Клинико-диагностическое значение некоторых показателей ремоделировния костной ткани у больных воспалительными заболеваниями кишечника

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РЕМОДЕЛИРОВНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

Казакова Лариса Михайловна

14.01.04 - внутренние болезни

Ставрополь - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Владимир Васильевич Павленко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Наталья Иогановна Гейвандова

доктор медицинских наук, профессор

Алексей Александрович Яковлев

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Северо-Осетинская

государственная медицинская академия» Министерства здравохранения и социального развития РФ

Защита диссертации состоится «25 » апреля 2011 г.

в _____ часов на заседании диссертационного совета Д208.098.01 в Ставропольской государственной медицинской академии (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_____» _____________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) являются одной из наиболее серьезных проблем гастроэнтерологии, актуальность которых в значительной мере предопределена неизвестной этиологией, сложностью патогенеза, рецидивирующим характером течения заболеваний, опасными для жизни осложнениями, в том числе и метаболическими изменениями костной ткани (Воробьев Г. И., Халиф И. П., 2008). Быстро растущее в последнее время число научных исследований свидетельствует о том, что проблема ремоделирования костной ткани является наиболее актуальной среди внекишечных проявлений ВЗК ввиду возможных остеопоротических переломов различной локализации с последующей инвалидизацией этой группы пациентов (Sikora S., Spadi D., 2010). Как показывают крупные эпидемиологические исследования, выраженная потеря костной массы, несущая в себе угрозу остеопоротических переломов, имеет место у 6-12% больных ЯК и БК (Reinshagen M., 2008). Однако, остеопения встречается намного чаще и обнаруживается почти в половине случаев ВЗК (Bernstein C.N., 2009).

Полагают, что одной из возможных причин потери костной массы при ВЗК может выступать иммуновоспалительный процесс, цитокиновый дисбаланс и связанные с ними дисрегуляторные процессы в остеокластогенезе, приводящие к повышенной резорбции костной ткани, а также такие факторы риска, как недостаток Са, витамина D и другие (Боневоленская Л. И. 2000; Лесняк О. М., 2005; Рожинская Л.Я., 2000). Использование ГКС в базисной терапии ВЗК, видимо, также повышает риск развития вторичного ОП у этой категории больных (Коршунов Н. И., 2007). Риск развития ОП связывают с особенностью клинического течения болезни, однако не все исследователи подтверждают эти предположения (Румянцев В. Г., 2007).

Профилактика и лечение нарушений костного метаболизма при ВЗК в настоящее время практически не разработаны. Не определены критерии включения антиостеопоротических препаратов в схемы лечения пациентов ВЗК с высоким риском развития ОП. Это диктует необходимость дальнейшей разработки методов скрининга, профилактики и лечения ОП у этой категории больных, что и определило цель работы.

Цель исследования: определение клинико-диагностического значения некоторых показателей костного метаболизма и разработка мер профилактики и лечения остеопороза у больных с ВЗК.

Задачи исследования:

1. Определить частоту остеопении и ОП у больных ЯК и БК.

2. Изучить особенности показателей фосфорно-кальциевого обмена, минеральной плотности костной ткани, содержание метаболита витамина D - 25(ОН)D3, ПТГ, остеокальцина в плазме крови и дезоксипиридинолина в моче в зависимости от пола, возраста больных и клинических характеристик ЯК и БК.

3. Изучить взаимосвязь между уровнем метаболита витамина D - 25(ОН)D3, синтезом ФНО-б мононуклеарами периферической крови и развитием остеопороза у больных ЯК и БК.

4. Проследить динамику показателей костного ремоделирования в ходе комплексной антиостеопоротической терапии у больных ВЗК и оценить ее эффективность.

5. Определить факторы риска развития остеопении и ОП при ЯК и БК.

6. Разработать алгоритм лечения и профилактики остеопатий у больных с ВЗК.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение некоторых показателей костного ремоделирования у больных с различными клиническими формами ЯК и БК. Определена распространенность остеопенического синдрома у данной категории больных. Охарактеризованы нарушения показателей резорбции и костеобразования в зависимости от пола, возраста, клинических характеристик ВЗК и характера проводимой базисной терапии.

