Эффективность терапии эндемического зоба у детей (данные катамнестического наблюдения)

Размещено на http://www.allbest.ru//

10

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Эффективность терапии эндемического зоба у детей (данные катамнестического наблюдения)

Аранович Вера Владимировна

Саратов - 2006

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» и ГУЗ «Саратовская областная детская киническая больница»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Свинарёв Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шилин Дмитрий Евгеньевич;

доктор медицинских наук, профессор Болотова Нина Викторовна.

Ведущая организация:

ГУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, г.Москва

Защита состоится 8 июня 2006 года в _____ часов на заседании

диссертационного совета Д208.094.02 ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: г.Саратов, ул.Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан “____”____________ 2006 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елисеев Ю.Ю.

Актуальность проблемы

Йодный дефицит и обусловленные им нарушения в состоянии здоровья продолжают оставаться одной из наиболее частых форм неинфекционных заболеваний детского населения нашей страны (Дедов И.И. и соавт., 1999). В последние годы результаты многочисленных национальных и международных исследований позволили сформулировать основные положения, касающиеся механизмов развития йоддефицитных заболеваний, естественного течения эндемического зоба, а также принципы рациональной диагностики, профилактики, лечения и мониторинга этих социально-значимых состояний (Герасимов Г.А., 2003, Баранов А.А. и Дедов И.И., 2005). Очевидно, что в таких условиях следует ожидать практически полную ликвидацию йодной недостаточности в масштабе больших популяций за сравнительно короткий период времени. Однако результаты внедрения программ массовой йодной профилактики населения в ряде стран мира свидетельствуют о том, что реальный эффект достигается в течение 5-10 лет и лишь при условии постоянного употребления йодированной соли не менее чем 90% жителей страны (Szybinski Z. и соавт., 2001). Зарубежный опыт показывает, что только при введении в действие закона о всеобщем йодировании соли реальное потребление может составить необходимое за минимальный период времени (около 1 года). Следующие несколько лет потребуются на коррекцию имеющихся, в том числе скрытых, нарушений в состоянии здоровья индивидуумов (Симич М. и соавт., 2003). На сегодняшний день в Российской Федерации реальные политико-экономические предпосылки к принятию такого закона практически отсутствуют, следовательно, возникает необходимость обоснования каких-то альтернативных, возможно, суррогатных относительно всеобщего йодирования соли, подходов к организации лечебно-профилактических мероприятий среди жителей эндемичных регионов, в первую очередь, среди детей, составляющих основу репродуктивного потенциала нации (Болотова Н.В., 1995, Щеплягина Л.А., 1999, Шилин Д.Е., 2002).

Относительное единодушие большинства авторов отмечается в вопросах профилактических мероприятий, в то время как схемы лечения этого заболевания активно обсуждаются до настоящего времени (Велданова М.В., 2001). В доступной литературе практически нет научных работ, посвященных длительному наблюдению за течением эндемического зоба у детей, получавших различные схемы лечения.

Нормализация тиреоидного объема у пациента на фоне лечения воспринимается родителями ребенка и, к сожалению, иногда и медицинскими работниками, как выздоровление, которое, естественно, уже не требует постоянного наблюдения и проведения профилактических мероприятий, что рано или поздно приводит к рецидивированию заболевания. Кроме того, до сего дня йодированная соль не воспринимается значительной частью населения как крайне эффективный способ предотвращения развития эндемического зоба и в силу различных обстоятельств не всегда используется регулярно. Хотя, безусловно, высокая комплаэнтность населения к рекомендуемым методам лечения и профилактики имеет важное значение в успешности мероприятий по коррекции йодного дефицита (Щеплягина Л.А., 1995).

Существует мнение о разном пороге чувствительности индивидуумов к йодной недостаточности и о семейно-наследственной предрасположенности к формированию зоба (Фадеев В.В. и соавт., 2004, Трошина Е.А. и соавт., 2005). С позиций клинической генетики в патогенезе заболевания доминирует влияние факторов окружающей среды, однако частота возникновения и тяжесть клинических проявлений существенно зависят от наследственной предрасположенности, как в индивидуальном, так и в групповом варианте. Вместе с тем, вклад наследственных факторов в динамику течения, а также в эффективность лечения и профилактики тиреоидной патологии у жителей эндемичных регионов остается неизученным. зоб йоддефицитный эндемический

Цель работы

На основании длительного катамнестического наблюдения и генеалогического исследования определить медикаментозно обусловленные, временные и семейно-наследственные факторы риска формирования, течения и рецидивирования эндемического зоба у детей.

Задачи исследования

Изучить длительный катамнез течения эндемического зоба у детей. Определить степень эффективности и прогностическую роль различных лечебно-профилактических схем по предотвращению рецидива заболевания при долгосрочном наблюдении пациентов.

Установить вклад семейно-наследственных факторов в формирование эндемического зоба у детей.

Оценить эффективность йодной профилактики эндемического зоба у детей с отягощенной наследственностью по тиреоидной патологии.

Определить уровень информированности и комплаэнтности родителей как факторов эффективности лечения и профилактики йоддефицитных заболеваний у детей.

Научная новизна исследования

Впервые изучен четырехлетний катамнез эндемического зоба у детей. Установлено, что лечение эндемического зоба в течение 1 года приводит к нормализации размеров щитовидной железы не менее чем у 68% пациентов. При отсутствии йодной профилактики в дальнейшем в течение трех лет рецидив заболевания развивается почти у 1/3 детей.

Установлено, что ежегодный прирост частоты эндемического зоба в детской и подростковой популяции при отсутствии контролируемой йодной профилактики составляет 5-6% в год.

Впервые определена значимость лечения эндемического зоба йодидом калия и комбинированной терапии (левотироксин + йодид калия) с точки зрения возможного рецидивирования заболевания. С позиций доказательной медицины обосновано наибольшее преимущество комбинированного лечения, которое обеспечивает минимум трехлетний период поддержания нормальных размеров щитовидной железы в последующем.

Получены данные о вкладе семейно-наследственных факторов в развитие, течение и рецидивирование эндемического зоба. Установлено, что склонность к развитию зоба наследуется, преимущественно, по материнской линии.

