Клинико-иммунологические параллели у больных хроническим бруцеллезом на фоне комплексного лечения с использованием циклоферона

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клинико-иммунологические параллели у больных хроническим бруцеллезом на фоне комплексного лечения с использованием циклоферона

Мололкина Ольга Николаевна

14.00.10 - инфекционные болезни

Саратов - 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич.

доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Петровна;

доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова».

Защита состоится " 8 " июня 2006 года в 14.00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО

по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112.

Автореферат разослан "____" мая 2006 г.

доктор медицинских наук, профессор Елисеев Ю.Ю.

Актуальность проблемы. Бруцеллёзная инфекция широко распространена во многих странах мира, преимущественно с развитым животноводством [Покровский В.И. с соавт., 1992; Черкасский Б.Л. с соавт., 1996; Ющук Н.Д. с соавт., 1999; Ляпина Е.П. с соавт., 2003; Al Dahouk S. et al., 2003; Saegerman C.et al., 2004; De Massis F. et al., 2005]. Длительность и волнообразность течения хронического бруцеллёза (ХБ), высокие трудопотери в связи с данной инфекцией, нередкая инвалидизация больных определяют социально-экономическую и медицинскую значимость данной инфекции, ставя проблему в разряд приоритетных для здравоохранения многих стран [Покровский В.И. с соавт., 1992; Черкасский Б.Л., Иванова А.А., 1996; Ющук Н.Д., 1999; Белозеров E.C., Змушко Е.И., 2000; De Massis F. et al., 2005; Romero Otero J. et al., 2005; Ozkokeli M. et al., 2005; Kizilkilik O. et al., 2005].

Иммунопатогенез бруцеллёза продолжает находиться в центре внимания многих учёных и врачей-практиков [Ющук Н.Д., 1999; Лобзин Ю.В., 2000; Шувалова Е.П., 2001; Покровский В.И., 2004; Шульдяков А.А. с соавт., 2006;с ррелируют с С-реактивным белком, ЦИК, среднемолекулярными пептидами и заболевания адилина, 2006ния заболевания и ____________ Осоn P. et al., 1994; Moreno-Lafont M.C. et al., 2003; Akbulut H.H. et al., 2005; Yingst S., Hoover D., 2005]. Разнонаправленные, сложные и динамично меняющиеся параметры иммунного гомеостаза у больного бруцеллезом обуславливают сложности в оценке происходящих сдвигов в иммунной системе, которые приводят к неоднозначным оценкам выявленных нарушений [Шульдяков А.А. с соавт., 2006; Осоn P. et al., 1994; Moreno-Lafont M.C. et al., 2003; Akbulut H.H. et al., 2005; Yingst S., Hoover D., 2005]. Ведущая роль цитокинов, а также аутоиммунных процессов в патогенезе инфекций, протекающих с вовлечением соединительной ткани, к настоящему времени практически не вызывает сомнений [Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. , 1999; Корякина Е.В., Белова С.В., 2001; Бакулев А.Л., 2003; Шульдяков А.А. с соавт., 2006;с ррелируют с С-реактивным белком, ЦИК, среднемолекулярными пептидами и заболевания адилина, 2006ния заболевания и Thomson A.W., Lotze M.T., 2003; Refik M. et al., 2004; Paranavitana C. et al., 2005; Yingst S., Hoover D., 2005]. Вместе с тем, при ХБ значение интерферонов в формировании патологических сдвигов изучено недостаточно, также как спектр и уровень противоорганных антител в зависимости от формы и стадии заболевания.

До настоящего времени нерешенной остаётся проблема терапии бруцеллёза. Многочисленные исследования свидетельствуют о необходимости наряду с этиотропной терапией использовать иммунокорригирующие препараты [Сулейманов А.К., 1992; Якубов Х.К. с соавт., 1992;Абусуева А.Г., 1998; Лобзин Ю.В., 2000; Boura P. et al., 1999; Irmak H. et al., 2004], однако общепринятых стандартов по применению иммуномодулирующих средств при бруцеллёзе не разработано. Перспективными в последние годы при неоднозначных и разнонаправленных изменениях иммунитета считаются иммуномодуляторы (особенно обладающие противовоспалительными эффектами), к которым относится производное акридонуксусной кислоты - циклоферон [Ершов Ф.И., Романцов М.Г. 1997; Романцов М.Г., 1999, 2002; Ершов Ф.И. с соавт., 2000; Горячева Л.Г. c cоавт., 2003]. Циклоферон с успехом применяется в лечении реактивных артритов, дегенеративно-дистрофических заболеваний костно-суставной системы, а также заболеваний, связанных с вирусно-бактериальными агентами [Романцов М.Г., 1999, 2006; Ершов Ф.И. с соавт., 2000; Рыбалкин С.Б., 2000; Исаков В.А., 2002, 2003; Бакулев А.Л., 2003; Корнилов Н.Н. с соавт., 2003; Максимов И.Б. с соавт., 2004], поэтому закономерен интерес к возможностям его использования в терапии ХБ с оценкой важнейших иммунологических показателей в динамике.

