с бишофитом проводили на модели воспаления слизистой ротовой полости у крыс по степени изменения отечности и скорости кровотока в поврежденных тканях в сравнении с растворами бишофита и полиминерола (рис. 6 и 7).

Рис. 6. Влияние раствора и пленок бишофита на изменение скорости кровотока в поврежденных тканях слизистой ротовой полости у крыс

Проведенные исследования показали, что эффективность разработанных пленок с бишофитом несколько превышает эффективность раствора бишофита и полиминерола.

Рис.7. Влияние препаратов бишофита на степень отечности поврежденных тканей при экспериментальном повреждении у крыс

Гель с натрия фторидом. Эффективность разработанного геля оценивали на модели кариеса у крыс и в клинико-лабораторных исследованиях при использовании несъемной аппаратуры (брекетов) в сравнении с применением фторлака (рис.8).

Рис. 8. Противокариозная эффективность применения геля с натрия фторидом при ортодонтическом лечении несъемной аппаратурой

Полученные результаты показали существенные преимущества применения геля с натрия фторидом (основная группа) по сравнению с применением фторлака (группа сравнения).

Результаты исследований эффективности разработанных препаратов позволили сделать обоснованный выбор их составов, технологии и показали, что по основным фармакологическим эффектам действие разработанных препаратов сопоставимо с действием субстанций, зарубежных аналогов, оригинальных препаратов сравнения.

Заключительный этап второго блока исследований предполагает изучение стабильности выбранных технологичных и эффективных составов разработанных препаратов. Данные исследования, проведенные как методами «ускоренного старения», так и в процессе хранения при естественных условиях показали, что разработанные препараты обладают стабильностью при хранении не менее 3-х лет (время наблюдения); суппозитории бишофита стабильны при хранении в условиях холодильника в течение 2-х лет.

Третий блок исследований по разработке лекарственных препаратов предполагает оценку их биоэквивалентности, экономической целесообразности производства и комплексный прогноз конкурентоспособности. Особенностью лекарственных средств как товара является необходимость соответствия как требованиям практического здравоохранения и возможностям фармацевтического предприятия, так и запросам потребителя в отношении эффективности, безопасности, комфортности и доступности по цене. Кроме того, каждый препарат на первых этапах внедрения в практику неизбежно приходится сравнивать с уже имеющимися аналогами и синонимами по действию. На завершающем этапе разработки такое сравнение позволяет дать оценку конкурентоспособности разработанного лекарственного средства по двум ведущим критериям: эффективности и цене.. Эффективность разрабатываемых лекарственных препаратов на этапе доклинических исследований рассматривалась нами как биологическая доступность, адекватная препарату, имеющему наибольший спрос на фармацевтическом рынке.

Так, антиагрегантную активность «АСК - кардио» в эксперименте на животных сравнивали с активностью «Тромбо-АСС»; антигипертензивный эффект амлодипина - с оригинальным препаратом «Норваск» и «нормодипином»; антиокидантную активность «Витаокс» - с диквертином (основным компонентом Капилара); регенерирующее действие препаратов бишофита - с растворами бишофита и препаратами, оказывающими регенерирующее действие на поврежденную слизистую оболочку желудочно- кишечного тракта и т.д. Данные биофармацевтических исследований позволили сделать вывод о соответствии эффективности разработанных лекарственных средств препаратам, выбранным нами в качестве объектов сравнения. Относительная биологическая доступность разработанных препаратов составляла 95-98 % по отношению к препаратам сравнения. Другим критерием конкурентоспособности препаратов, несомненно, является отпускная цена препарата, рассчитанная нами методом исчисления затрат на их производство. Соотношение биологической доступности (характеристики эффективности препарата на доклиническом этапе) и цены препарата (экономической оценки доступности для потребителя) позволяет рассматривать их как основные характеристики, обеспечивающие способность конкурировать на рынке. Чем выше коэффициенты конкурентоспособности, тем более устойчивым потенциалом положения на рынке обладает разработанный препарат. Алгоритм оценки конкурентоспособности разработанных препаратов представлен на схеме 3.