Впервые выявлена взаимосвязь семейно-наследственных факторов с эффективностью лечебно-профилактических мероприятий у детей в условиях йодного дефицита. Рассчитаны показатели риска и отношения шансов рецидива эндемического зоба в зависимости от внутрисемейной частоты заболевания.

Доказано, что постоянная йодная профилактика позволяет нивелировать негативное воздействие неблагоприятных факторов семейно-наследственной предрасположенности.

Практическая значимость работы

Показано, что необоснованное отсутствие йодной профилактики после завершения первичного курса лечения эндемического зоба у детей и подростков уже приводит через 3 года к рецидивированию заболевания у 1/3 детей. Рассчитаны показатели риска рецидива эндемического зоба в зависимости от применявшихся методов медикаментозного воздействия.

Научно обоснована целесообразность комбинированной терапии эндемического зоба как наиболее эффективной в плане предотвращения рецидива.

Установлена роль семейно-наследственных факторов в формировании эндемического зоба у детей и определена внутрисемейная частота тиреоидной патологии у жителей регионов со среднетяжелым йодным дефицитом. Сформулированы терапевтические подходы к ведению пациентов с эндемическим зобом в педиатрической практике с учетом семейных факторов.

Суммированы данные об информированности сельских жителей йоддефицитного региона о проблеме недостаточности потребления йода, определяющие комплаэнтность родителей к лечению и профилактике эндемического зоба у их детей.

Использование рекомендованных схем лечения и профилактики существенно повышает эффективность терапии эндемического зоба у детей, снижая затраты на многократное повторное обследование и предотвращая рецидив заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

Курс комбинированного лечения эндемического зоба у детей с одновременным назначением левотироксина и йодида калия в течение года дает наиболее стойкий терапевтический эффект, предотвращая развитие рецидива заболевания в течение последующих трех лет, даже при отсутствии у пациентов каких-либо профилактических мероприятий. Основным моментом в обеспечении эффективности лечения эндемического зоба и предотвращения рецидива заболевания у детей является проведении контролируемой профилактики после завершения базового курса терапии.

У жителей йоддефицитных регионов существует семейная предрасположенность к развитию эндемического зоба, наследуемая, преимущественно, по материнской линии. При отсутствии адекватных профилактических мероприятий внутрисемейная частота эндемического зоба нарастает от поколения к поколению. Постоянная йодная профилактика позволяет предотвратить развитие или рецидив эндемического зоба у детей и подростков даже в семьях с высоко отягощенной наследственностью по тиреоидной патологии.

У населения эндемичных регионов до настоящего времени отсутствует четкое понимание негативных последствий дефицита потребления йода, вследствие чего реальное количество семей, постоянно использующих различные методы йодной профилактики, не превышает 30%. Без динамического наблюдения и информационного воздействия медицинскими работниками большинство семей рано или поздно прекращают проведение профилактических мероприятий, что способствует рецидивированию эндемического зоба.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских конференциях и конгрессах: «Медико-биологическая и экстремальная педиатрия» (г.Москва, 2000); «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (г.Москва, 2000); IX съезде педиатров России (г.Москва, 2001); IV Российском конгрессе эндокринологов (г.Санкт-Петербург, 2001); Х Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2003); III Всероссийской конференции по детской эндокринологии (Москва, 2005); на международных конгрессах: симпозиуме «Йодная профилактика - польза и возможная эффективность» (г.Краков, Польша, 2001); 5-м Европейском эндокринологическом конгрессе (г.Турин, Италия, 2001); ежегодных собраниях Европейской тиреоидологической ассоциации - 27-м (г.Варшава, Польша, 2001) и 30-м (г.Стамбул, Турция, 2004); заседании Саратовского отделения Российской ассоциации эндокринологов (г.Саратов, 2005).

Фрагменты исследования были включены в программу следующих конкурсов молодых ученых:

на Всероссийской конференции «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (г.Москва, 2000) - доклад «Сравнительная оценка эффективности медикаментозных способов лечения и профилактики эндемического зоба у детей» - поощрительный приз;

на IX съезде педиатров России (г.Москва, 2001) - доклад «Прогноз течения эндемического зоба у детей: роль семейно-наследственных факторов» - 4-й приз;

на Х Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2003) - доклад «Лечение эндемического зоба у детей (оценка с позиций доказательной медицины)» - Гран-при.

Реализация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 статьи (2 - в центральных журналах, 1 - в иностранном журнале, 1 - в сборнике научных работ Эндокринологического научного центра РАМН). Материалы диссертации включены в методические рекомендации «Эндемический зоб у детей Саратовской области. Распространенность, диагностика, профилактика, лечение» (г.Саратов, 2006), утвержденные министром здравоохранения и социальной поддержки Саратовской области.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 18 рисунками. Библиография содержит 247 публикаций (75 отечественных и 172 зарубежных).

1. Характеристика изучаемого региона.

Работа проведена в Саратовской области (Приволжский Федеральный округ), являющейся регионом со среднетяжелым природным дефицитом йода (медиана йодурии - 38,5 мкг/л при нормальных значениях для йодобеспеченных территорий - 100-200 мкг/л).

2. Катамнестическое наблюдение за детьми, прошедшими лечение по поводу эндемического зоба.

Проведено длительное катамнестическое наблюдение за детьми, проживающими в сельской местности (Духовницкий район).

123 ребенка (33 мальчика и 90 девочек, средний возраст 11,2±0,5 лет) первоначально обследованы в 1999г. Затем часть из них (79 человек, 23 мальчика и 56 девочек) в связи с установленным диагнозом диффузный эндемический зоб получала в течение года лечение по двум схемам:

Группа А, 31 ребенок (11 мальчиков и 20 девочек) - комбинированная терапия путем ежедневного приема 100 мкг левотироксина и 100 мкг йодида калия;

Группа Б, 48 детей (12 мальчиков и 36 девочек) - монотерапия 200 мкг йодида калия в день.

Распределение пациентов в группы проведено случайным методом.

Всем детям через каждые 3 месяца в течение года проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы. До и после курса терапии определяли уровни тиреоидных гормонов и аутоантител.