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

ЦЕЛЬ: Совершенствование диагностики хронической бруцеллезной инфекции на основании клинико-иммунологических исследований и обоснование использования циклоферона в терапии активных форм хронического бруцеллеза.

ЗАДАЧИ:

1. Исследовать баланс показателей Ь- и г-интерферона у больных различными формами хронического бруцеллёза.

2. Изучить спектр и уровень образования органоспецифических аутоантител у больных хронической бруцеллезной инфекцией и их роль в патогенезе заболевания.

3. Оценить возможность использования иммунологических показателей в качестве диагностических критериев активности и прогноза обострения хронической бруцеллезной инфекции.

4. Изучить клиническую эффективность использования циклоферона в комплексном лечении больных активными формами хронического бруцеллёза.

5. Оценить динамику показателей органоспецифических аутоантител и интерферонов у больных активным хроническим бруцеллезом, в комплексном лечении которых использовался циклоферон.

Научная новизна

Впервые установлены диагностически значимые изменения в показателях интерферонового статуса у больных различными формами хронического бруцеллёза, в том числе на фоне комплексного лечения с применением циклоферона, и доказана иммуномодулирующая эффективность циклоферона при хроническом бруцеллезе.

Впервые выявлена взаимосвязь клинических проявлений хронического бруцеллеза и степени сдвигов показателей органоспецифических аутоантител, а также констатировано корригирующее действие циклоферона на параметры противоорганных антител у больных с активными формами хронической бруцеллезной инфекции.

По результатам регрессионного анализа впервые определены диагностические критерии оценки активности и прогноза развития обострения хронического бруцеллеза.

Впервые осуществлена комплексная клинико-иммунологическая оценка результатов использования циклоферона в лечении больных с различными формами хронической бруцеллезной инфекции и доказаны его высокая терапевтическая эффективность, а также патогенетическая направленность лечебных воздействий.

Практическая значимость

Выявленные нарушения в показателях противоорганных антител тканевой специфичности и сдвиги в интерфероновом статусе у больных с различными формами хронической бруцеллезной инфекции необходимо учитывать при назначении комплекса терапевтических мероприятий данному контингенту пациентов.

Математическая модель патологического процесса при хроническом бруцеллезе, основанная на анализе показателей противоорганных антител тканевой специфичности и параметров интерферонового статуса, является основой для создания экспертной системы по оценке активности хронического бруцеллеза и прогноза развития обострения заболевания.

В лечении больных с различными формами хронической бруцеллезной инфекции целесообразно применять циклоферон, что благоприятно отражается на клинической динамике, позволяет снизить частоту обострений заболевания и способствует улучшению иммунологических показателей, коррекции сдвигов в интерфероновом статусе.

Положения, выносимые на защиту

Развитие патологического процесса при хроническом бруцеллезе характеризуется выраженными аутоиммунными процессами с увеличением уровня противоорганных аутоантител тканевой специфичности, а также значительным дисбалансом интерферонов. Степень выраженности нарушений свидетельствует об общности патогенетических механизмов формирования органных поражений при бруцеллезе и коррелирует с активностью заболевания.

Показатели интерферонового статуса и противоорганных аутоантител тканевой специфичности в качестве дополнительных методов обследования больных хроническим бруцеллезом позволяют объективизировать критерии диагностики активных/неактивных форм заболевания, прогнозировать вероятность развития обострений.

Комплексное лечение больных активным хроническим бруцеллёзом с применением циклоферона позволяет существенно повысить качество лечебного процесса, ускорить процесс наступления ремиссии, уменьшить частоту обострений заболевания. Корригирующее действие циклоферона на показатели интерферонового статуса и противоорганных антител тканевой специфичности при хроническом бруцеллезе свидетельствует о патогенетической направленности лечебных эффектов препарата.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета “Молодые ученые - здравоохранению региона” (2004, 2005, 2006 гг., Саратов); международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2004 г., Таиланд); научной конференции с международным участием «Современные проблемы науки и образования» (2005 г., Москва); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных болезней» (2005 г., Саратов).

