Возможности медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и комплексная органопротекция при метаболическом синдроме

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Возможности медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и комплексная органопротекция при метаболическом синдроме

14.00.06 - кардиология

Герасимова Анастасия Сергеевна

Саратов - 2008



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Федерального агентства по образованию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Олейников Валентин Эливич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Шварц Юрий Григорьевич;

доктор медицинских наук Дупляков Дмитрий Викторович.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Защита состоится __16 апреля__2008г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан _____________________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Кодочигова А.И.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются актуальной проблемой мировой и национальной медицины. Ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии (АГ) (Оганов Р.Г., Чазов Е.И., Шальнова С.А., 2005); от ее осложнений ежегодно в мире умирает более 3 млн. человек (Шальнова С.А., 2001; Оганов Р.Г., 2002).

Еще более неблагоприятный прогноз при сочетании АГ с метаболическими нарушениями, в основе которых лежит инсулинорезистентность (Чазова И.Е., 2004; Оганов Р.Г., 2005; Мамедов М.Н., 2007; Abetel G., 1998;). В мире 15-25% взрослого населения страдают метаболическим синдромом (МС) (Мамедов М.Н., 2005), а прогностическая значимость его отражена в названии «смертельный квартет» (Kaplan N.M., 1989). У 50-70% больных АГ сочетается с МС (Чазова И.Е., 2004; Мамедов М.Н., 2004). Особенности механизмов развития АГ при МС обусловливают более тяжелое ее течение и более выраженные изменения в органах-мишенях. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий увеличивает риск развития осложнений и смертность от них в 2-3 раза, по сравнению с АГ без МС (Reaven G.M., 2003; Маколкин В.И., 2007).

Несмотря на широкий выбор лекарственных средств, эффективность лечения АГ не превышает 12% (Шальнова С.А., 2001, 2005). Многокомпонентность проявлений МС осложняет выбор тактики медикаментозной коррекции АГ и требует более жесткого контроля АД. Антигипертензивные препараты должны нормализовать суточный профиль АД, способствовать регрессу поражения органов-мишеней и обладать метаболически положительным или нейтральным эффектом. Этим требованиям соответствуют ингибиторы АПФ и антагонисты кальция (Чазова И.Е., 2004), которые при МС блокируют основные механизмы развития АГ. Однако в популяции больных МС контролируемые клинические исследования с оценкой влияния разных классов антигипертензивных препаратов на твердые конечные точки не проводились (Шостак Н.А., 2004). Немногочисленны данные о применении иАПФ и антагонистов кальция при МС (Мамедов М.Н., 2007). Недостаточно изучена эффективность отдельных препаратов данных групп на динамику АД, суточный профиль, метаболические процессы и «органы-мишени» у больных АГ с метаболическими нарушениями. Все вышеперечисленное заставляет искать более эффективные пути терапии АГ при МС, что послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования

Совокупная оценка клинико-инструментальных показателей у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме с изучением корригирующего влияния длительной 48-недельной терапии спираприлом и амлодипином на органы-мишени.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ состояния органов-мишеней - сердца, почек, сосудов у больных эссенциальной артериальной гипертонией и АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом.

2. Оценить влияние длительной терапии спираприлом и амлодипином на прогностически значимые показатели суточного мониторирования АД - систолическое и диастолическое, пульсовое АД, показатели утренней динамики АД у больных АГ I-II степеней и АГ при метаболическом синдроме.

3. Оценить возможности кардио- и нефропротекции при длительной терапии спираприлом и амлодипином у больных АГ I-II степеней и АГ при метаболическом синдроме.

4. Оценить влияние длительной терапии спираприлом и амлодипином на структурно-функциональные свойства сосудов различного типа у больных АГ I-II степеней и АГ при метаболическом синдроме.

5. Провести сравнительный анализ особенностей фармакодинамики спираприла и амлодипина у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка состояния органов-мишеней у больных АГ и метаболическим синдромом. Впервые изучены структурно-функциональные свойства артерий методом объемной сфигмографии у больных МС и проведена сравнительная оценка характеристик сосудистой жесткости при МС и АГ I-II степеней. Выявлены более выраженные структурно-функциональные изменения сосудов при МС по сравнению с эссенциальной гипертонией. Впервые проведен сравнительный анализ антигипертензивного эффекта (по офисному АД и СМАД) при длительной 48-недельной терапии спираприлом и амлодипином у больных АГ I-II степеней и АГ, ассоциированной с МС. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка влияния длительной антигипертензивной терапии на органы-мишени у больных МС и АГ I-II степеней. Получены данные, свидетельствующие о регрессе сосудистого ремоделирования у больных МС на фоне длительной терапии спираприлом и амлодипином.