Выявлено сравнительное снижение МПКТ по мере увеличения длительности течения заболевания и наличия внекишечных проявлений при ЯК и БК. Показано, что более выраженные нарушения фосфорно-кальциевого обмена и МПКТ определялись в случаях использования ГКС в схемах базисной терапии ЯК и БК. Впервые установлено, что максимальное снижение МПКТ позвоночника наблюдалось у больных ВЗК, находившихся на терапии ГКС более 4-х лет. Проведена оценка влияния величины годовой кумулятивной дозы гормонов на показатели МПКТ.

Впервые изучен метаболизм витамина D (25ОН-D3) у больных ВЗК с остеопатиями и доказана его взаимосвязь с МПКТ. Установлено более выраженное снижение уровня 25(ОН)D3 в плазме крови у больных ВЗК с остеопорозом. Выявлена положительная корреляционная связь между показателями 25(ОН)D3 и МПКТ у больных ЯК и БК с остеопеническим синдромом.

Впервые установлена отрицательная роль повышенного синтеза ФНО-б МНК периферической крови на показатели МПКТ у обследованных больных ЯК и БК.

Впервые проведена оценка влияния основных групп препаратов, включая ГКС, анти-ФНО-б, антиостеопоротических средств на динамику изучаемых показателей ремоделирования костной ткани больных ЯК и БК в течение 12 месяцев наблюдения.

Определены группы риска и разработан алгоритм профилактики и лечения остеопатий у больных с ВЗК.

Практическая значимость. Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Комплексное изучение показателей ремоделирования костной ткани даёт возможность расширить имеющиеся научные представления о формировании таких внекишечных осложнений ВЗК, как остеопатии.

Установлены специфические факторы риска развития остеопороза при ЯК и БК, что необходимо учитывать при разработке программ лечения этой категории больных. Выявленные нарушения кальций-фосфорного обмена и установленные взаимосвязи между МПКТ, характером метаболизма витамина D (25ОН-D3) и синтезом ФНО-б МНК могут использоваться в качестве скрининга остеопенического синдрома при ВЗК.

Исследована эффективность применения антиостеопоротического лечения в комплексном лечении больных с ВЗК, что позволило разработать и рекомендовать для практического здравоохранения алгоритм лечения и профилактики ОП при ВЗК.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки и анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гастроэнтерологических отделений ГУЗ «Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи», МУЗ «Городская клиническая больница №2», учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, кафедры терапии ФПДО ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие остеопенического синдрома у больных ВЗК, связанного с активностью и распространенностью иммуновоспалительного процесса в кишечнике.

2. Зависимость МПКТ от содержания в плазме крови витамина D (25ОН-D3) и синтеза ФНО-б МНК периферической крови больных ЯК и БК.

3. Влияние ГКС терапии на показатели ремоделирования костной ткани.

4. Наличие особенностей ремоделирования костной ткани в динамике комплексного лечения больных ЯК и БК.

5. Возможность использования клинических показателей в качестве факторов риска развития остеопороза при ВЗК.

Публикации и апробация работы. По теме диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 статья в изданиях (Медицинский вестник Северного Кавказа), рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы доложены на Х, ХI, XII, XIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004, 2005, 2006, 2007), VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006), 9-м Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2007), V, VI Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ессентуки, 2006, 2007), совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии и внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии СтГМА (Ставрополь, 2010).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах, включает введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и методов исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Диссертация содержит 39 таблицы, 16 рисунков, 1 схему. Библиографический указатель состоит из 231 источника, в том числе 72 отечественных и 159 иностранных авторов.

Диссертационная работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза, клиники и лечения воспалительных заболеваний кишечника», номер государственной регистрации 01200801277.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

воспалительный заболевание кишечник остеопороз

Материал и методы исследования. Обследование 126 больных ВЗК (96 пациентов с ЯК и 30 - с БК) в соответствии с поставленными задачами носило комплексный характер и проводилось в первые дни пребывания в стационаре. В исследование включали пациентов в возрасте от 20 до 52 лет с целью исключения влияния на состояние костного метаболизма менопаузальной гипоэстрогении и инволюционного гипогонадизма.