Внедрение в практику

Результаты и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, эпидемиологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава». Результаты исследования применяются в практической работе ФГУН Саратовского НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора; инфекционных отделений ММУ "Городская клиническая больница №2" г. Саратова, ММУ «1-я детская инфекционная больница» г. Саратова и нашли свое отражение в информационном письме «Совершенствование диагностики хронического бруцеллеза», утвержденном МЗ и СП Саратовской области (2006 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками. Список литературы содержит 387 источников, из них 181 отечественных и 206 иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения проводились в ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора, ММУ «2-я городская больница» г. Саратова и охватывают период с 2002 по 2005 гг. Контингент обследованных включает 120 пациентов в возрасте от 32 до 49 лет с активной (60 человек) и неактивной (60 человек) формами ХБ с поражением опорно-двигательного аппарата или опорно-двигательного аппарата и периферической нервной системы; мужчин - 44 человека (36,7%), женщин - 76 (63,3%). Средний возраст пациентов составил - 44,5±2,3 лет.

Из исследования исключались больные с другими формами бруцеллеза, острыми инфекционными заболеваниями другой этиологии, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, диффузными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, острой коронарной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе, язвенно-эрозивными поражениями желудочно-кишечного тракта, беременные, отказавшиеся от участия в исследовании на любом этапе.

При диагностике бруцеллеза учитывали данные эпидемиологического анамнеза, клиническую картину заболевания, результаты специальных методов исследования (реакция Хеддельсона, реакция Райта, РПГА с бруцеллезным диагностикумом, определение нуклеиновых кислот возбудителей бруцеллеза в полимеразной цепной реакции, проба Бюрне). Форма бруцеллезной инфекции устанавливалась в соответствии с общеизвестными критериями и классификацией Н.Д. Ющука и А.Д. Царегородцева (1996); при этом оценивались также результаты лабораторных (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови и др.) и инструментальных методов обследования (рентгенография, ЭКГ, кардиоинтервалография, допплер-ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости, ЭМГ и др.).

Изучение иммунологических показателей проводилось всем пациентам (120 человек) с ХБ. Определялся уровень противоорганных антител тканевой специфичности к сердцу, печени, почкам, селезёнке, тимусу, мозгу, желудку, кишечнику, щитовидной и поджелудочной железам по методике Л.Н. Шаниной (1985) в РНГА с использованием приоритетных противоорганных эритроцитарных диагностикумов (Step-test) [Шанина Л.Н., 1985]. Контролем служили формализированные эритроциты барана и противоорганные сыворотки от гипериммунизированных кроликов (Step-test). Уровень б- и г-интерферона (IFN) в сыворотке крови изучали с помощью иммуноферментных тест-систем ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Все вышеуказанные методики представлены в руководствах по лабораторной диагностике, монографиях и научных публикациях [Шанина Л.Н., 1985; Тиц Н., 1997; Карпищенко А.И., 2002; Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002]. Группу сравнения, сопоставимую по возрасту и полу с больными ХБ, в которой исследовались показатели интерферонового статуса и противоорганных антител тканевой специфичности, составили 20 добровольцев.

Для оценки эффективности инъекций циклоферона в лечении активных форм ХБ все больные подразделялись на две основные группы: в 1-й группе (20 человек) в комплексную терапию был включен циклоферон; во 2-й группе (20 человек) лечение осуществлялось общепринятыми методами. Курс циклоферона составил 10 инъекций внутримышечно один раз в сутки по базовой схеме (1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки). Кроме клинических признаков заболевания, а также традиционно используемых для оценки болевого синдрома и функционального состояния опорно-двигательного аппарата индекса ЛИ и визуально-аналоговой шкалы болевого синдрома (ВАШ) [Мазуров В.М., 2001; Насонова В.А., Насонова Е.Л., 2003], в процессе наблюдения (при госпитализации и на 30-31-е сутки от начала терапии) оценивались показатели противоорганных антител тканевой специфичности к различным органам, а также б- и г-IFN. Также анализировалась частота встречаемости острых респираторных заболеваний (ОРЗ), обострений хронического тонзиллита, аденоидита, герпеса лабиалс. Дизайн исследования: открытое, рандомизированное. Рандомизация исследования осуществлялась методом случайной выборки при включении больного в исследование. После рандомизации существенных различий по возрасту, полу, форме бруцеллеза, частоте встречаемости сопутствующей патологии, длительности анамнеза по основному заболеванию между 1-й и 2-й группами не было.