Практическая ценность работы

В результате исследования разработана рациональная схема обследования пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости расширения спектра диагностических тестов для раннего выявления степени выраженности сосудистого ремоделирования у больных АГ, особенно ассоциированной с метаболическим синдромом.

Установлены более выраженные нарушения функции почек и структурно-функциональных свойств сосудистой стенки у больных МС, что позволяет рассматривать микроальбуминурию и сосудистую жесткость как суррогатные конечные точки в определении прогноза этого заболевания.

Выявлена метаболическая нейтральность спираприла и амлодипина, что позволяет рассматривать их как препараты выбора для коррекции АГ при метаболическом синдроме. Препараты оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект; способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка и уменьшению микроальбуминурии; позитивно влияют на истинную артериальную жесткость. Спираприл в большей степени снижает индекс массы миокарда, а амлодипин влияет на регресс сосудистого ремоделирования, что позволяет проводить дифференцированную органопротекцию у больных метаболическим синдромом; они могут быть рекомендованы к применению в клинической практике.

Личный вклад артериальный гипертония метаболический синдром

Соискателем проделана большая работа, включавшая скрининговое исследование у 360 человек; клиническое, лабораторное и инструментальное обследования 170 человек и последующее 48-недельное лечение 99 пациентов; заполнение специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. В ходе сбора материала соискателем были освоены методики суточного мониторирования АД, объемной сфигмографии, ЭКГ, проведения анализа мочи на МАУ; выполнение теста толерантности к глюкозе. Набор материала, клиническое и инструментальное обследование больных, анализ полученных данных, расчет параметров гемодинамики, статистическая обработка материала, оформление диссертации проведены лично соискателем.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных метаболическим синдромом выявлены более выраженные, чем при эссенциальной АГ, изменения структуры и функции органов-мишеней, проявляющиеся микроальбуминурией, гипертрофией левого желудочка и ремоделированием сосудов.

2. Комплексная оценка состояния органов-мишеней у больных АГ должна быть дополнена исследованием плече-лодыжечного индекса и скорости распространения пульсовой волны.

3. Спираприл и амлодипин при 48-недельном лечении больных АГ и МС оказывают позитивное влияние на системную гемодинамику и регресс патологического ремоделирования со стороны органов-мишеней.

Внедрение результатов исследования

Основные положения, результаты и выводы проведенного исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений ОКБ им. Н.Н.Бурденко, городской больницы №5 г. Пензы; используются в учебном процессе на кафедре терапии медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006, 2007); XIII и XIV Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); на совместном заседании кафедр Пензенского медицинского института: терапии, внутренних болезней, общей и клинической фармакологии, физиологии, патологической анатомии, хирургии (Пенза, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 27 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 295 наименований, из них 129 отечественных и 166 зарубежных источников.



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование было клиническим, открытым, сравнительным, проспективным, в параллельных группах, длительностью 48 недель, которое проводилось на кафедре терапии медицинского института ПГУ на базе областной клинической больницы им. Н.Н. Бурденко г. Пензы.

Объектом исследования явились пациенты с АГ I - II степеней и I - II стадий (ВНОК, 2004) с метаболическими нарушениями и без них.

Всего обследованы 170 пациентов с АГ, из которых в соответствии с критериями включения и исключения в программу вошли 99 пациентов. Критериями включения было подписанное информированное согласие, возраст от 25 до 70 лет, физическая и умственная способность к участию в исследовании, уровень САД 140 - 179 и/или ДАД 90 - 109 мм рт. ст., отсутствие гипотензивной терапии в течение 14 дней. Критерии исключения - симптоматическая гипертония; любые тяжелые сопутствующие заболевания; перенесенный инсульт в течение 6 месяцев, инфаркт миокарда - 3 месяцев, предшествующих исследованию, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность; сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции инсулином; известная аллергия на иАПФ и антагонисты кальция. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Из включенных в исследование пациентов по видам медикаментозной терапии сформированы две группы - лечение спираприлом и амлодипином, - в каждую из которых вошли больные МС и АГ без метаболических нарушений:

МС-С - больные МС (32 человека) - лечение спираприлом

АГ-С - больные АГ (16 человек) - лечение спираприлом

МС-А - больные МС (34 человека) - лечение амлодипином

АГ-А - больные АГ (17 человек) - лечение амлодипином (табл. 1).