Проводились следующие методы исследования: общеклинические, биохимические, иммунологические, бактериологические; инструментальные: эндоскопический (ректороманоскопия, колоноскопия, ЭГДС), рентгенологический, ультрасонография органов брюшной полости; морфологический - исследования биоптатов из СОТК и дистальных отделов тонкой кишки. В специальную программу исследования входили: 1) биохимический метод (Са, Р крови и мочи, ЩФ); 2) иммуноферментный метод: спонтанный и ЛПС-стимулированный синтез ФНО-б МНК периферической крови; остеокальцин, ПТГ, 25(OH) D3; Д-ПИР; 3) остеоденситометрия L2-L4 (денситометр DPX-NT GE фирмы «LUNAR», производитель «General Electric USA»).

Диагноз язвенного колита и болезни Крона устанавливали на основании результатов клинико-лабораторного, рентгенологического, эндоскопического и морфологического методов исследования. У 6 больных ЯК диагностирована острая форма (1-я атака), у 6 - непрерывное и у 84 - рецидивирующее течение заболевание. Непрерывное течение БК встречалось у 3 больных, рецидивирующее - у 26 пациентов, один пациент обследован во время первой атаки. У 38 пациентов с ЯК воспалительно-деструктивный процесс локализовался в дистальном отделе толстой кишки (проктит, проктосигмоидит), у 30-ти больных установлена левосторонняя локализация поражения, в 28 случаев выявлен тотальный колит. У 23 больных с БК наблюдали сочетанное поражение терминального отдела подвздошной кишки и толстой кишки, у 7 больных - изолированное поражение толстой кишки.

Легкое течение ЯК наблюдали у 11 больных (индекс Рахмилевича 4-8 баллов), а БК - у 2 больных (индекс Беста 150-300), среднетяжелое - у 40 больных с ЯК (индекс Рахмилевича 9-15 баллов) и у 11 - с БК (индекс Беста 301-450), тяжелое течение - у 45 больных с ЯК (индекс Рахмилевича >16 баллов) и у 17 - с БК (индекс Беста >450). При ЯК первая степень эндоскопической активности воспалительного процесса была определена у 11 больных, вторая - у 42 и третья - у 43 пациентов. У 17-ти пациентов с БК выявлена воспалительно-инфильтративная форма заболевания, у 9-ти - стенозирующая, у 4-х пациентов - пенетрирующая.

Частота внекишечных (системных) проявлений в группах больных ЯК и БК примерно одинаковая: 25 и 26,6%, наиболее часто встречался афтозный стоматит (7,29% и 9,9%) и периферический артрит (7,29% и 6,6%). Склерозирующий холангит диагностирован у 2-х больных с ЯК. Узловая эритема выявлена у 4-х пациентов, иридоциклит - у 3-х больных ВЗК.

При рентгенологическом исследовании выявлено 10 случаев переломов: компрессионные деформации позвонков встречались в обеих группах - 6 (ЯК - 3, БК - 3); костей предплечья в связи с перенесенной травмой - 3 (ЯК), костей таза - 1 (ЯК). При БК переломы встречались чаще, чем при ЯК - 10% и 7,8% соответственно. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей.

Лечение больных ЯК и БК включало четыре направления: базисная терапия (препараты 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикоиды и иммуносупрессоры), биологические методы (инфликсимаб), дополнительные методы лечения, симптоматическая терапия. Для лечения ОП были применены: препараты карбоната кальция; витамин Д (альфакальцидол); кальцитонин (миакальцик в инъекциях и в назальном спрее). Динамическое наблюдение за показателями МПКТ проводилось через 12 месяцев на фоне комплексной базисной терапии ВЗК в сочетании с антиостеопоротическими препаратами.

Для исследования влияния препаратов ГКС на показатели МПКТ больных ЯК и БК наблюдали в течение 4-х и более лет.

При статистической обработке использовали t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ (F) с вычислением критерия Бонферрони, коэффициенты линейной корреляции Пирсона (r) и ранговой корреляции Спирмана (rs), критерий ч2, точный критерий Фишера. Для определения прогностичности признака рассчитывали показатель отношения шансов - OR (Odds Ratio).

Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Следует отметить довольно частое распространение остеопенического синдрома среди обследованных нами больных. В общей группе ЯК остеопения имела место у 57 (59,4%) больных, остеопороз - у 29 (30,2%). Нормальная МПКТ L2-L4 зарегистрирована лишь у 10 (10,4%) больных язвенным колитом (рис. 1).