Статистический анализ

Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью компьютера Pentium IV. Использовались пакеты программ для статистической обработки «Statgraphics 3,0» («Manugraphics Inc.»USA, 1988) и «Microsoft Excel for Windows 4,0» («Microsoft Corp»).

Результаты и обсуждение

В результате анализа клинической картины у 120 больных с различными формами ХБ можно отметить, что на современном этапе развития заболевание сохраняет свой характерный симптомокомплекс, позволяющий диагностировать хроническую бруцеллезную инфекцию и проводить дифференциальный диагноз. Полученные нами результаты в целом существенно не отличались от данных других исследователей [Белозеров Е.С., 1985; Жуманбаева К.А., 1989; Ахмедов Д.Р. с соавт., 1995; Абусуева А. Г., 1998; Шувалова Е.П., 2001; Покровский В.И., 2004].

К настоящему времени установлено, что основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов, среди которых особое место занимают цитокины [Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., 1999; Корякина Е.В., Белова С.В., 2001; Рябичева Т.Г. с соавт., 2004; Thomson A.W., Lotze M.T., 2003]. Для цитокинов (в том числе и интерферонов) характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа в рамках так называемой "цитокиновой сети" (cytokine network). При анализе параметров интерферонового статуса (таблица 1) у больных активным ХБ (40 человек) установлено статистически достоверное (р<0,05) увеличение Ь-IFN в 2,7 раза, -IFN - в 5,6 раза, в сравнении с группой здоровых лиц.

Оценка уровня интерферонов в крови у больных неактивными формами ХБ также выявила их достоверное (р<0,05) повышение: Ь-IFN в 2,6 раза, -IFN - в 2,9 раза (таблица 1).

Таблица 1

Интерфероновый статус у больных хроническим бруцеллезом в зависимости от формы заболевания (М m)

* - различия достоверны (p<0,05) при сравнении с группой контроля;

** - различия достоверны (p<0,05) при сравнении активного и неактивного хронического бруцеллеза.

Корреляционный анализ позволил определить статистически достоверные положительные корреляции между Ь-IFN и -IFN при активной и неактивной формах ХБ.

Изучение показателей интерфероновой сети у больных активными/неактивными формами ХБ в зависимости от вовлечения в процесс периферической нервной системы дало возможность констатировать отсутствие значимых отличий между группами.

У больных с активным ХБ (таблица 1) уровень -IFN был выше практически в два раза, чем при неактивных формах заболевания, а по показателям Ь-IFN различия между активными и неактивными формами оказались несущественными (p>0,05).

Таким образом, развитие патологического процесса при активном ХБ характеризуется значительным дисбалансом интерферонов с резким увеличением показателя -IFN и менее существенным повышением Ь-IFN. Неактивные формы ХБ протекают с относительно устойчивым соотношением между Ь-IFN и -IFN на более высоком уровне функционирования цитокиновой системы в сравнении со здоровыми лицами. Вне зависимости от формы ХБ констатированы прямые корреляции между отдельными параметрами интерферонового статуса. Сопоставление показателей интерферонового статуса у больных активными и неактивными формами ХБ в зависимости от вовлечения в процесс периферической нервной системы определило отсутствие значимых отличий между группами. Установлены существенные различия по параметрам -IFN в зависимости от выраженности клинических проявлений ХБ (активности процесса).

В патогенезе ХБ значительную роль играют изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, факторах неспецифической резистентности, цитокиновой сети [Гладилина Е.Г. с соавт., 2006; Шульдяков А.А. с соавт., 2006; Bravo M. et al., 2003; Dornand J. et al., 2004; Akbulut H.H. et al., 2005; Kinikli S. et al., 2005; Oliaro J. et al., 2005]. Пролонгированный характер данных нарушений и характерные клинические признаки ХБ не исключают возможного развития аутоиммунных процессов при данном заболевании. Таким образом, закономерными являются исследования, направленные на изучение течения аутоиммунных процессов и определение аутоантител при различных формах ХБ.

При анализе показателей противоорганных антител тканевой специфичности установлено, что достоверно более высокие титры у обследованных пациентов с активными и неактивными формами ХБ в сравнении со здоровыми лицами отмечены к сенситинам всех органов; особенно высокими были титры к тканям мозга и сердца (таблица 2).

При сопоставлении уровня аутоантителообразования у больных с активными и неактивными формами ХБ выявлены достоверные (р<0,001) отличия по всем показателям противоорганных антител тканевой специфичности (таблица 2).