Диагноз АГ ставили на основании офисного измерения АД согласно критериям ВНОК (2004). Для диагностики МС пользовались рекомендациями экспертов Национального Комитета США по холестерину (NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001). Диагноз МС ставился при наличии 3 и более признаков МС. Обязательным критерием у больных МС было наличие АГ.

Показатели	Лечение спираприлом	Лечение амлодипином	Статистическая значимость
	Группа МС-С (1)	Группа АГ-С (2)	Группа МС-А (3)	Группа АГ-А (4)	Р1-2	Р3-4	Р1-3	Р2-4
Кол-во	М	21,8%	56,3%	35,3%	58,8%	0,028	0,109	0,248	0,863
	Ж	78,2%	43,7%	64,7%	41,2%	0,023	0,109	0,248	0,863
Средний возраст, годы	54,0±9,7	49,1±7,6	52,8±8,7	48,8±10,2	0,012	0,156	0,251	0,942
ИМТ, кг/м2	33,2±4,8	27,7±5,5	33,5±4,8	29,9±4,6	0,007	0,05	0,574	0,151
ОТ, см	103,6±9,5	92,0±0,1	106,6±8,0	93,0±0,1	0,0003	0,0001	0,182	0,776
ОБ, см	117,0±10,5	105,1±0,2	116,8±8,5	104,2±0,2	0,0002	0,0001	1,000	0,776
ОТ/ОБ	0,92±0,1	0,87±0,1	0,92±0,1	0,89±0,1	0,366	0,084	0,067	0,480
Стаж АГ,годы	8,6(3;15)	10,9(3;22)	9,0(3;15)	9,8(2;10)	0,442	0,648	0,385	0,575
САД,мм рт.ст.	156,7±13,6	149,8±14,4	156,7±14,4	151,1±9,7	0,109	0,188	0,668	0,400
ДАД,мм рт.ст.	95,4±8,0	91,3±7,9	99,1±7,1	95,6±8,2	0,109	0,124	0,151	0,165
I ст. АГ,%	34,4%	50%	26,5%	47,1%	0,290	0,161	0,538	0,864
II ст. АГ,%	65,6%	50%	73,5%	52,9%	0,290	0,139	0,481	0,864
Глюкоза >6,1	71,8%	12,5%	70,6%	5,9%	0,0004	0,001	0,929	0,496
ГЛЖ, %	39,3%	18,7%	47%	29,4%	0,169	0,220	0,514	0,507
МАУ, %	56,2%	43,8%	64,7%	47%	0,218	0,112	0,229	0,432

Примечание: данные представлены в виде М±SD при нормальном распределении и в виде Ме (медиана) - Q25%; Q75% - при асимметричном. Для уровня глюкозы, МАУ, степени АГ, ГЛЖ указана частота встречаемости в процентах.

Проводилось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, включающее определение липидов, глюкозы, креатинина, мочевой кислоты, С-реактивного белка, электролитов, микроальбуминурии (МАУ). При уровне глюкозы >6,1 ммоль/л и отсутствии ранее диагностированного сахарного диабета проводили тест толерантности к глюкозе (ТТГ).

Обследование и лечение осуществляли согласно схеме протокола, представленного на рис. 1, в течение 48 недель до достижения целевого уровня АД менее 140/90 при АГ и менее 130/80 мм рт.ст. при МС.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 1. Дизайн исследования

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось портативным монитором «Bp Lab» («Петр Телегин», Россия) по общепринятым методикам. Оценивали усредненные показатели САД, ДАД, ЧСС за три временных интервала - сутки, день, ночь; среднесуточное пульсовое АД (ПАД); индекс времени (ИВ) гипертензии САД и ДАД; вариабельность АД; показатели утренней динамики - величина и скорость утреннего подъема АД (ВУП и СУП), суточные профили САД и ДАД по суточному индексу.

Эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) проводили на аппарате «Aloka 4000 Plus». Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reicher (1977); индекс ММЛЖ - как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Критерием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали величину ИММЛЖ более 125 г/мІ для мужчин и более 110 г/мІ для женщин (ВНОК, 2004). Для определения типов геометрии левого желудочка рассчитывали относительную толщину стенок левого желудочка (ОТС). При ОТС >0,45 выделяли концентрическую, при ОТС <0,45 - эксцентрическую ГЛЖ. Объемные показатели для расчета фракции выброса определяли по методике L. Teicholtz (Шиллер Н., 1993). Оценку степени нарушения диастолической функции ЛЖ проводили согласно рекомендациям R.F. Nishimura, 1997.

Жесткость сосудов исследовали методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 («Fukuda Denshi», Япония) по следующим показателям: 1) скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по артериям преимущественно эластического типа (R/L-PWV); 2) СРПВ по артериям преимущественно мышечного типа (B-PWV); 3) СРПВ в аорте (PWV); 4) сердечно-лодыжечному сосудистому индексу справа и слева (CAVI1/L-CAVI1), отражающему истинную жесткость сосудистой стенки, который исключает влияние уровня АД на артериальную ригидность; 5) биологическому возрасту, определяемому по графику с учетом полученных значений R/L PWV, фактического возраста пациента, введенного в меню, и стандартного статистического отклонения PWV, вычисляемых автоматически.

Микроальбуминурию определяли в первой порции утренней мочи с помощью тест-полосок «Mikral-test» («Roche», Германия) во время трех визитов. МАУ констатировали при суточной экскреции альбумина от 20 до 300 мг/л при двух положительных результатах из трех. Лабораторное обследование проводилось в одной лаборатории с помощью стандартных методик.

При обработке полученных результатов использовали пакет прикладных программ Statistika 6.0. Применяли современные методы статистической обработки: параметрический и непараметрический t-критерии Стъюдента для анализа связанных и несвязанных выборок при нормальном распределении признака и непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни при асимметричном распределении, а также критерий чІ и ранговый коэффициент корреляции Спирмена (Платонов А.Е., 2000; Гельман В.Я., 2002; Герасевич В., 2004). Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05.

Основные результаты исследования

Как видно из данных, представленных в таблице 1, группы были сопоставимы по большинству параметров - по численности, возрасту, длительности и степени АГ, офисному САД, ДАД, факторам риска, что позволило проводить межгрупповой анализ.

Установлено, что группы МС статистически значимо отличались от групп с АГ I-II степеней по индексу массы тела, отношению ОТ/ОБ и уровню глюкозы. У больных МС в 1,3 раза чаще встречалась МАУ, в 2 раза - ГЛЖ. Исходные показатели офисного АД и СМАД были достоверно выше у больных МС, преобладали пациенты с АГ II степени, показатели суточного, дневного и ночного САД и ДАД, нагрузки давлением, утренней динамики; ПАД достоверно превышали таковые в группах АГ (р<0,05).Это свидетельствует о более тяжелом течении АГ у больных МС, а ее коррекция представляет более трудную задачу, чем у больных АГ I-II степеней. У 75% пациентов группы МС-С (АГ-С у 54,2%) и у 51,6% МС-А (АГ-А у 35,5%) регистрировался патологический суточный профиль («нон-диппер» и «найт-пикер»), что согласуется с литературными данными (Мамедов М.Н., 2005). Более тяжелое течение АГ в группах МС подтверждает и достоверно более высокий уровень глюкозы - 7,0±1,2 и 7,3±1,3 ммоль/л в МС-С и МС-А (5,4±0,8 и 5,1±0,4 ммоль/л в АГ-С и АГ-А) соответственно; холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты и МАУ. У больных МС отмечались более высокие показатели ММЛЖ, ИММЛЖ, ОПСС. В группе МС-С 40,9% больных имели диастолическую дисфункцию по I типу (АГ-С - 22,7%), в группе МС-А - 61,5% (АГ-А - 35,7%). Все показатели, характеризующие артериальную жесткость, а также биологический возраст, были выше у пациентов с МС. Для достижения целевого АД у пациентов с МС требовались более высокие суточные дозы амлодипина - в среднем 8,5 мг, в группе АГ - 7,1 мг.