Установлено преобладание нарушений показателей МПКТ у больных ЯК в возрасте 41- 52 года.



Рис. 1. Распространенность нарушений МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 у больных язвенным колитом

* - р<0,05 в сравнении с контролем; ** - р<0,05 в сравнении с группой больных ЯК с нормальной МПКТ

В период обострения ЯК имело место снижение уровня Са крови, увеличение показателей кальциурии, ПТГ, ЩФ и Д-ПИР. Высокий уровень Д-ПИР мочи у больных ЯК предполагает, что деградация коллагена является результатом остеопении, а повышение ПТГ - отражением реактивного гиперпаратиреоидизма, необходимого для поддержания гомеостатической константы содержания кальция в крови. Достоверных различий в показателях ремоделирования костной ткани между мужчинами и женщинами как основной, так и контрольной группы выявлено не было.

Установлено, что процент выявленных нарушений МПКТ нарастал пропорционально распространенности воспалительно-деструктивного процесса в толстой кишке. Уровень кальциемии был снижен в группе больных ЯК исключительно с тотальным поражением кишечника. Показатель кальциурии был одинаково повышен у больных ЯК с различной распространенностью процесса. Достоверных изменений фосфорного обмена у больных ЯК выявлено не было. Содержание Д-ПИРа было увеличено преимущественно при тотальном ЯК. Концентрация ПТГ была повышена независимо от распространенности ЯК. Средний уровень МПКТ был снижен, при этом наименьшие показатели МПКТ установлены в случае тотального колита.

Установлена обратно пропорциональная зависимость состояния МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 от длительности течения ЯК: до 10 лет (средние значения МПКТ -1,86), больше 10 лет - МПКТ составляла -2,04 SD (Т-критерий). В то же время, у больных БК подобной зависимости не установлено (средние значения МПКТ: -2,01 и -2,17 SD, соответственно). У всех пациентов БК регистрировалась сниженная МПКТ: остеопения выявлена - у 16 (53,4 %), остеопороз - у 14 пациентов (46,6 %) (рис. 2).

Рис. 2. Распространенность нарушений МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 у больных болезнью Крона

* - р<0,05 в сравнении с контролем

В период обострения БК показатели уровня Са крови и МПКТ были также снижены, а Д-ПИРа в моче, фосфора в крови, кальциурии, ЩФ, ПТГ, остеокальцина крови - повышены.

Уровень Са крови был повышен в возрастных группах свыше 30 лет. По мере нарастания степени активности воспалительного процесса наблюдалась тенденция к снижению уровня Са крови, а показатель Д-ПИР - увеличивался, что, вероятно, отражает возрастание процессов резорбции кости параллельно с ростом активности воспаления в кишечнике. Уровни остеокальцина и кальциурии, ЩФ, фосфорного обмена не зависели от клинической активности БК. Наибольшие значения ПТГ выявлены при 3-й степени активности БК.

Установлено, что ухудшение показателей МПКТ у больных ЯК и БК нарастало пропорционально распространенности воспалительно-деструктивного процесса в кишечнике. Выявлено негативное влияние на уровень МПКТ позвоночника и показатели фосфорно-кальциевого обмена пациентов с ЯК и БК наличие внекишечных проявлений, причем при БК снижение денситометрических показателей было более выражено.

Нами было изучено содержание метаболита витамина D - 25(ОН)D3 в плазме крови и его взаимосвязь с МПКТ у больных ЯК и БК. Средние значения показателей 25(ОН)D3 у больных ЯК, БК и у практически здоровых людей представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Содержание 25(ОН)D3 у больных воспалительными

заболеваниями кишечника

* - р<0,05 в сравнении с контролем

У пациентов с активным ЯК и БК уровень 25(ОН)D3 в крови был одинаково снижен. Нарушения метаболизма витамина D прогрессировали по мере распространения патологического процесса в кишечнике. Характерно, что снижением эндогенных запасов витамина D в виде 25-ОН-Dз сопровождалось параллельным снижение уровня кальция крови. Установлена умеренная прямая корреляционная зависимость между снижением 25(ОН)D3 и резорбцией кости (МПКТ) (r=+0,48 и +0,58 соответственно при ЯК и БК) (рис. 4).