В дальнейшем (с 2000г.), через год лечения, после нормализации объема щитовидной железы, этим пациентам была рекомендована йодная профилактика. Они были переданы под динамическое наблюдение медицинских работников по месту жительства.

Еще через три года (2003г.) дети подверглись контрольному объективному и лабораторно-инструментальному обследованию, в результате которого нами получены сведения о динамике состояния их здоровья за четырехлетний период.

44 ребенка (10 мальчиков и 34 девочки, средний возраст 11,1±0,6 лет) первоначально (в 1999г.) увеличения щитовидной железы не имели и составили группу контроля для катамнестического наблюдения.

Кроме того, 25 человек (7 мужского и 18 женского пола) в возрасте 14-20 лет (средний возраст 16,8±1,1 лет) вошли в группу сопоставления при катамнестическом наблюдении. Сюда включены пациенты, у которых диффузный эндемический зоб диагностирован свыше 7 лет назад (то есть в возрасте, аналогичном таковому у обследованных в основных группах). Далее, в течение 1-2 лет, они получали медикаментозное лечение, достигли нормализации тиреоидного объема, однако в дальнейшем не состояли на диспансерном учете и не получали систематической йодной профилактики.

3. Изучение семейных особенностей возникновения и течения эндемического зоба.

В настоящей работе проведен анализ внутрисемейной частоты эндемического зоба у детей и их предков, проживающих в Хвалынском районе. Особенностью этого эндемического очага является достаточная изолированность проживания населения с минимальной миграцией и потреблением преимущественно местных продуктов питания при отсутствии массовой йодной профилактики более 20 лет.

Составлены и проанализированы генеалогические карты 104 детей (46 мальчиков и 58 девочек) в возрасте 9-16 лет (средний возраст 12,31,8 лет), в которых собрана информация о 883 лицах. Для уточнения данных семейного анамнеза нами обследованы клинически и эхографически все пробанды, их сибсы (160 человек) и родители (208 человек), представители третьего поколения, некоторые другие родственники. Оценивались как внутрисемейная частота зоба, так и вклад лечебно-профилактических мероприятий в коррекцию йоддефицитных заболеваний у членов одной семьи. В настоящую работу включены сведения только о тех семьях, в которых автором лично обследованы пробанды и ближайшие родственники, а также получены достоверные сведения о ранее проведенном лечении (в том числе, на основании амбулаторных медицинских карт и другой медицинской документации).

4. Методы объективного и лабораторно-инструментального обследования.

Все дети и их родственники обследованы в условиях экспедиционных выездов в населенные пункты указанных районов. Обследование включало в себя:

Сбор анамнеза и составление генеалогической карты семьи по общепринятой схеме.

Объективное обследование с проведением антропометрии.

Пальпаторную оценку увеличения щитовидной железы в соответствии с классификацией ВОЗ 2001 года. Учитывая тот факт, что до 2001г. в нашей стране использовались другие клинические классификации зоба, результаты пальпаторного обследования носили скрининговый характер и использовались нами только при первичном осмотре пациентов перед проведением ультрасонографии.

УЗИ щитовидной железы проводилось портативным сканнером «Aloka SSD-500» (Япония) с линейным датчиком частотой 7,5 МГц. Объем щитовидной железы (ОЩЖ) рассчитывался по формуле J.Brunn и соавт. (1981). При анализе результатов полученные величины тиреоидных объемов у детей сравнивали с 97 перцентилью референтных диапазонов нормы в зависимости от пола, возраста и площади поверхности тела (Zimmermann М. и соавт., 2001). С учетом того факта, что ранее в клинической практике использовалось множество других стандартов для оценки размеров щитовидной железы, на предварительном этапе работы зафиксированные в анамнезе у наших пациентов величины тиреоидного объема были переоценены по нормативам вышеприведенных авторов. На любом этапе исследования зоб у детей считался доказанным, если размеры щитовидной железы превышали 97 перцентиль именно этих референтных значений. Критерием диагностики зоба у взрослых всегда был объем более 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин. При катамнестическом наблюдении динамика тиреоидного объема у пациентов в группах оценивалась по индексу превышения Н.Ю.Свириденко, 1999 (ИП).

Определение в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы (свободного тироксина и тиреотропного гормона) проведено с использованием стандартных наборов производства «АлкорБИО» (г.Санкт-Петербург), обнаружение аутоантител к тиреоидной пероксидазе - наборами «АТП-ИФА М» производства БМФ «Мультитест» (г.Москва). Исследования проводились в лаборатории иммунологического центра ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница».

Количественное определение уровня экскреции неорганического йода с мочой (йодурия) проводилось в разовой порции мочи церий-арсенитовым методом и оценивалось спектрофотометрически по результатам реакции Saundell-Коlthoff в лаборатории клинической биохимии Эндокринологического научного центра РАМН (Москва). За норму принималось содержание йода, превышающее 100 мкг/л мочи.

5. Проведение социально-маркетингового исследования.

Для оценки информированности населения и его отношения к проблеме коррекции йоддефицитных заболеваний, а также с целью анализа причин самостоятельного прекращения постоянной йодной профилактики пациентами, прошедшими курс лечения по поводу диффузного эндемического зоба, проведен опрос родителей детей, включенных нами в основную группу обследования. Всего проанкетированы 72 человека (4 мужчины и 68 женщин). Возраст респондентов составил от 26 до 63 лет (средний возраст - 366,5 лет). По уровню образования распределение было следующим: высшее имели 12 человек, средне-специальное - 43, среднее - 17. Для работы использовался адаптированный нами вариант анкеты Л.А.Щеплягиной (1995).

6. Статистический анализ результатов.

Полученные результаты регистрировались в компьютерной базе данных; статистическая обработка проведена с помощью программ Microsoft Excel 7.0, Epi Info 6.04. Использованы параметрические и непараметрические методы статистики, корреляционный анализ с определением критериев достоверности t Стьюдента и 2. Основным способом оценки эффективности лечения и профилактики эндемического зоба у детей, а также влияния семейных факторов на течение тиреоидной патологии, служили расчетные показатели эффекта вмешательства с позиций доказательной медицины с расчетом атрибутивного и относительного риска, отношения шансов и 95%-ных доверительных интервалов (Флетчер Р. и соавт., 1999, Шпигель А.С., 2003). Статистическая значимость представленных данных подтверждалась при р<0,05.