В настоящем исследовании были отмечены высокая антигипертензивная эффективность, метаболическая нейтральность и позитивное влияние на «органы-мишени» как спираприла, так и амлодипина. По данным офисного АД, монотерапия спираприлом обеспечила отличный результат у 68,2% пациентов с МС и у 69,2% с АГ, амлодипином - в 57,7% и 50% соответственно.

По данным СМАД, длительный прием спираприла привел к достоверному снижению САД и ДАД во все интервалы времени к 24-й неделе лечения, что сохранялось до конца исследования. Средние суточные показатели САД и ДАД достоверно снизились в группе МС-С и АГ-С соответственно на 7% и 8,8% САД и на 6,7% и 8,5% ДАД. Средние дневные значения достоверно снижались в обеих группах - САД на 11% и 9,4%, ДАД на 7,2% и 9,5%; в ночные часы - САД на 6% и 7,5%, ДАД на 5,2% и 6,7%, т. е. отмечался более выраженный эффект в группе АГ-С. По данным СМАД, препарат не оказывал достоверного влияния на ЧСС, в отличие от офисных измерений.

Спираприл в обеих группах значительно уменьшил ИВ гипертензии и нормализовал пульсовое давление - предикторы раннего развития ГЛЖ и диастолической дисфункции. Важным является контроль показателей утренней динамики, характеризующих продолжительность действия препарата. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточном влиянии спираприла на утреннюю динамику (табл. 2).

Таблица 2. Динамика прогностически значимых показателей СМАД на фоне 48-недельной терапии спираприлом

Показатель	МС-С	АГ-С
	Неделя 0	Неделя 48	Неделя 0	Неделя 48
ИВ САДдень, %	66,8±26,4	45,4±33,6****	46 (30,2; 59,6)	17,2 (3,7; 25,8)*
ИВ САДночь, %	84,2 (83; 100)	65,9 (48,3; 94,4)*	29,6 (5; 42,9)	14,2 (2; 15,2)
ИВ ДАДдень, %	44,6±29,3	29,8±17,6****	51,8±30,9	24,5±15,2**
ИВ ДАДночь, %	63,8±31,6	54,2±30,8	30,4±29,8	25±18,2
СУП САД	11,5 (1; 27)	7,1 (2; 17)	11,8 (11; 23)	7,9 (2; 15)
СУП ДАД	12,2 (7; 23)	4,1 (1; 11)*	16,5 (10; 18)	6,6 (6; 12)*
ПАД	59,6 (53; 63)	52,7 (48; 59)***	50,6 (46; 51)	46 (43; 50)*

Примечание: достоверность различий с неделей 0 обозначена: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; **** - р<0,0001. Данные представлены в виде М±SD при нормальном распределении и в виде Ме (медиана)- Q25%; Q75% - при асимметричном.

Результаты СМАД свидетельствуют также о нормализации исходно нарушенных суточных ритмов АД. На фоне лечения число «дипперов» в группе МС-С увеличилось с 25% до 72,2% и с 45,8% до 73%, а «нон-дипперов» уменьшилось с 58,3% до 29,8% и с 33,8% до 22,5% по САД и ДАД соответственно. В группе АГ-С число «дипперов» увеличилось с 38,5% до 76,9% по САД и с 30,8% до 69,2% по ДАД. Достоинством спираприла явилось отсутствие на фоне лечения «найт-пикеров» в обеих группах по САД и ДАД; «овер-дипперов» в группе МС-С по САД и значительное (в 4 раза) уменьшение в группе АГ-С, так как стойкое повышение АД и чрезмерное его снижение в ночное время ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Спираприл в обеих группах привел к регрессу ГЛЖ и улучшению показателей диастолической функции сердца: в группе МС-С ММЛЖ достоверно уменьшилась на 16,1% (р=0,009), ИММЛЖ - на 15,7% (р=0,004); в группе АГ-С имелась тенденция к уменьшению данных показателей. Отмечено уменьшение ОПСС в группе МС-С на 16,5% (р=0,04), в группе АГ-С на 3,1%. Достоверно увеличилось отношение Ve/Va на 37,2% (р=0,007) и 7,8% (р<0,02) в группе МС-С и АГ-С соответственно. Уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ, рост отношения Ve/Va у больных МС достоверно отличались от группы АГ-С, хотя исходные нарушения преобладали в группе МС-С. Отсюда следует, что степень регресса ГЛЖ у больных МС обусловлена не только антигипертензивным эффектом спираприла, но и прямым влиянием его на миокард посредством снижения ИР и блокады локальной РААС.