Известно, что в иммунном повреждении кишечника при ВЗК значительную роль играют провоспалительные цитокины и, в частности, ФНО-б (Павленко В.В., 2003). Представляло интерес изучение роли ФНО-б в формировании остеопенического синдрома у больных ВЗК. Установлено, что спонтанный (3,2±0,21 нг/2Х106кл) и ЛПС-стимулированный (5,3±0,1 нг/2Х106кл) синтез ФНО-б МНК периферической крови у больных активным ЯК был повышен.



Рис. 4. Кривые регрессии МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 в зависимости от содержания метаболита витамина D - 25(ОН)D3 в плазме крови больных ВЗК

При БК спонтанный (5,4±0,01 нг/2Х106кл) и ЛПС-стимулированный (7,6±0,3 нг/2Х106кл) синтез ФНО-б был достоверно выше, чем у больных с ЯК. Оказалась, что более выраженная реактивность МНК больных ЯК и БК в отношении продукции ФНО-б, как в спонтанных, так и в ЛПС-стимулированных условиях, регистрировалась в случаях развития остеопороза. В группах больных ВЗК с наличием остеопороза синтез ФНО-б был выше (с преобладанием при БК), чем у больных ЯК и БК с остеопенией.

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную умеренную зависимость показателя МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 от ЛПС-индуцированного уровня ФНО-б МНК больных ЯК (r = - 0,47; р<0,05) и БК (r = - 0,48; р<0,05) (рис. 5).

Таким образом, на метаболизм костной ткани действительно может оказывать влияние выраженность и распространенность иммуновоспалительного процесса в кишечнике при непосредственной заинтересованности ФНО-б. Не исключено, что ФНО-б ухудшает остеогенез при ВЗК также путем стимулирования апоптоза остеобластов.



Рис. 5. Кривые регрессии МПКТ позвоночника на уровне L2-L4 в зависимости от продукции ФНО-б МНК больных ВЗК

На фоне проводимого комбинированной базисной и антиостеопоротической терапии ЯК и БК уровень спонтанного и стимулированного ФНО-б снижался, тогда как показатели МПКТ достоверно повышались. Более выраженное снижение спонтанного и стимулированного синтеза ФНО-б МНК регистрировалось в случаях наличия ОП, причем более значительное - у больных с БК.

Установлено, что в группах больных ЯК и БК, находившихся на различной базисной терапии, имелись некоторые особенности в показателях ремоделирования костной ткани. Так, наибольшее количество наблюдений остеопороза и остеопении выявлено у больных ВЗК, получающих ГКС. Показатели МПКТ в этой группе пациентов были наиболее низкими.

Влияние ГКС на МПКТ было изучено у 59 больных ЯК и 29 больных БК, получавших ГКС в дебюте заболевания, до 4-х лет и более 4-х лет. Наибольшее снижение показателя МПКТ зафиксировано в группах ЯК и БК, находившихся на более длительной терапии ГКС (более 4-х лет) по сравнению с группами, получавших ГКС в дебюте заболевания и до 4-х лет. Проанализирована кумулятивная доза ГКС в преднизолоновом эквиваленте за 1 год у больных с ЯК и БК (средняя доза 4,2 и 3,7 г, соответственно) и 2 года (средняя доза 6,4 и 5,4г, соответственно). Через 2 года в группах пациентов с ЯК и БК показатели МПКТ были хуже, чем через 1 год приема ГКС. Следовательно, потеря костной ткани вслед за началом терапии ГКС является результатом механизмов, включающих супрессию костного формирования и увеличения костной резорбции. Совокупная доза ГКС может быть одной из главных детерминант, определяющих скорость потери костной массы при лечении ВЗК. В случаях, когда обострение приобретает затяжной характер, а прием ГКС осуществляется в высоких дозах и длительно, риск развития остеопороза значительно увеличивается.

Дополнительное включение в проводимую базисную терапию ВЗК антиостеопоротических препаратов в виде препаратов кальция, витамина Д и миакальцика в течение 1 года ознаменовалось нормализацией у больных ЯК уровней Са крови и мочи, снижением содержание Д-ПИР и увеличением остеокальцина.