Общие сведения об объемах выполненных исследований приводятся в таблице 1.

Таблица 1

Перечень и количество выполненных исследований

Методы исследования	Кол-во исследований
Катамнестическое наблюдение за детьми с эндемическим зобом
Первичное обследование пациентов (1999г.)	123 чел.
Динамическое наблюдение за пациентами на фоне лечения эндемического зоба в течение года (2000г.)	79 чел.
Контрольное катамнестическое обследование (2003г.)	123 чел.
Обследование группы сопоставления	25 чел.
На каждом этапе исследования всем пациентам проведено полное клинико-лабораторное обследование (УЗИ щитовидной железы, определение тиреоидных гормонов, аутоантител), определение йодурии - при первичном обследовании	654
Анализ внутрисемейной частоты тиреопатий и влияния семейных факторов на прогноз течения эндемического зоба у детей
Составление и анализ генеалогических карт семей	104
Количество лиц, о которых собрана информация	883
УЗИ щитовидной железы родственников пробандов	477
Гормональное исследование тиреоидного статуса у пробандов и их родственников	278
Социально-маркетинговое исследование
Опрос и анализ полученных ответов от респондентов	72 чел.

Результаты

Оценка долгосрочной эффективности лечения эндемического зоба у детей.

Первоначально объем щитовидной железы у детей группы А, которым в последующем было назначено комбинированное лечение (левотироксин + йодид калия), составил в среднем 9,8±0,5 мл. Индекс превышения объема в группе равнялся 3,4±0,3 мл. Через год лечения зоб остался у 7 из 31 ребенка (22,6%), хотя ОЩЖ и уменьшился на 14-22% (средний ОЩЖ составил при контрольном обследовании 8,6±0,7 мл, ИП= +1,6±0,3 мл). Этим пациентам продолжено лечение, из дальнейшего катамнестического наблюдения они были исключены.

У остальных 24 детей (77,4%) ОЩЖ нормализовался, составив в среднем 5,5±0,4 мл. ИП, соответственно, стал отрицательным -1,5±0,3 мл (диапазон колебаний от -0,4 до -3,3 мл).

Через три года при специальном контрольном обследовании установлено, что из 24 детей, пятеро постоянно регулярно проводили индивидуальную йодную профилактику. Употребление йодсодержащих препаратов остальными было крайне нерегулярным (суммарно не более трех месяцев в год) или отсутствовало совсем. Однако, зоб диагностирован только у 1 ребенка (5,3%), что соответствует спорадической распространенности заболевания. Средний ОЩЖ у получавших йодную профилактику был равен 8,0±0,4 мл, а у остальных 9,0±0,7 мл, не превышая 97 перцентиль нормативов (t=0,572, p>0,1). Динамика ОЩЖ у детей этой группы показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика ОЩЖ у детей на фоне комбинированного лечения эндемического зоба и дальнейшего катамнестического наблюдения (n=31).

Относительный риск рецидива составил лишь 1,05 при 95%-ных доверительных интервалах (ДИ) 0,16-7,10, отношение шансов также невелико - 1,06 (ДИ 0,10-11,24). Следовательно, с позиций доказательности рецидивирование зоба у детей, прошедших курс комбинированной терапии, а затем не получавших йодной профилактики, носит только спорадический характер. Хотя, безусловно, следует говорить о намечающейся негативной тенденции постепенного нарастания тиреоидного объема, что может спровоцировать рецидив зоба в будущем.

Группа Б. Первоначально ОЩЖ у пациентов, которым в последующем было назначено лечение 200 мкг йодида калия, составил в среднем 8,7±0,5 мл (ИП = 2,3±0,4 мл).

Через год терапии зоб остался у 15 из 48 детей (31,3%), хотя ОЩЖ уменьшились на 10-36% (средний ОЩЖ составил при контрольном обследовании 8,1±0,5 мл, ИП = +1,4±0,4 мл). Этим пациентам продолжена та или иная терапия, из дальнейшего катамнестического наблюдения они исключены.

У остальных 33 человек ОЩЖ нормализовался, составив в среднем 4,8±0,7 мл. Соответственно, стал отрицательным ИП (-2,2±0,8 мл при диапазоне колебаний от -0,8 до -3,9 мл). Пациентам был рекомендован профилактический прием препаратов йода в физиологических дозах.

Через три года установлено, что из этих 33 детей постоянно, регулярно проводили индивидуальную йодную профилактику 9 человек. Употребление йодсодержащих препаратов остальными было крайне нерегулярным (не более трех месяцев) или отсутствовало совсем. При катамнестическом обследовании среди получавших постоянную профилактику увеличения щитовидной железы ни у кого не выявлено. Средний ОЩЖ был равен 6,9±0,4 мл, ИП оставался отрицательным (-2,1±0,5 мл). Структура паренхимы и уровень тиреоидных гормонов также были в норме.

С другой стороны, рецидивирование зоба при трехлетнем катамнезе отмечено у 7 детей из тех, кто не получал препараты йода постоянно (29,2%). Средний ОЩЖ у них вырос до 8,8±0,8мл. ИП среди всех детей достиг порогового значения (-0,2±0,9 мл), при этом, естественно, став положительным у пациентов с рецидивом зоба (+0,8±0,5 мл). Более того, у одного ребенка (4,1%) сформировался узел в щитовидной железе. Динамика ОЩЖ в этой группе показана на рисунке 2. В то же время случаев развития гипотиреоза не отмечено, хотя при нормальных значениях свободного тироксина (от 11,7 до 17,3 пмоль/л) уровень ТТГ у 15 был в пределах 0,5-2,0 мЕд/л, а у других колебался от 2 до 4 мЕд/л.

Таким образом, среди детей, прошедших курс лечения эндемического зоба 200 мкг йодида калия, через год ОЩЖ нормализовался у 68,7%. В дальнейшем, в течение трех лет не произошло увеличения щитовидной железы у тех, кто продолжал получать физиологические дозы йода. Однако отсутствие йодной профилактики привело к рецидиву заболевания у четверти пациентов. Относительный риск рецидива при отсутствии профилактики как метода пролонгации лечения зоба оказался достаточно велик - в 5,83 раза выше, чем на фоне профилактики (ДИ 1,32-25,83), шансы возникновения рецидива здесь также значительны - 7,82 (ДИ 1,27-61,52). Результаты носят достоверный характер (2=4,28, р=0,038, с поправкой Фишера р=0,043).