Схема 3. Алгоритм оценки конкурентоспособности препаратов на доклиническом этапе разработки

Для разработанных нами препаратов мы рассчитали коэффициенты конкурентоспособности, представленные в таблице 10.

Таблица 10. Коэффициенты конкурентоспособности (К) разработанных лекарственных препаратов и препаратов сравнения

Из данных таблицы 10 видно, что разработанные препараты имеют коэффициенты конкурентоспособности значительно больше 1, что позволяет сделать вывод о наличии достаточно высокого потенциала конкурентоспособности и, в случае необходимости, возможности выдерживать резкие изменения в ценовой политике других поставщиков, конкурирующих на рынке. Сравнение полученных коэффициентов для различных препаратов позволяет провести сопоставление препаратов любой формы выпуска с уже имеющимися на рынке синонимами или аналогами по фармакотерапевтическому действию. При необходимости, расчет коэффициента конкурентоспособности может быть проведен по отношению к определенному препарату сравнения. В этом случае, терапевтическая эффективность и цена рассматривались нами как равнозначные факторы, что позволяет определить степень их значимости равную 0,5 для каждого фактора. Расчет интегрированного коэффициента конкурентоспособности проводили по формуле:

К = 0,5*БД отн. + 0,5*(Ц с /Ц р)

Где К - интегрированный коэффициент конкурентоспособности;

БД отн. - Относительная Биологическая доступность разработанного препарата по отношению к препарату сравнения;

Ц с - отпускная цена препарата сравнения;

Ц р - отпускная цена препарата разработанного;

0,5 - коэффициенты значимости каждого из факторов.

Примеры расчета интегрированных коэффициентов конкурентоспособности для разработанных препаратов:

АСК- кардио 100 мг № 30, ЗАО «Медисорб»

Препарат сравнения Тромбо АСС 100 мг № 30, «Ланнахер» Австрия.

К = 0,5*0,95 + 0,5* ( 1,17/0,17) = 3,916

Амлодипин 10 мг № 30, ЗАО «Медисорб»

Препарат сравнения Кардилопин 10 мг № 30, «Эгис», Венгрия

К = 0,5*0,98 + 0,5* (12,22/0,90) = 7,279

Витаокс таблетки № 100, ЗАО «Медисорб»

Препарат сравнения Капилар таб № 100, ОАО Диод

К = 0,5*1,05+0,5*(1,19/0,55) = 1,607

Таким образом, предложенные нами методологические подходы, базирующиеся на комплексе маркетинговых, технологических, биофармацевтических, экономических исследований и апробированные в процессе создания лекарственных средств, для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора показали возможность разработки в современных условиях высокоэффективных и конкурентоспособных лекарственных препаратов.

Выводы

1. Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических. Предлагаемые методологические подходы апробированы при разработке лекарственных форм для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

2. На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов. Установлено, что Российский фармацевтический рынок для препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия интенсивно развивается, оценен как незаполненный и для разработки этих препаратов достаточно применение стратегии «снижения усилий». Для аналогов ГАМК и препаратов магния, рынок оценен как средней степени заполнения, требующий применения «стратегии модуляции». Для натрия фторида и аскорутина рынок оценен как заполненный, что позволяет обосновать применение «стратегии инновации».

3. Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит. Предложены рациональные составы для разработанных препаратов бишофита, в которых вспомогательные вещества дополняют и усиливают действие основного компонента: для капсул - магния карбонат в сочетании с NаКМЦ; для суппозиториев - дифильная основа, сочетающая полиэтиленоксид и твердый жир с эмульгирующими компонентами; для пленок - сочетание натрия альгината и метилцеллюлозы. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм: твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита 50, 25 и 12% соответственно).

4. На основе комплексных исследований физико-химических, структурно-механических, технологических свойств лекарственных субстанций ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, получены их таблетированные формы способом прямого прессования. Обосновано введение в состав таблеток лактозы или МКЦ, обеспечивающих необходимые технологические характеристики, оптимальное количество которых установлено для каждого исследуемого препарата.

5. Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающих заданные технологические характеристики кишечнорастворимой оболочки для таблеток ацетилсалициловой кислоты, установлено рациональное количество покрытия в пределах 4,5-5,0% от массы ядра таблетки. Разработаны оптимальный состав и технология нового лекарственного препарата таблетки гаммоксина, покрытые оболочкой. Показана необходимость коррекции крайне низкой сыпучести субстанции методом влажного гранулирования. Установлено, что оптимальным связывающим компонентом является раствор ОПМЦ 2%, определены оптимальные условия прессования таблеток - ядер: гранулометрический состав, влажность таблеточной массы, давление прессования. Разработан и обоснован состав пленочного покрытия для таблеток гаммоксина.

6. Разработан состав и технология геля натрия фторида для локального применения. Проведены реологические исследования геля, на основе которых предложена оценка их качества по показателям индекс течения и эффективная вязкость. Установлена рациональная последовательность введения компонентов композиции в процессе изготовления геля.

7. Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения. Разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» в опытах на животных и с таблетками «Аспирин - кардио» - на добровольцах.; таблетки амлодипина по антигипертензивному действию эквивалентны таблеткам «Нормодипин» и «Норваск»; таблетки и капсулы «Витаокс» по антиоксидантной активности превышают действие субстанции: капсулы и суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита и суспензия «Алмагель»; применение геля натрия фторида дает более выраженный противокариозный эффект по сравнению с препаратом «Фторлак».

8. Изучена стабильность разработанных препаратов, определены условия и сроки их хранения в течение 3-х лет (время наблюдения), для суппозиториев бишофита - в течение 2-х лет.

9. На основании данных биоэквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту и рассчитанной отпускной цены в условиях конкретного производства определены коэффициенты конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов, которые значительно (в 2 и более раза) превышают коэффициенты имеющихся на рынке препаратов.

10. Для 3 разработанных препаратов: таблетки «АСК- кардио», покрытые кишечно-растворимой оболочкой 100 мг; таблетки «Витаокс», капсулы «Витаокс» разработаны ФСП и представлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора с целью их регистрации. «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» разрешены к медицинскому применению (рег. Уд. № ЛС-002367 от 15.12.2006г., ФСП №42-0306665905). Технологические схемы получения разработанных препаратов успешно апробированы в заводских условиях (таблетки «АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой», «Амлодипина», «Гаммоксина с оболочкой», «Витаокс», капсулы Бишофита, капсулы «Витаокс») и в аптеках (суппозитории бишофита, гель с натрия фторидом, пленки с бишофитом). Промышленный регламент производства «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» ПР №24062052-094-06 согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Разработка технологии таблеток лекарственного вещества Л-44. [Текст]/ Г.П. Вдовина, Л.М.Ганичева // Науч. Тр. ВНИИФ., М., 1990г.- Т.28.- С.32..

2. Влияние вспомогательных веществ на качество таблеток Л-44 и их фармакологическую активность. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П. Вдовина, Г.В Ковалев, Л.С.Мазанова // Синтез, фармакология, клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: Тез. докл. Межреспубликан. Науч.-практ. конф. 24-26 мая 1989г. - Волгоград,1989г.- С.89.

3. Ганичева Л.М. Влияние состава защитных покрытий на фармакологическую активность таблеток фепирона и Л-44. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П. Вдовина, Г.В Ковалев, Л.С.Мазанова // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. Всесоюзн. Науч. - практ. конф. 24-26 окт.1989г. - Харьков, 1989.- С.21.

4. Влияние суппозиторной основы на репаративное действие суппозиториев бишофита. [Текст] / Г.П Вдовина, И.Н.,Тюренков, Л.М Ганичева.// Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. 1 Всесоюз. Конф. Волгоград 1993 -С.34.

5. Разработка технологии таблеток препаратов гамма-аминомасляной кислоты [Текст] /Г.П., Вдовина, Л.М.Ганичева, Т.Ф. Одегова [и др.] //Сб. тез. Межвузовской 49-й науч.- практ. Конф. Проф.-преп. Состава. Пермь, 1993.-С26-27.