У больных БК, получавших антиостеопоротические препараты и находящихся на базисной терапии, уровень Са крови к концу года нормализовался, кроме пациентов, продолжающих принимать ГКС. Уровень кальциурии и показатели Д-ПИР снизились, отражая нормализацию процессов резорбции кости. Явления вторичного гиперпаратиреоидизма на фоне комбинированного лечения исчезли. Показатели МПКТ через год лечения увеличились.

Прогнозирование развития остеопении и остеопороза, в том числе возможных остеоопоротических переломов - очень важный момент в предупреждении тяжелых инвалидизирующих осложнений ВЗК. Мы предприняли попытку выявить ассоциативные связи клинических факторов с риском развития остеопении и остеопороза у больных ВЗК. Биохимические маркеры резорбции кости и костеобразования имели большую вариабельность и, видимо, только в совокупности могут отражать процесс ремоделирования костной ткани, являясь при этом вспомогательным методом диагностики.

Установлено, что риском развития остеопении при ЯК была 2-я степень активности воспалительного процесса, тотальное поражение толстой кишки, длительность заболевания менее 10 лет, повышенный синтез ФНО-б МНК периферической крови.

Факторами риска развития ОП у больных ЯК (табл.1) являются: возраст 41-52 лет (причем, представленный показатель информативнее у женщин), длительность заболевания более 10 лет, тотальное поражение кишечника, наличие внекишечных проявлений, снижение содержания 25(ОН)D3; повышенный синтез ФНО-б МНК периферической крови.

Таблица 1

Ассоциативная связь клинических факторов с риском развития остеопороза у больных язвенным колитом

Показатель	OR	95% CI	Р
Возраст	20-30 лет	0,13	0,04-0,49	>0,05
	31-40 лет	0,65	0,16-2,59	>0,05
	41-52 лет	3,58	1,44-8,91	<0,05
Пол	мужской	1,35	0,55-3,30	>0,05
	женский	0,7	0,30-1,81	>0,05
Мужчины 41-52 лет	1,19	0,36-3,84	>0,05
Женщины 41-52 лет	4,14	1,56-10,9	<0,05
Длительность заболевания	<10 лет	0,08	0,02-0,24	>0,05
	>10 лет	3,0	1,08-8,30	<0,05
Индекс массы тела	<18,5 кг/м2	0,16	0,008-2,9	>0,05
	>18,5 кг/м2	6,23	0,34-114,4	>0,05
Распространенность воспалительного процесса	левостронний нийний	0,72	0,27-1,92	>0,05
	дистальный	0,39	0,13-1,12	>0,05
	тотальный	7,2	2,7-19,3	<0,05
Степень активности	I	0,85	0,20-3,47	>0,05
	II	0,43	0,18-1,01	>0,05
	III	3,61	1,17-3,87	<0,05
Внекишечные проявления	наличие	6,52	1,38-8,30	<0,05
	отсутствие	0,23	0,14-0,49	>0,05
Содержание 25(ОН)D3	снижено	2,9	1,2-7,5	<0,05
ФНО-б МНК повышен	3,4	1,62-4,5	<0,05

У пациентов с БК риск развития остеопении ассоциировался только с повышенным синтезом ФНО-б. МНК периферической крови. Клинически значимыми для прогнозирования остеопороза у пациентов с болезнью Крона (табл.2) являются: III-я степень активности воспалительного процесса, наличие внекишечных проявлений, снижение содержания 25(ОН)D3 в сыворотке крови, повышенный синтез ФНО-б МНК. При этом показатели возраста, пола, длительности заболевания, ИМТ и распространенность воспалительного процесса в кишечнике не ассоциировались с ОП.