Рисунок 2. Динамика ОЩЖ у детей на фоне лечения эндемического зоба йодидом калия и дальнейшего катамнестического наблюдения (n=48).

Сопоставление эффективности лечения эндемического зоба у детей йодидом калия и комбинацией препаратов левотироксина и йодида калия, а также влияние такой терапии на отдаленный катамнез позволили установить значительные различия между сравниваемыми группами. В таблице 2 показано существенное влияние метода первичного медикаментозного воздействия на окончательный эффект в катамнезе. Относительный риск рецидива при применении комбинированной схемы лечения составляет лишь 0,18 (ДИ 0,04-0,80), или только 18% от риска, характерного для получавших йодид калия. Отношение шансов рецидива зоба в течение 3 лет у детей после комбинированной терапии равно 0,13 от тех, кто первоначально лечился йодидом калия (ДИ 0,02-0,83), то есть меньше в 7,5 раз. Результаты статистически достоверны (2=4,00, р=0,045, с поправкой Фишера р=0,050). На основании этого можно сделать следующий вывод. Вероятность рецидивирования эндемического зоба в течение трех лет после лечения у детей, в последующем не получавших йодную профилактику, соотносится в зависимости от метода первоначальной терапии как:

Монотерапия 200 мкг йодида калия	=	7
Комбинация «Левотироксин + йодид калия»		1

Таблица 2

Сравнение эффективности методов первичного лечения эндемического зоба у детей при отсутствии последующей профилактики в течение трехлетнего катамнестического наблюдения

Показатель *	Значение	95% ДИ
Частота неблагоприятных исходов в группе А	5,3%
Частота неблагоприятных исходов в группе Б	29,2%
Абсолютный риск неблагоприятного исхода	24%
Относительный риск неблагоприятного исхода	0,18	0,04 - 0,80
Отношение шансов	0,13	0,02 - 0,83
2	4,00
р	0,045

* Примечание. Длительность первичного лечения - 1 год.

Критерий неблагоприятного исхода - рецидив зоба.

Среди 44 детей контрольной группы, первоначально не имевших увеличения щитовидной железы и не получавших контролируемой йодной профилактики, через три года диффузный эндемический зоб диагностирован у 8. То есть, прирост частоты тиреопатий в данной группе детей пре- и пубертатного возраста в регионе среднетяжелого йодного дефицита составил 18,2%, или в среднем около 6% в год. При сопоставлении этих цифр с показателями редицивирования зоба у детей основных групп установлено, что относительный риск рецидива у пациентов, получавших первоначально монотерапию 200 мкг йодида калия, а затем оставшихся без профилактики, в 1,60 раза выше, чем спонтанная заболеваемость зобом (ДИ 0,66-3,88), отношение шансов равное 1,85 (ДИ 0,50-6,91) свидетельствует о негативном влиянии такой ситуации на здоровье пациентов по сравнению с группой контроля. Следовательно, дети с увеличением щитовидной железы, прошедшие годовой курс лечения 200 мкг йодида калия в последующем имеют риск рецидива, превышающий спонтанную заболеваемость в аналогичном возрасте среди жителей того же региона.

С другой стороны, комбинированное лечение эндемического зоба у детей является более эффективным для предотвращения рецидива заболевания, даже если в последующие после лечения годы пациенты прекращают проведение каких-либо профилактических мероприятий.

При этом обращает на себя внимание, что лишь у четверти детей, после первичного курса лечения проводилась адекватная йодная профилактика. Восполнение микронутриентной недостаточности остальными практически отсутствовало. Следует подчеркнуть, что при передаче детей под динамическое наблюдение в амбулаторную сеть нами было сделано письменное заключение о необходимости таких мероприятий в амбулаторных картах (учетная форма №112). Очевидно, что не только родители, но и медицинские работники в изучаемых территориях не придавали в большинстве случаев должного внимания посттерапевтической профилактике эндемического зоба.

Анализ внутрисемейной частоты тиреоидной патологии у жителей йоддефицитных регионов.

Установлено, что в целом, во всех обследованных семьях у каждого четвертого выявлена тиреоидная патология (у 239 из 883 человек, 27%) - ситуация адекватная среднетяжелому йодному дефициту, который существует в месте проживания этих семей. У 55 человек (6,2%) диагностированы узловые формы зоба, у 16 - аутоиммунный тиреоидит (1,9%). В 2 раза чаще заболевания щитовидной железы регистрировались у женщин (36%, у 168 из 466), чем у мужчин (17%, у 71 из 417). Данные результаты статистически значимо различались между собой по критерию t Стьюдента (t=6,352, p<0,001) и соответствовали традиционным представлениям о большей распространенности тиреоидной патологии в женской популяции.

В то же время, негативные тенденции усугубления йоддефицитных расстройств у населения при отсутствии реальных профилактических мероприятий, проявились в обследованных семьях тем, что в последнем изученном поколении - у сибсов наших пробандов, - уже не отмечено значимых половых различий. Зоб диагностирован у половины девочек (у 42 из 84, 50%) и лишь несколько реже у мальчиков (у 31 из 76, 41%), естественно, при отсутствии достоверных отличий (p>0,1). Суммарные показатели частоты тиреоидной патологии в семьях пробандов, постоянно проживающих в регионе среднетяжелого йодного дефицита, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота тиреоидной патологии в семьях пробандов, проживающих в регионе среднетяжелого йодного дефицита (n=104)

Контингент	Всего	Мужчины	Женщины	Стат. различия м / ж
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Сибсы	73 из 160	46%	31 из 76	31%	42 из 84	50%	t=1,168 p>0,1
Родители	62 из 208	30%	17 из 104	16%	45 из 104	43%	t=4,244 p<0,001
Все род-ственники	239 из 883	27%	71 из 417	17%	168 из 466	36%	t=6,352 p<0,001

На примере 42 семей изучена динамика выявления заболеваний щитовидной железы в трех поколениях - у девочек-пробандов (средний возраст 14,3±0,6 лет), их матерей (средний возраст 36,1±2,5 лет) и бабушек по материнской линии (средний возраст 57,1±2,8 лет). Доказано, что из поколения в поколение частота тиреоидной патологии прогрессивно нарастает: +11,9% от первого поколения ко второму и +23,8% от второго к третьему (соответственно, р=0,030 и р=0,002). Здесь происходит накопление негативного груза медико-социальных проблем йодной недостаточности, в определенной степени будучи обусловленными и генетическими особенностями этих семей.