Оценка показателей аутоантител тканевой специфичности к различным органам в зависимости от вовлечения в процесс периферической нервной системы при активных и неактивных формах ХБ позволила констатировать, что наибольшие различия были по уровню антител к тканям мозга, однако, существенных отличий ни по одному из анализируемых параметров не установлено.

Таблица 2

Средние обратные титры аутоантител в РНГА к различным органам у больных хроническим бруцеллезом в зависимости от формы заболевания (М m)

* - различия достоверны (p<0,05) при сравнении с группой контроля;

** - различия достоверны (p<0,05) при сравнении активного и неактивного хронического бруцеллеза.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Корреляционный анализ соотношения показателей противоорганных аутоантител тканевой специфичности с параметрами интерферонового статуса при хроническом активном и неактивном бруцеллезе обнаружил существенные связи по большинству показателей.

С учетом полученных результатов можно утверждать, что при различных формах ХБ в развитии патологического процесса значительную роль играют аутоиммунные процессы, нашедшие свое отражение в показателях органоспецифических аутоантител; при этом степень выраженности сдвигов коррелирует с активностью бруцеллезной инфекции и практически не зависит от вовлечения в патологический процесс периферической нервной системы. Взаимосвязи между показателями, отражающими аутоиммунные процессы, и параметрами интерферонового статуса свидетельствуют о многогранности и сложности патогенеза ХБ и подтверждают закономерности развития хронического воспаления при инфекционных заболеваниях [Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., 1999; Корякина Е.В., Белова С.В., 2001; Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002; Бакулев А.Л., 2003; Шульдяков А.А. с соавт., 2006].

Оценивая результаты лечения больных активным ХБ, прежде всего учитывали динамику клинических симптомов заболевания. Установлено, что у больных 1-й группы на фоне комплексной терапии с включением иммуномодулятора циклоферона клинические проявления ХБ в виде повышения температуры, потливости, общей слабости, снижения аппетита, головной боли, эмоциональной лабильности, выраженных артралгий, болезненных фиброзитов, синовитов, бурситов, тендовагинитов, миалгий, скованности и ограничения движений в суставах, парестезий, похолодания конечностей редуцировались динамичнее, чем во 2-й группе с традиционными методами лечения (рис.1). Функциональный индекс ЛИ восстанавливался к 30-31-му дню от начала лечения в 1-й группе также достоверно быстрее в сравнении со 2-й группой - 6,2±1,0 и 9,8±0,9 соответственно.

Большое значение имеет оценка больными результатов проводимой терапии: через месяц от начала лечения в 1-й группе улучшение отмечено пациентами в 30% случаев, значительное улучшение - в 70%, в то время как во 2-й группе соответственно в 65% и 30%, а в 5% случаев во 2-й группе больные указали на отсутствие эффекта от лечебных вмешательств. Показатели, полученные при анализе ВАШ, подтверждали эффективность циклоферона в лечении ХБ (1-я группа - 4,1±0,9 см, 2-я - 7,2±0,8, p<0,05).

Уменьшение числа рецидивов и обострений ХБ - одна из ключевых задач при осуществлении комплекса лечебных мероприятий при бруцеллезе. Диспансеризация больных ХБ выявила, что обострения заболевания отмечались через полгода в 50% случаев, а через год - в 95 % случаев во 2-й группе против 25% и 40% соответственно у пациентов, в комплексном лечении которых использовался циклоферон (1-я группа).

Переносимость циклоферона у всех пациентов 1-й группы была хорошей, побочных явлений при применении препарата не зафиксировано.

Острые заболевания и обострения хронических инфекционных заболеваний часто являются триггерными факторами в обострении ХБ [Лобзин Ю.В., 2000; Покровский В.И., 2004]. При анализе клинической эффективности использования циклоферона у больных активным ХБ оценивалась частота рецидивов сопутствующих хронического тонзиллита, аденоидита, герпеса лабиалис, которые сопровождали течение основного заболевания у 3 больных (30%) в 1-й группе и у 3 человек (30%) во 2-й. Наблюдение за больными в течение года позволило также проанализировать частоту ОРЗ у больных ХБ в период сезонного подъема заболеваемости (осень-зима). Установлено, что в 1-й группе в течение года обострения хронической патологии лимфоглоточного кольца не отмечено ни у одного больного, в то время как во 2-й - у 2 пациентов. ОРЗ регистрировались на фоне использования циклоферона в 20% случаев, повторные случаи - в 10%, во 2-й группе соответственно - в 50% и в 30%. Важно также отметить, что у больных в 1-й группе рецидивов герпетической инфекции в течение года не зафиксировано, в то время как во 2-й группе у 2 пациентов появлялись характерные высыпания везикулезных элементов на губах.