Таблица 2

Ассоциативная связь клинических факторов с риском развития остеопороза при болезни Крона

Показатель	OR	95% CI	P
Возраст	20-30 лет	2,41	0,45-12,7	>0,05
	31-40 лет	1,25	0,29-5,41	>0,05
	41-52 лет	0,35	0,07-1,76	>0,05
Пол	мужской	1,67	0,39-7,15	>0,05
	женский	1,03	0,24-4,41	>0,05
Длительность заболевания	<10 лет	1,0	0,24-4,19	>0,05
	>10 лет	1,71	0,40-7,29	>0,05
Индекс массы тела	<18,5 кг/м2	0,08	0,006-1,02	>0,05
	>18,5 кг/м2	3,0	0,27-32,7	>0,05
Распространенность воспалительного процесса	илеоколит	2,73	0,43-17,0	>0,05
	колит	0,03	0,002-0,47	>0,05
Степень активности	I	0,06	0,002-1,56	>0,05
	II	0,27	0,05-1,36	>0,05
	III	6,11	1,19-31,2	<0,05
Внекишечные проявления	наличие	7,52	2,38-9,30	<0,05
	отсутствие	0,23	0,14-0,49	>0,05
Содержание 25(ОН) D3	снижено	3,7	1,9-9,7	<0,05
ФНО-б МНК повышен	4,3	1,52-6,5	<0,05

Таким образом, установленные предикторы формирования остеопении и остеопороза у больных с ЯК и БК могут быть использованы в клинической практике для выработки дифференцированных программ профилактики и лечения данной патологии.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ЯК остеопения выявлена у 59,4% пациентов, остеопороз - у 30,2%. При БК остеопения встречалась у 53,4% больных, остеопороз - у 46,6%. Нормальная МПКТ определена у 10 (10,4%) больных ЯК и отсутствовала у больных с БК.

2. Нарастание тяжести, активности и распространенности воспалительного процесса по кишечнику при ВЗК сопровождалось преимущественным снижением уровня Са крови, МПКТ и повышением уровня кальциурии. Показатели фосфорного обмена, ПТГ, ЩФ и остеокальцин были повышены, независимо от клинических характеристик ЯК и БК.

3. Более выраженные нарушения фосфорно-кальциевого обмена и МПКТ выявлены в случаях использования ГКС в схемах базисной терапии ЯК и БК. Максимальное снижение МПКТ позвоночника наблюдалось у больных ВЗК, находившихся на длительной терапии ГКС (более 4-х лет). На показатели МПКТ оказывала влияние величина годовой кумулятивной дозы ГКС.

4. У пациентов с активным ЯК и БК уровень 25(ОН)D3 в крови одинаково снижен. Значительное снижение уровня 25(ОН)D3 в плазме крови регистрировалось в случаях наличия остеопороза. Установлена положительная корреляционная связь между показателями 25(ОН)D3 и МПКТ позвоночника.

5. В группе обследованных пациентов с ВЗК спонтанный и индуцированный синтеза ФНО-б МНК периферической крови повышен. Наличие ОП у пациентов с ЯК и БК сочеталось в более высоким синтезом ФНО-б МНК. Выявлена умеренная обратная зависимость между показателями МПКТ позвоночника и синтезом ФНО-б МНК периферической крови больных ЯК и БК.

6. Использование в схемах лечения остеопороза препаратов кальция, витамин Д3 (альфакальцидол), миакальцика способствует улучшению показателей фосфорно-кальциевого обмена и денситометрических показателей минеральной плотности костной ткани независимо от проводимой базисной терапии.

7. Факторами риска развития ОП при ЯК являются: возраст от 41 года до 52 лет, длительность заболевания более 10 лет; тотальное поражение кишечника; наличие внекишечных проявлений; снижение содержания 25(ОН)D3 в плазме крови; повышенный синтез ФНО-б МНК. При БК риск развития остеопороза ассоциирован с 3-й степенью клинической активности, наличием внекишечных проявлений, сниженным содержанием 25(ОН)D3 в сыворотке крови, повышенным синтезом ФНО-б МНК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выработке дифференцированных программ лечения пациентов с ВЗК необходимо учитывать факторы риска развития остеопенического синдрома.

2. С целью раннего выявления остеопороза всем больным ВЗК из группы риска необходимо проводить рентгеновскую двухэнергетическую денситометрию 1 раз в год.

3. Биохимические маркеры резорбции и костеобразования могут использоваться в качестве вспомогательных методов диагностики остеопороза.