Далее нами проведено сопоставление внутрисемейной частоты тиреоидной патологии у пробандов с эндемическим зобом (65 детей) и без него (21 ребенок). По ряду позиций выявлены достоверные отличия, свидетельствующие о том, что у части семей, проживающих в эндемичных регионах, происходит определенная кумуляция тиреоидных заболеваний. Установленные различия показаны на рисунках 3 и 4.

Рисунок 3. Частота тиреоидной патологии в семьях детей без эндемического зоба (* - достоверные отличия от семей детей с зобом, p<0,05).

Во-первых, в семьях детей с увеличением щитовидной железы больше родственников женского пола имеют тиреоидную патологию (45% против 32%, 2=5,49, р=0,019). Во-вторых, наличие зоба у ближайших родственников (с максимально сходным набором генов) в значительной мере определяет вероятность формирования тиреопатии у ребенка (33% против 24%, 2=4,70 и р=0,030). В-третьих, что самое важное, тиреоидный статус матери является ведущим прогностическим фактором в развитии эндемического зоба у ребенка (48% против 24, 2=4,62, р=0,032). Исходя из этого, нами составлена таблица рисков и отношения шансов развития эндемического зоба у детей в зависимости от наличия тиреоидной патологии у их родственников (таблица 4).

Рисунок 4. Частота тиреоидной патологии в семьях детей с эндемическим зобом (* - достоверные отличия от семей детей без зоба, p<0,05).

Определено, что наличие тиреопатий у родственников (лишь в определенной мере завися от степени родства) примерно в 1,5 раза увеличивает относительный риск увеличения щитовидной железы у ребенка, причем, как правило, с достоверным возрастанием шансов этого события до 1,53-2,23. В то же время, заболевание матери в значительно большей степени определяет состояние здоровья ребенка. При атрибутивном риске 24% относительный риск формирования эндемического зоба у ребенка при наличии такового у матери и прочих равных условиях выше практически в 2 раза (1,98 при ДИ 0,99-3,95). Соответственно, высоко и отношение шансов данного события - 2,92 (ДИ 1,14-7,58). То есть, из 4 детей, проживающих в регионе среднетяжелого дефицита потребления йода, при отсутствии йодной профилактики эндемический зоб разовьется у 3, если их мать также имела увеличение щитовидной железы, обусловленное йодной недостаточностью, пусть даже и в анамнезе. Таким образом, у 75% детей в эндемичных регионах может сформироваться зоб, если и у их матерей существовали или существуют аналогичные проблемы.

Таблица 4

Показатели риска развития эндемического зоба у детей в зависимости от наличия тиреоидной патологии у их родственников

Представители семьи	Абсолютн. риск	Относительный риск *	Отношение шансов *	Степень достоверности
				2	Р
Матери	24%	1,98 (0,99 - 3,95)	2,92 к 1 (1,14 - 7,58)	4,62	0,032
Отцы	4%	1,45 (0,34 - 6,20)	1,53 к 1 (0,27 - 11,26)	0,27	>0,1
Сибсы	19%	1,56 (0,94 - 2,57)	2,23 к 1 (0,89 - 5,68)	3,55	0,049
Близкие родственники	11%	1,51 (1,02 - 2,24)	1,77 к 1 (1,02 - 3,08)	4,70	0,030
Родственники женского пола	13%	1,42 (1,04 - 1,95)	1,77 к 1 (1,07 - 2,95)	5,49	0,019

* Примечание. В скобках указаны 95%-ные доверительные интервалы.

Анализ долгосрочных эффектов профилактики и лечения эндемического зоба у детей в семилетнем катамнезе.

Изучены семьи, в которых пробанды проходили лечение по поводу эндемического зоба 7 лет назад. Распределение в подгруппы происходило в зависимости от того, получали ли дети какую-либо профилактику в последующие годы, а также от того, сформировался ли у них эндемический зоб к моменту настоящего обследования. С учетом выявленных особенностей во внутрисемейной частоте тиреопатий, описанных выше, особое внимание было уделено анализу патологии щитовидной железы в обследованных парах «пробанд - мать».

Вначале оценивалась спонтанная заболеваемость эндемическим зобом в изученной когорте (то есть, увеличение щитовидной железы у детей, ранее не имевших такового), которая составила за 7 лет 36,4%. Обнаружено, что зоб формировался чаще у тех детей, чьи матери также имели тиреоидную патологию (атрибутивный риск 16%, относительный риск выше в 1,75 раза (ДИ 0,96-3,19), отношение шансов 2,2 к 1 (ДИ 0,86-5,67)).

Еще более показательной была роль семейных факторов в рецидивировании зоба у подростков, которые ранее имели эндемический зоб, прошли соответствующее лечение, приведшее к нормализации размеров щитовидной железы, однако затем не получали постоянно профилактических доз йода. Оказалось, что тиреопатии у матерей, чьи дети имели рецидив заболевания, встречаются существенно чаще (62%), чем в среднем во всех семьях (43%), и по сравнению с подгруппой пробандов без рецидива заболевания (29%). То есть, здесь четко прослеживается следующая тенденция. Дети, рожденные от матерей с заболеваниями щитовидной железы, с большей вероятностью будут также иметь тиреоидную патологию, причем с максимальной склонностью к рецидиву зоба в тех случаях, когда не будут получать адекватной йодной профилактики в течение ряда лет после первичного лечения, приведшего к нормализации тиреоидного объема (атрибутивный риск 32%, относительный риск увеличен в 2,10 раза (ДИ 0,94-4,73) с отношением шансов 3,90 (ДИ 0,83-19,54)).