Учитывая полученные результаты, можно констатировать, что циклоферон при его использовании в комплексе терапевтических мероприятий у больных ХБ уменьшает число обострений заболевания, ускоряет наступление ремиссии и практически не имеет побочных эффектов.

Коррекция иммунологических сдвигов, которые являются одними из звеньев в каскаде патологических изменений у больного с бруцеллезом, - одна из задач при осуществлении комплексной терапии, а непосредственно сами иммунологические показатели могут послужить для объективизации оценки эффективности лечебного вмешательства. На современном этапе корректная иммуномодулирующая терапия предполагает контроль основных параметров иммунного и цитокинового статусов в процессе лечения [Ершов Ф.И. с соавт., 2000; Thomson A.W., Lotze M.T., 2003]. Важно отметить, что после рандомизации существенных различий между 1-й (циклоферон) и 2-й (традиционные методы) группами по показателям б -, г-IFN и аутоантител тканевой специфичности не было зарегистрировано.

На 30-31-й день от начала лечения при активных формах ХБ зафиксированы следующие показатели г-IFN: в 1-й группе - 226,1±10,13 пг/мл, во 2-й - 311,0±11,02 с достоверными различиями между 1-й и 2-й группами (рис. 2).

По окончании курса инъекций циклоферона (30-31-й день) уровень б-IFN составил в 1-й группе - 162,8±11,57 пг/мл, во 2-й группе в сопоставимые сроки - 154,15±5,68 с несущественными (p>0,05) отличиями между группами (рис. 2).

Через месяц от момента госпитализации и начала лечения показатели, отражающие течение аутоиммунных процессов при ХБ (аутоантитела к тканям мозга, сердца, печени, почек, желудка, кишечника, поджелудочной железы, селезенки, тимуса, щитовидной железы), у больных 1-й группы были достоверно ближе к норме, чем во 2-й группе (рис. 3).

Необходимо подчеркнуть, что в результате комплексного лечения больных активными формами ХБ с использованием циклоферона параметры интерферонового статуса, а также противоорганных антител тканевой специфичности снизились до их уровня при неактивных формах заболевания; традиционные методы лечения таких результатов достичь не позволяли. Вместе с тем, даже через месяц после госпитализации, несмотря на интенсификацию терапии с помощью иммунокорригирующего препарата, у больных в 1-й группе сохранялись различия с показателями здоровых лиц, что свидетельствует о том, что процесс стабилизации и улучшения иммунологических параметров у больного хроническим активным бруцеллезом носит пролонгированный характер.

Механизм нормализующего воздействия циклоферона на показатели противоорганных аутоантител тканевой специфичности и интерферонового статуса складывается, по всей видимости, из нескольких звеньев, реализующихся через противовоспалительные и иммунокорригирующие потенции препарата [Ершов Ф.И. с соавт., 2000].

Таким образом, включение в комплекс терапевтических мероприятий больным с активными формами ХБ курса инъекций циклоферона по базовой схеме позволяет существенно ускорить процесс наступления ремиссии, уменьшить частоту обострений, редуцировать число сопутствующих острых и хронических инфекционных заболеваний. Клиническая эффективность препарата при ХБ подтверждается его иммуномодулирующими эффектами в отношении показателей интерферонов и аутоантител тканевой специфичности.

При ведении пациентов с хронической бруцеллезной инфекцией важным моментом является возможность осуществления прогноза течения заболевания, а также выявление значимых критериев для оценки активности патологического процесса. Решение этих задач позволит существенно повысить качество диагностики у больного с ХБ. В патогенезе ХБ значительную роль играют дисбаланс параметров интерферонового статуса, а также аутоиммунные процессы, нашедшие свое отражение в показателях аутоантител тканевой специфичности к различным органам (к тканям мозга, сердца, печени, почек, желудка, кишечника, поджелудочной железы, селезенки, тимуса, щитовидной железы); при этом степень выраженности сдвигов в тестах, характеризующих данные звенья гомеостаза организма человека, четко связана с активностью процесса. При проведении математического анализа с применением линейного регрессионного метода нами создана модель оценки формы ХБ в зависимости от активности патологического процесса.