Выявлено, что СРПВ и CAVI исходно были выше у пациентов с МС, что, очевидно, объясняется прямым и опосредованным влиянием гиперинсулинемии на сосудистую стенку (Asmar R., 2001; Чазова И.Е., 2004). Результатом длительного применения спираприла явилось улучшение структурно- функциональных свойств артерий у больных МС, так как именно в этой группе жесткость сосудов достоверно уменьшилась (рис. 2).



Рис. 2. Динамика показателей СРПВ у больных МС и АГ на фоне 48-недельной терапии спираприлом

Длительная терапия спираприлом привела к уменьшению числа больных с МАУ и ее уровня в группе МС-С на 40,9% и 77,3%, в группе АГ-С - на 23,1% и 34,5% соответственно, что при сопоставимом антигипертензивном эффекте свидетельствует о более выраженном нефропротекторном действии у больных МС, по сравнению с группой АГ.

В группе пациентов, получавших амлодипин, также было выявлено более тяжелое течение АГ при МС. Результаты данного исследования показали высокую антигипертензивную эффективность амлодипина по влиянию на показатели САД и ДАД в обеих группах при СМАД во все интервалы времени. Гипотензивный эффект был равномерным в течение суток с усилением к 48-й неделе. Более выраженный эффект отмечен по отношению дневного и ночного САД и ночного ДАД в группе МС-А. Средние суточные САД и ДАД достоверно снизились в группах МС-А и АГ-А на 12,5% и 9% САД и на 10,7% и 10% ДАД; средние дневные на 13,1% и 8,8% САД и на 10,1% и 10,2% ДАД, в ночные часы - САД на 13,4% и 7,7%, ДАД - на 11,7% и 7,5% соответственно.

В нашем исследовании наблюдалось достоверное уменьшение как офисной ЧСС, так и при СМАД в обеих группах, вероятно, из-за комбинации с эгилоком-ретард с 74,4±8,9 до 66,8±4,5 в группе МС-А и с 76,4± 7,7 до 66,4± 3,9 в группе АГ-А (р<0,001).

При длительной терапии амлодипином в обеих группах нормализовались ИВ САД и ДАД, пульсовое АД. Положительную динамику претерпели также величина и скорость утреннего подъема АД, что свидетельствует о стабильности антигипертензивного эффекта (табл. 3).

Таблица 3. Динамика прогностически значимых показателей СМАД на фоне 48-недельной терапии амлодипином

Показатель	МС-А	АГ-А
	Неделя 0	Неделя 48	Неделя 0	Неделя 48
ИВ САДдень, %	72 (57; 89)	28,2 (8;49,7)****	50,5±26,6	19,7±18,7*
ИВ САДночь, %	61,3±33,1	29,5±9,4****	33,8 (8,1; 50,6)	14,4 (0; 23,8)
ИВ ДАДдень, %	57,8±26,4	25,9±17,6****	50,0±25,2	19,4±15,2*
ИВ ДАДночь, %	56 (39; 77)	31,1 (10,4; 46,2)*	37,7±31,6	23,2±18,1
СУП САД	27,5 (11; 31)	6,3 (-2; 16)**	17,8 (10; 23)	14,6 (10; 17)
СУП ДАД	15,2 (8; 18)	3,5 (0; 16)*	14,1 (5; 18)	1,5 (-1; 12)*
ПАД	59,9 (52; 62)	50,2 (44; 56)***	48,7±6,7	46,6±5,2*

Примечание: достоверность различий с неделей 0 обозначена: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; **** - р<0,0001. Данные представлены в виде М±SD при нормальном распределении и в виде Ме (медиана) - Q25%; Q75% - при асимметричном.

Амлодипин оказал благоприятное влияние на суточные профили АД: число «дипперов» по САД увеличилось с 48,4% до 76,9% в группе МС-А и с 64,7% до 85,8% в группе АГ-А; по ДАД с 51,6% до 77% (МС-А) и с 47,1% до 64,3% (АГ-А) за счет уменьшения количества пациентов с патологическими профилями. Важным явилось отсутствие «найт-пикеров» в обеих группах и «овер-дипперов» в группе МС.