В противоположность этому продемонстрировано, что проведение постоянной йодной профилактики после курса лечения эндемического зоба предотвращает рецидив заболевания, даже при наличии у пробандов неблагоприятного семейного анамнеза. Доказано, что в семьях детей, которые имели раньше увеличение щитовидной железы, но прошли необходимый курс лечения, а затем в течение нескольких лет регулярно получали йодную профилактику, внутрисемейная распространенность зоба не отличается существенно от группы больных пробандов (рисунок 5). То есть, дети на момент нашего обследования оказались здоровыми, даже имея достаточно неблагоприятный семейно-наследственный фон.

Рисунок 5. Частота тиреоидной патологии в семьях детей, прошедших адекватное лечение эндемического зоба (статистически значимые отличия от семей пробандов, которые имеют эндемический зоб, отсутствуют).

Результаты социологического опроса родителей детей, проживающих в эндемичных регионах.

Эффективность проведения лечебно-профилактических мероприятий в йоддефицитных очагах предполагает высокую комплаэнтность населения к проводимым мероприятиям. В противном случае любая программа будет обречена на провал, поскольку требуются достаточно длительное время и весьма активное участие значительных коллективов для реализации поставленных целей. Одной из задач настоящего исследования было изучение общественного мнения родителей курируемых нами детей о существе рассматриваемой проблемы, современных методах коррекции йодного дефицита и роли различных официальных структур в обеспечении эффективности профилактических мероприятий.

В результате проведенной работы установлено, что при достаточно высоком уровне общей информированности населения (80,5% участников опроса подтвердили, что считают свою местность йоддефицитной), лишь одна треть отводит йодному дефициту роль важного фактора в развитии общесоматической патологии. В основном наши сограждане считают, что недостаточное потребление микроэлемента приводит лишь к увеличению щитовидной железы, что является, скорее «косметическим дефектом», оказывающим незначительно влияние на общее состояние здоровья населения.

Важным в медико-социальном плане оказалось то, что столь значимые для молодого организма нарушение когнитивных функций, задержка роста и проблемы репродуктивного здоровья встречались только в 7-14% ответов (таблица 5). В связи с этим, а также с учетом того факта, что лишь 7,6% опрошенных отнесли беременных женщин к группе риска по развитию йоддефицитных заболеваний, можно считать уровень санитарного просвещения в обществе (не путать с общей информированностью!) крайне низким. Следовательно, медикам при работе с населением необходимо делать акцент, прежде всего, на обсуждение конкретных последствий хронической йодной недостаточности, в частности, на проблемах, характерных для подросткового и репродуктивного возрастов.

Кроме того, в сознании масс до сего дня йодированная соль не стала тем базовым методом микронутриентной недостаточности, на фоне которого должны в реальности начинаться и все другие лечебно-профилактические мероприятия. Как основной метод профилактики эндемического зоба йодированная соль называлась респондентами лишь в 31,9% случаев. Далее следовали фармпрепараты йода (29,2%), морская капуста и морепродукты (25,5%). При этом с частотой 12-14% упоминались биологически активные добавки к пище и различные «экзотические» методы профилактики, не имеющие научной обоснованности и практической значимости, но, к сожалению, опередившие по своей популярности поливитаминные комплексы (6,9%). Определено, что у населения до сих пор существует ряд предрассудков, препятствующих повсеместному использованию йодированной соли, и, соответственно, кардинальному решению проблемы дефицита потребления йода.

Таблица 5

Мнение участников опроса о последствиях дефицита потребления йода (возможны несколько вариантов ответа)

Варианты ответа на вопрос: «Назовите последствия для здоровья людей, которые возникают при малом содержании йода в воде и пище»	Частота ответов, %
Патология щитовидной железы (назывались различные клинические формы или без конкретизации)	35,7%
Операции на щитовидной железе	25,0%
Возникновение хронических заболеваний (помимо патологии щитовидной железы)	28,6%
Снижение когнитивных функций	14,3%
Умственная отсталость	3,6%
Отставание в росте	10,7%
Нарушение репродуктивной функции (в том числе - становления пубертата у детей)	7,1%
Патология беременности, невынашивание	7,6%

Большое практически значение в организационном плане, с нашей точки зрения, имеет следующий факт. Из полученных ответов следует, что радио, телевидение и пресса играют важную, но не ведущую роль в информированности населения. 41,7% из опрошенных считают медицинских работников наиболее компетентными источниками информации для населения по обсуждаемым вопросам. Медикам отводится ведущая роль не только в пропаганде профилактических мероприятий, но и в организации всей системы мер по ликвидации дефицита потребления йода. Это видно из ответов респондентов на вопрос, кого из официальных лиц можно считать гарантами успеха в реализации подобных программ. Средний балл необходимости участия составил 4,81 по пятибалльной шкале.

То есть, практически 100% опрошенных считают представителей здравоохранения ведущей силой в этих мероприятиях, что является с одной стороны, признанием высокой социальной роли медиков. Однако эти же данные свидетельствуют о том, что йодный дефицит, к сожалению, продолжает оставаться в сознании наших сограждан преимущественно медицинской проблемой, в то время как во всем мире она воспринимается как социально-экологический аспект здорового образа жизни, и реальные позитивные сдвиги могут быть достигнуты только при совместных усилиях всех заинтересованных структур.

При этом необходимо четко осознавать, что профилактика и лечение эндемического зоба должны проводиться постоянно и непрерывно под динамическим наблюдением медицинских работников, поскольку дефицит йода является стабильным природным феноменом и не может быть нивелирован «эпизодами терапевтической активности».

Выводы

Комбинированная терапия левотироксином и йодидом калия является методом выбора лечения эндемического зоба у детей, в результате которого через год объем щитовидной железы нормализуется у 77% пациентов, а в последующие 3 года не происходит рецидива заболевания даже при отсутствии каких-либо профилактических мероприятий.

Нормализация тиреоидного объема при монотерапии эндемического зоба происходит в течение одного года у 68% детей, однако в последующие 3 года рецидив заболевания развивается у 29% (относительный риск рецидивирования при отсутствии профилактики как метода пролонгации лечения 5,83 [95% ДИ 1,32-25,83], отношение шансов 7,82 [ДИ 1,27-61,52]).