Уравнение оценки активности хронического бруцеллеза:

Y= 0,006*x1 - 0,004 * x2 - 0,005* x3 - 0,005*x4 + 0,002*x5 + 0,002*x6 - 0,009 *x7 + 0,0007*x8 + 0,001*x9 + 0,002*x10 + 0,005 *x11 - 0,002*x12 + 0,522,

где Y - целевая функция (вероятностное значение активной/неактивной формы ХБ),

X - определяемые факторы

(x11 - г-IFN, x12 - б-IFN; антитела к тканям: x1 - мозга, x2 - сердца, x3 - печени, x4 - почек, x5 - желудка, x6 - кишечника, x7 - поджелудочной железы, x8 - селезенки, x9 - тимуса, x10 - щитовидной железы)

0,522 - константа.

Полученные у каждого конкретного больного результаты лабораторного обследования умножали на соответствующий коэффициент и к полученной сумме прибавляли константу. Если при подстановке соответствующих параметров в уравнение регрессии значение целевой функции составляет больше 1,72, можно предполагать активную форму ХБ.

Предложенная диагностическая модель была проверена на контрольной выборке пациентов (40 человек). Надежность диагностической модели составила 82,5% соответственно, что допустимо для математического моделирования в медицине.

Проведенный линейный регрессионный анализ с учетом результатов лабораторного обследования больных с активным бруцеллезом с относительно гладким течением заболевания и развившимся обострением (наблюдение в течение года) позволил вывести формулу, по которой возможно определение вероятности развития обострения бруцеллеза.

Лабораторные показатели каждого больного умножали на соответствующий коэффициент и к сумме прибавляли константу. В случае получения в результате вычислений в уравнении регрессии значения целевой функции больше 0,92, можно предположить развитие обострения активного ХБ.

Уравнение прогноза обострения хронического активного бруцеллеза

Y= 0,001*x1 - 0,0002*x2 + 0,005*x3 + 0,001*x4 + 0,023*x5 + 0,011 *x6 + 0,006*x7 +0,0004*x8 - 0,01*x9 + 0,002*x10 + 0,001*x11 - 0,001*x12 - 0,616,

где Y - целевая функция (вероятностное значение развития

обострения заболевания),

X - определяемые факторы

(x11 - г-IFN, x12 - б-IFN; антитела к тканям: x1 - мозга, x2 - сердца, x3 - печени, x4 - почек, x5 - желудка, x6 - кишечника, x7 - поджелудочной железы, x8 - селезенки, x9 - тимуса, x10 - щитовидной железы)

-0,616 - константа.

Проверка созданной диагностической модели на контрольной выборке пациентов (20 человек с активными формами ХБ) показала ее надежность - процент правильных прогнозов составил 80, что вполне приемлемо при математическом моделировании в медицине.

Таким образом, определение показателей интерферонового статуса и аутоантител тканевой специфичности к тканям различных органов является перспективным дополнительным методом обследования больных ХБ, позволяющим повысить качество диагностического процесса. Математическая модель патологического процесса при ХБ, основанная на анализе лабораторных показателей, является основой для создания экспертной системы по оценке активности бруцеллезной инфекции и прогноза развития обострения заболевания.

Выводы

1. Формирование патологического процесса при активных формах хронической бруцеллезной инфекции характеризуется дисбалансом в интерфероновом статусе со значительным (в 5,6 раза) увеличением показателя г-интерферона и менее выраженным (в 2,7 раза) ростом активности б-интерферона. г-интерферон играет определяющую роль в развитии активных форм хронического бруцеллеза. Неактивные формы хронического бруцеллеза протекают при относительно устойчивом соотношении между Ь-интерфероном (увеличение в 2,6 раза) и -интерфероном (повышение в 2,9 раза) на более высоком уровне функционирования цитокиновой системы в сравнении со здоровыми лица. Сопоставимые сдвиги в показателях интерферонового статуса у больных локомоторной формой хронического бруцеллеза в зависимости от наличия клинических признаков поражения периферической нервной системы свидетельствуют об общности патогенетических механизмов органопатологии при различных формах заболевания.

2. В патогенезе хронического активного и неактивного бруцеллеза с поражением опорно-двигательного аппарата, а также опорно-двигательного аппарата и периферической нервной системы значительную роль играют аутоиммунные процессы, нашедшие свое отражение в показателях органоспецифических аутоантител к различным органам; при этом степень выраженности сдвигов коррелирует с активностью бруцеллезной инфекции и не зависит от вовлечения в патологический процесс нервной системы.