4. Больным ВЗК с риском развития остеопенического синдрома необходимо назначать профилактическую и лечебную терапию антиостеопоротическими препаратами совместно с базисными средствами, ориентируясь на денситометрические показатели:

- МПКТ Т-критерий до -1,0 SD: назначение препаратов кальция (1000 мг/день) + альфакальцидол (0,5мкг/день) в период обострения ВЗК и при назначении ГКС;

- МПКТ Т-критерий до -2,5 SD: назначение препаратов кальция (1000 мг/день) постоянно + альфакальцидол (0,5-0,75 мкг/день) + миакальцик 100 МЕ/день (или 200 МЕ через день в назальном спрее) по 1-2 месяца 2 курса в год. При наличии выраженных болей в костях миакальцик предпочтительнее вводить в/м по 100 МЕ в день №10-15, далее - в назальном спрее;

- МПКТ Т-критерий менее -2,5 SD: назначение препаратов кальция (1000-1500 мг/день) + альфакальцидол (0,75-1 мкг/день) + миакальцик 100 МЕ/день (или 200 МЕ через день в назальном спрее), постоянно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павленко В. В. Особенности костного ремоделирования и эффективность антиостеопоротической терапии у больных воспалительными заболеваниями кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2010.- №4. - С 72-73.

2. Павленко В. В. Показатели денситометрии в диагностике остеопений при воспалительных заболеваниях кишечника / В. В. Павленко, Н. В.Самохина, Л.М. Казакова // Материалы ХIII итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2005. - С.444-445.

3. Павленко В. В. Состояние костного метаболизма у больных воспалительными заболеваниями кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 23. Материалы X Российской Гастроэнтерологической Недели. Москва, 2004. - С. 62.

4. Павленко В. В. Интерлейкин-1в и костный метаболизм при язвенном колите / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы XI Российской Гастроэнтерологической Недели. Москва, 2005. - С. 58.

5. Павленко В. В. Значение некоторых показателей костного метаболизма в диагностике остеопатий при воспалительных заболеваниях кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова, Н. В. Самохина // Гастроэнтерология Юга России. Спецвыпуск 2005.- С. 74-75.

6. Павленко В. В. Тактика лечения остеопороза при воспалительных заболеваниях кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Материалы ХIV итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2006. - С. 350-351.

7. Павленко В. В. Мониторинг минеральной плотности костной ткани методом костной остеоденситометрии / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Спецвыпуск 2006. V конференция гастроэнтерологов ЮФО. - С. 103-104.

8. Павленко В. В. Остеопатический синдром как внекишечное проявление при воспалительных заболеваниях кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Актуальные проблемы современной колонопроктологии. Ставрополь, 2006. - С. 88-89.

9. Павленко В. В. Остеопороз как внекишечное проявление язвенного колита / В.В. Павленко, Л.М. Казакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы XII Российской Гастроэнтерологической Недели. Москва, 2006. №5. Том 16. - С.58.

10. Павленко В. В. Остеопенический синдром и антиостеопоротическая терапия при язвенном колите / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Проблемы гастроэнтерологии Юга России. Спецвыпуск 2007. - С. 99-100.

11. Павленко В. В. Биохимические показатели метаболизма костной ткани при воспалительных заболеваниях кишечника / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №1-2\2007.- С.85.

12. Павленко В. В. Ремикейд и костный метаболизм при язвенном колите / В. В. Павленко, Л. М. Казакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы XIII Российской Гастроэнтерологической Недели. Москва, 2007. - С. 58.

13. Pavlenkо V. V. Bone metabolism in ulcerative colitis coupled with endocrine diseases / V. V. Pavlenkо, L. M. Каzakovа // Proktologia. NR 1\08 Vol.9. 12 central Europen congress of coloproctology. - С. 103.

14. Казакова Л. М. Стероидный остеопороз при различных заболеваниях, лечение и профилактика / Л. М. Казакова // I Северо-Кавказская научно-практическая конференция ревматологов «Развитие ревматологии в Северо-Кавказском Федеральном округе». Ставрополь, 2010. - С. 37-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ГКС - глюкокортикостероиды

Д-ПИР - дезоксипиридинолин

ИМТ - индекс массы тела

ЛПС - липополисахарид

МНК - мононуклеары

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОП - остеопороз

ПТГ - паратиреоидный гормон

ФНО-б (TNF-Ь) - фактор некроза опухоли б

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЯК - язвенный колит

OR - относительный риск

Са - кальций

Размещено на Allbest.ru

...