Возможность рецидива эндемического зоба у детей в течение трех лет после первичного курса лечения йодидом калия соотносится с таковой после комбинированной терапии как 7:1 (относительный риск 5,54 [95% ДИ 0,74-21,24], отношение шансов 7,41 [95% ДИ 0,75-37,17]).

В регионе среднетяжелого йодного дефицита темпы нарастания частоты эндемического зоба у детей, не получающих профилактических мероприятий, составляют 5-6% ежегодно.

У детей с эндемическим зобом достоверно большее число родственников имеют заболевания щитовидной железы (36,3% против 23,7%, р=0,005).

Частота эндемического зоба в семьях нарастает из поколения в поколение с преимущественным наследованием по материнской линии (относительный риск 1,98 [95% ДИ 0,99-3,95], отношение шансов 2,91 [95% ДИ 1,14-7,58]).

Непрерывная йодная профилактика достоверно снижает риск формирования и рецидивирования зоба у детей с высоко отягощенной наследственностью по тиреоидной патологии (снижение относительного риска в 1,83 раза [95% ДИ 0,97-3,44], отношение шансов 2,80 [95% ДИ 0,85-9,42]).

Обязательным условием достижения высокой эффективности программ лечения и профилактики эндемического зоба является информационное обеспечение проводимых мероприятий. По данным социологического опроса, йодированную соль как основной метод профилактики называет лишь 1/3 населения, что делает необходимым активизацию санитарно-просветительной работы среди широких слоев населения по пропаганде мероприятий, направленных на коррекцию йоддефицитных заболеваний.

Практические рекомендации

Эффективное лечение эндемического зоба должно сопровождаться обязательным проведением йодной профилактики в последующие годы.

Использование комбинированной схемы (левотироксин + йодид калия) лечения эндемического зоба прогностически и экономически более целесообразно у детей, поскольку предотвращает рецидив заболевания в трехлетнем катамнезе.

При проведении лечебно-профилактических мероприятий целесообразно учитывать генеалогический анамнез и внутрисемейную частоту зоба у пациентов.

При наличии в семейном анамнезе патологии щитовидной железы у матери лечение ребенка должно проходить длительно, под более строгим наблюдением медицинских работников, с обязательной последующей профилактикой.

Активная санитарно-просветительная работа силами медицинских работников всех уровней должна быть неотъемлемой частью лечебно-профилактических мероприятий в отношении жителей йоддефицитных регионов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Лечение патологии щитовидной железы у детей Вольского района Саратовской области - региона умеренного йодного дефицита / А.В.Скрипкин, В.В.Спирина, М.Ю.Свинарёв и др. // Медико-биологическая и экстремальная педиатрия: Материалы конференции. - М., 2000. - С.55.

Распространенность патологии щитовидной железы у детей Вольского района Саратовской области / М.В.Кудин, А.В.Скрипкин, В.В.Спирина и др. // Медико-биологическая и экстремальная педиатрия: Материалы конференции. - М., 2000. - С.56.

Оценка эффективности применения препаратов йода в профилактике и лечении эндемического зоба у детей / М.Ю.Свинарев, Л.А.Щеплягина, В.В.Спирина и др. // Российский педиатрический журнал. - 2000. - №6. - С.38-41.

Информированность медицинских работников - важная составляющая программ ликвидации йодного дефицита / М.Ю.Свинарев, С.А.Матвеев, В.В.Аранович и др. // Материалы IХ съезда педиатров России. - М., 2001. - С.514.

Аранович, В.В. Результаты длительного катамнестического наблюдения за детьми, проживающими в йоддефицитном регионе / В.В.Аранович, М.Ю.Свинарев // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. - С.576.

Сравнительная оценка эффективности медикаментозных способов лечения эндемического зоба у детей / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович, В.Е.Данчук и др. // Актуальные проблемы современной эндокринологии:

Материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. - С.623.

Levothyroxine and potassium iodide combination is the best for the treatment of endemic goitre in children / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович, М.П.Дибиров, И.Р.Федак // 5th European Congress of Endocrinology. Abstract book. - Turin, Italy, 2001. - P.779.

Аранович, В.В. Familial prevalence of endemic goitre in children / В.В.Аранович, М.Ю.Свинарев // 5th European Congress of Endocrinology. Abstract book. - Turin, Italy, 2001. - P-825.

Аранович, В.В. Catamnesis of children with endemic goitre: iodine prophylaxis must be constant / В.В.Аранович, М.Ю.Свинарев // Journal of Endocrinological Investigation (Италия). - 2001. - Vol.24, №6, suppl. - P.126.

Аранович, В.В. Iodine deficiency in Saratov province of Russia / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович, А.Р.Хусаинова-Кравченя // Satellite Symposium «Iodine Prophylaxis - Its Benefits and Possible Side Effects». Abstract book. - Krakow, Poland, 2001. - P.12-13.

Аранович, В.В. Iodine prophylaxis and risk of arising autoimmune thyroid diseases in children / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович // From Proteomics to Molecular Epidemiology: Relevance of Autoantibodies / K.Conrad et al. (Eds). - Pabst Science Publishers, Lengerich (Германия), 2002, P.616.

Аранович, В.В. Iodine deficiency disorders in the Saratov Province in Russia / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович // Journal of Endocrinological Investigation (Италия). - 2003. - Vol.26. - №2, suppl. -P.16-19.

Revealing and treatment of nodular goiter in children / В.В.Аранович, М.Ю.Свинарев, М.Д.Черняк, Е.Ю.Демидова // Turkish Journal of Endocrinology and metabolism (Турция). - 2004. - Vol.8. - №1, suppl. - P.149.

Аранович, В.В. Неонатальный скрининг врожденного гипотиреоза в Саратовской области / М.Ю.Свинарев, В.В.Аранович, Л.П.Андреева // Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской Федерации. Опыт, проблемы, пути оптимизации. - М., 2005. - С.86-92.

Аранович, В.В. Внутрисемейная частота тиреоидной патологии у жителей йоддефицитных регионов / В.В.Аранович, М.Ю.Свинарев // Достижения науки в практику детского эндокринолога: Материалы III Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2005. - С.80-81.

...