3. Параметры системы интерферонов, а также противоорганных антител тканевой специфичности позволяют объективизировать критерии оценки активности хронического бруцеллеза, прогнозировать течение болезни и вероятность развития обострений. Корреляционные связи между показателями интерферонового статуса и органоспецифических аутоантител у больных хроническим бруцеллезом свидетельствуют о сложном и многокомпонентном характере патогенеза заболевания.

4. Комплексное лечение больных активным хроническим бруцеллёзом с применением циклоферона позволяет существенно ускорить наступление ремиссии, практически в 2 раза уменьшить частоту обострений, редуцировать число сопутствующих острых и хронических инфекционных заболеваний и тем самым повысить качество лечебного процесса.

5. Показатели интерферонового статуса, а также органоспецифических аутоантител у больных активным хроническим бруцеллезом на фоне лечения с использованием инъекций циклоферона характеризуются ускоренными в сравнении с традиционными методами терапии темпами нормализации, что свидетельствует о модулирующем характере действия препарата и его противовоспалительных эффектах.

Практические рекомендации

1. Математические модели патологического процесса при хроническом бруцеллезе, основанные на анализе показателей аутоантител тканевой специфичности и интерферонового статуса, целесообразно использовать в качестве экспертной системы при оценке активности бруцеллезной инфекции и прогнозировании вероятности развития обострения заболевания.

2. В комплексе терапевтических мероприятий у больных активными формами хронического бруцеллеза целесообразно использовать курс из 10 внутримышечных инъекций циклоферона один раз в сутки по базовой схеме (1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки), что позволяет ускорить процесс наступления ремиссии, снизить частоту обострений заболевания, и, таким образом, существенно повысить качество лечебного процесса. Клиническая эффективность препарата подтверждается его корригирующим влиянием на показатели интерферонового статуса и противоорганные антитела тканевой специфичности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перспективы изучения цитокинового статуса при хроническом бруцеллезе / Е.П. Ляпина, О.Н. Мололкина, И. А. Бережнова, Е.Г. Гладилина // Успехи современного естествознания. - 2004. - №12. - С. 55-56.

2. Механизм действия и применение циклоферона в клинике инфекционных болезней / Е.П. Ляпина, О.Г. Шульдякова, О.Н. Мололкина и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им. И.И. Мечникова.- 2005.- № 1.- С. 182-185.

3. Клинико-лабораторные параллели при хроническом бруцеллезе и их значение в прогнозировании рецидива болезни /А.А. Шульдяков, О.Н. Мололкина, Е.Г. Гладилина, Е.П. Ляпина // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - № 4. - С.26-29.

4. Клинико-иммунологическая эффективность циклоферона в комплексном лечении хронического бруцеллеза /А.А. Шульдяков, О. Н. Мололкина, Е. П. Ляпина и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - № 4. - С.14-18.

5. Прогнозирование рецидивов заболевания у больных хроническим бруцеллезом /Е.Г. Гладилина, Е.П. Ляпина, А.А. Шульдяков, О. Н. Мололкина. // Успехи современного естествознания. - 2006. - №1. - С. 53

6. Показатели цитокинового профиля у больных различными формами хронического бруцеллеза /Е.Г. Гладилина, А.А. Шульдяков, Е.П. Ляпина, О.Н. Мололкина. //Успехи современного естествознания. - 2006. - №1. - С. 54.

7. Синдром эндотоксикоза у больных различными формами хронического бруцеллеза / Е.Г. Гладилина, О. Н. Мололкина, А.А. Шульдяков и др. // Успехи современного естествознания. - 2006. - №1. - С. 54-55.

8. Аутоиммунные процессы у больных различными формами хронического бруцеллеза /О. Н. Мололкина, А.А. Шульдяков, Е.Г. Гладилина и др. // Успехи современного естествознания. - 2006. - №2. - С. 60.

9. Совершенствование диагностики хронического бруцеллеза Информационное письмо / Утв. МЗ Сарат. обл.; Сост: А.А. Шульдяков, О.Н. Мололкина, Е.Г. Гладилина - Саратов, 2006. - 6 с.

10. Показатели интерфероногенеза у больных различными формами хронического бруцеллеза /О. Н. Мололкина, Е.Г. Гладилина, А.А. Шульдяков и др. // Успехи современного естествознания. - 2006. - №2. - С. 60-61.

11. Клинико-лабораторная эффективность циклоферона в комплексном лечении больных хроническим бруцеллезом /О. Н. Мололкина, А.А. Шульдяков, Е.Г. Гладилина и др. // Успехи современного естествознания. - 2006. - №2. - С. 61.

Размещено на Allbest.ru