6. Разработка технологии и методов анализа препаратов из группы производных гамма-аминомасляной кислоты. [Текст] / Г.П Вдовина., Л.Ф. Яковлева., Т.И. Ярыгина [и др.] // Сб. тез. Межвуз. 49-й науч.- практ. Конф. Проф.-преп. Состава. Пермь, 1993.- С26-27.

7. Изучение репаративного действия различных лекарственных форм, содержащих бишофит при язвенном поражении ЖКТ [Текст] /И.Н. Тюренков, Л.Н. Рогова, И.Ф. Ярошенко [и др.]// Сб. тез.1-го съезда Рос. Науч. Об-ва фармакологов 9-13 окт.1995г., Волгоград, 1995 - С.448.

8. Исследование фармакокинетики таблеток препаратов производных гамма-аминомасляной кислоты. [Текст] /Т.И. Ярыгина, Л.М. Ганичева // Перм. гос. фармац. акад., Пермь, 1998.- 8 с.- Деп. в ВИНИТИ 16.11.98 №3318-В98..

9. Изучение реологических свойств гелевых основ производных целлюлозы. [Текст /Л.М.Ганичева, Н.М. Шкурупий, М.Г. Хамидулин, В.В. Лукъяничев // Актуальные проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы: М-лы Юбил. Науч.-практич. Конф. г. Пермь, 2000г.- С. 150.

10. Профилактика деминерализации эмали при ортодонтическом лечении детей несъемной аппаратурой. [Текст] /С.В. Дмитриенко, А.К. Брель, М.А. Шалагина [и др.] // Вестник Волгоградской мед. академии, 2000г.-С. 123-124.:

11. Исследование биологической доступности стоматологического геля с натрия фторидом. [Текст] /Л.М.Ганичева, Н.М. Шкурупий // М-лы 56 регион. Конф. По фармации, фармакологии и подготовке кадров: Сб. науч. Тр. Пят. ГФА г. Пятигорск, 2001г. - С. 182-183.

12. Ганичева Л.М., Степанова Э.Ф.Исследование физико-химических, структурно-механических и технологических свойств новых производных ГАМК - как основной этап разработки их таблетированных лекарственных форм. [Текст] // Человек и лекарство: Тез. докл. Х Рос. национ. конгр. 7-11 апреля 2003г., Москва, 2003,-С.594.

13. Ганичева Л.М., Глушкова Е.В. Разработка композиции стоматологических пленок с бишофитом на полимерных основах. [Текст] // Человек и лекарство: Тез. докл. Х Рос. национ. конгр. 7-11 апреля 2003г., Москва, 2003.- С.594.

14. Ганичева Л.М., Карева Е.Г. Выбор оптимального состава основы для суппозиториев с бишофитом. [Текст] // Проблемы и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка: Сб. науч. Тр. Конф., Кемерово, 2003.- С. 41-42.

15. Выбор пленкообразующей основы для стоматологических пленок противовоспалительного и ранозаживляющего действия. [Текст] / Е.В. Глушкова, Л.М.Ганичева. // Проблемы и перспективы лекарственного обеспечения и развития фармацевтического рынка: Сб. науч. Тр. Конф., Кемерово, 2003, -С. 43-44.

16. Study of comparative antiulcerous activity of magnesium preparations [Текст.] L.N.Rogova, L.M.Ganicheva, V.G.Foteev, G. P.Vdovina [et al.] // «Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы»: Материалы междунар. научн-практ. конф. 2-9мая 2004г. Париж - Пермь, 2004.- С.203.

17. Влияние магний содержащей лекарственной композиции на механизмы, определяющие регенерацию тканей желудка при его эрозивно-язвенном повреждении. [Текст]/ Л.Н.Рогова, В.А.Старовойтов, Л.М.Ганичева // «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты»: Материалы Всерос. конференц. 5-7 октября 2004г. Новосибирск, 2004г.- С.163.

18. Ассортимент лекарственных форм, используемых для профилактики и лечения в стоматологии. [Текст] / И.Н..Тюренков, Л.М.Ганичева, Е.В. Меркулова // Новая аптека, - 2004г.- №6.- С.61-64.

19. Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Оптимизация состава и технологии стоматологических пленок с бишофитом. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, г. Пятигорск, 2004.- С.78-79.

20. Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Выбор рационального состава геля с натрия фторидом и оценка его реологических свойств. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск, 2004,-С.77-78.

21. Витаокс - новое антиоксидантное средство. [Текст] /И.Н. Шайхутдинова, Г.П. Вдовина, В.Г.Фотеев, Л.М.Ганичева [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск,2004,-С.328.

22. Анализ дигидрокверцитина в лекарственных препаратах и БАД к пище на основе биофлавоноидов лиственницы сибирской. [Текст]/ А.В. Россихина, И.Н. Шайхутдинова, Л.М.Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 59, Пятигорск, 2004,-С.210 - 212.

23. Ганичева Л.М., Меркулова Е.В. Изучение стабильности стоматологических пленок с бишофитом методом ускоренного старения. Текст Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч.-практ. конф. 10-12 марта 2004г., Пермь, 2004г.- С.28-29.

24. Ганичева Л.М. Методы анализа и стандартизация стоматологического геля с натрия фторидом. [Текст]/ Л.М.Ганичева, Е.В. Меркулова Е.В., А.К. Брель, Н.М. Шкурупий // Вестник Волг. гос. мед. унив., Сб. науч. тр., Т. 60.- Вып. 10.- Волгоград, 2004г.- С 79-80.

25. Ганичева Л.М, Карева Е.Г. Влияние некоторых фармацевтических факторов на технологические и биофармацевтические характеристики суппозиториев бишофита. [Текст] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 6о, Пятигорск, 2005,-С.91-92.

26. Ганичева Л.М. Влияние суппозиториев бишофита на регенерацию тканей желудка при экспериментальном эрозивно-язвенном повреждении у крыс. [Текст] /Л.М. Ганичева, Л.Н.Рогова, И.Н.Тюренков, В.А.Старовойтов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 60, Пятигорск, 2005.- С.320-322.

27. Experimental estimation of antiaggregant effect of enteric-cоated pills ASC-cardia. [Техт] / G. P.Vdovina, L.M.Ganicheva, M.P.Chugunova [et al.] // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: Материалы международной научно-практической конференции, Италия, Рим, 2005.С 37-40

28. Biopharmaceutical study of domestic pills amlodipin worked out by closed joint-stock company «Medisorb»[Техт] /L.M.Ganicheva, M.P.Chugunova, G. P.Vdovina [et al.] // Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: Материалы международной научно-практической конференции, Италия, Рим, 2005г. - С.41-44.

29. Разработка оптимального состава и технологии таблеток амлодипина 5мг. Текст М.П.Чугунова, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева // Фармация и здоровье: Материалы международной науч.-практ. конф. 9-12 ноября 2005г. Пермь,2005-С.162.

30. Разработка оптимального состава и технологии таблеток АСК-кардио 100мг, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. [Текст] / М.П.Чугунова, И.Ю.Рожкова, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева [и др.] // Фармация и здоровье: Материалы международной научно-практической конференции 9-12 ноября 2005г. Пермь, 2005-С.163.

31. ФСП 42-0306-665-905 АСК-кардио таблетки 100мг, покрытые кишечно-растворимой оболочкой.

32. Ганичева Л.М. Методология разработки продукции ЗАО «Медисорб». [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина, В.Г.Фотеев. // Приоритеты фармацевтической науки и практики: Материалы заоч. междунар. конф. 31 октября 2005г. Москва, из-во Рос. Ун-та дружбы народов,- Москва, 2006.- С. 52-53

33. Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования препаратов ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия на Пермском фармацевтическом рынке. [Текст] / Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина, М.П.Чугунова // Приоритеты фармацевтической науки и практики: Материалы заоч. междунар. конф. 31 октября 2005г. Москва, из-во Рос. Ун-та дружбы народов,- Москва, 2006.- С. 50-51

34. Разработка методов количественного определения таблеток АСК-кардио, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 100 мг методом УФ-спектрофотометрии. [Текст]/ М.п.Чугунова, Н. Ю. Рожкова, Т.Д.Семенова [и др.] // Современные проблемы фармакологии и фармации: Мат. Всерос. Науч.-практ. конф..- Новосибирск, 2005. - С. 225 - 228.

35. Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования динамики рынка ноотропных препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке. [Текст]/ Л.М.Ганичева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып. 61, Пятигорск, 2006.- С. 443-444

36. Использовние УФ спектрофотометрии в анализе новых производных гамма-аминомасляной кислоты. [Текст]/ Т.И., Ярыгина, В.А. Дубовик, Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева //Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр., Вып 61, Пятигорск, 2006.- С. 329-331.

37. Ганичева Л.М. Анализ ассортимента магний содержащих препаратов на Волгоградском фармацевтическом рынке. [Текст] // Человек и лекарство: сборник материалов Х111 Рос. национ. конгресса 3-7апреля 2006г., Москва, 2006.- С.694.

38. Влияние новой лекарственной формы бишофита на скорость кровоснабжения в мягких тканях пародонта у крыс в условиях экспериментального воспаления. [Текст] / Г.П.Вдовина, Л.М.Ганичева, Е.В.Меркулова // Пермский мед. журнал, 2006 № 1 С. 56 - 59.

39. Ганичева Л.М. Разработка и экспериментальное изучение гранулированной лекарственной формы природного минерального комплекса бишофит. [Текст] // Пермский мед. журнал, 2006 № 2 С.95 - 98.

40. Биофармацевтическая и клинико-лабораторная оценка противокариозного действия новой лекарственной формы - стоматологического геля натрия фторида. [Текст] / М.А Шалагина, Е.В. Меркулова, Л.М. Ганичева // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии: материалы конференц., посв. 45-летию стомат. факультета Вол ГМУ (Вып. №1, Т. №63).- Волгоград, 2006.- С.93-100.

41. Исследование противовоспалительной эффективности стоматологических пленок с бишофитом в эксперименте. [Текст] / Е.В.Меркулова, Л.М.Ганичева, // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической стоматологии: материалы конференц., посв. 45-летию стомат. факультета Вол ГМУ (Вып. №1, Т. №63).- Волгоград, 2006.- С.- 84-87.

42. Ганичева Л.М. Сравнительная оценка гипо- и антигипертензивного действия различных составов таблеток амлодипина [Текст] // Вестн. Волг.гос. мед. унив., Волгоград, 2006г.- №2.- С.62-65.

43. Разработка и исследование эффективности стоматологического геля с нат- трия фторидом [Текст] /Ф.К Адельшин., Л.М.Ганичева, М.А.Шалагина // Вестн. Волг. гос. мед. унив., Волгоград, 2006г.- С.70-73.

44. Development of compositions technology and standardization methods of medicinal preparations with antiaggregate effect. [Техт] / M.P.Chugunova, N.Yu. Rozhkova, L.M.Ganicheva, G. P.Vdovina [ et al.] // Здоровье и образование: Материалы международной научно-практической конференции 17-24 мая. Салоники, 2006.- С.218-220.

45. Ганичева Л.М. Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки.. [Текст] /Л,М,Ганичева, С.А.Галкин, В.А. Старавойтов, В.А. Рогов. // Заявка на изобретение. Рег № 20061410107.

46. Исследование в области разработки лекарственного препарата АСК-кардио 100мг и оценка его биоэквивалентности. [Текст] /М.П.Чугунова, Л.М.Ганичева, Г.П.Вдовина //Пермский мед. журнал 2006 г. №5, С.112-116.

47. Ганичева Л.М. Маркетинговые исследования как этап разработки новых отечественных лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения. [Текст] Л,М,Ганичева // Пермский мед. журнал 2006 г. №6. с.101-105.

48. Ганичева Л.М. Методологические аспекты разработки лекарственных препаратов на основе природного полиминерала бишофит. [Текст] / Л,М,Ганичева //Вестн. Волг. гос. мед. унив., 2007.-№1.- С.69 - 73.

Размещено на Allbest.ur