Длительное лечение амлодипином привело к достоверному уменьшению ММЛЖ и ИММЛЖ в группе МС-А на 12% (р=0,022) и 11% (р<0,027); в группе АГ-А на 9,7% (р=0,124) и 10,6% (р=0,104) соответственно, а также улучшению диастолической функции сердца, что выражалось в достоверном увеличении Ve на 23,1% (р=0,004), отношения Ve/Va на 39,2 % (р=0,01) и уменьшения ВИВР на 16,1% (р=0,0001) в группе МС-А, в отличие от группы АГ-А.

Не получено достоверного снижения ОПСС, хотя имелась тенденция к его уменьшению на 8,2% в группе МС-А и на 5,4% в группе АГ-А. Это позволяет предположить, что позитивный органопротекторный эффект амлодипина обусловлен как уменьшением гемодинамической нагрузки, так и прямым антиатерогенным действием, влиянием на инсулинорезистентность.

Антагонисты кальция обладают способностью улучшать эластические свойства аорты и ее ветвей (Максимов М.Л., 2006), что выявлено и в нашем исследовании (рис.3).

Рис. 3. Динамика показателей СРПВ у больных МС и АГ на фоне 48-недельной терапии амлодипином



Выявленная положительная динамика индекса CAVI (-12,8% у больных МС (р<0,0001) и -11,8% при АГ (р<0,02), подтверждает влияние амлодипина на структуру сосудов, уменьшая их жесткость, что обусловлено снижением пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки и коллагена в ней, прямым антиатерогенным действием (Кулешова Э.В., 2006; Максимов М.Л., 2006). Это подтверждено достоверным улучшением липидного и углеводного обменов в группе МС-А (снижение ОХ на 11,9%, ТГ на 23,3%, ЛПНП на 8,6%, глюкозы на 11%, р<0,05), по сравнению с группой АГ-А, где данные показатели только имели тенденцию к снижению. В группе МС-А снижение ОХ и ТГ достоверно отличалось от группы АГ-А (р=0,01).

До начала терапии количество пациентов с МАУ и ее уровень были выше у больных МС-А. В результате лечения количество пациентов с МАУ и ее уровень уменьшились в группе МС-А на 38,4% и 68%, в группе АГ-А - на 21,4% и 53% соответственно, что указывает на хороший ренопротективный эффект препарата, который в большей степени был выражен у больных МС.

У больных МС оба препарата оказали сопоставимый эффект на офисные значения САД, ДАД и ЧСС, более выраженный к 48-й неделе у пациентов, получающих спираприл: в группе МС-С САД снизилось на 25%, ДАД - на 26%, ЧСС - на 11%; в группе МС-А на 20,4%, 19,9% и 10,2% соответственно. Нормализацию АД на фоне монотерапии наблюдали у 68,2% пациентов, получающих спираприл, и у 57,7% - амлодипин. Однако в действии препаратов на показатели СМАД, органы-мишени, метаболические процессы у больных МС наблюдались определенные различия.

По данным СМАД, в обеих группах (МС-С и МС-А) отмечено достоверное снижение САД и ДАД за все промежутки времени, но амлодипин снижал САД и ДАД более явно, и это снижение статистически значимо отличалось от спираприла, особенно в ночные часы (р<0,05).

Показатели нагрузки давлением в обеих группах до лечения достоверно не отличались. Через 48 недель лечения амлодипином ИВ гипертензии по САД и ДАД не только достоверно уменьшился более чем в 2 раза во все интервалы времени, но и не превышал норму, что свидетельствуют о стабильном 24-часовом антигипертензивном эффекте. Спираприл в меньшей степени влиял на ИВ САД и ДАД, хотя и привел к достоверному уменьшению за сутки и в дневные часы, к незначительному - в ночные, особенно по ДАД, что свидетельствует о недостаточной продолжительности действия препарата. Это подтверждено коэффициентом N/D=0,6 в этой группе. О стабильном, равномерном в течение суток действии амлодипина свидетельствует утренняя динамика АД - уменьшение СУП САД на 77% по сравнению со спираприлом (-38,3%); СУП ДАД на 77% и 66,4% соответственно.

Оба препарата улучшали суточный профиль АД, что сопровождалось уменьшением числа лиц с патологическими профилями (рис. 4).

Рис. 4. Динамика суточного профиля САД у больных МС на фоне 48- недельного лечения спираприлом и амлодипином

Пульсовое АД достоверно уменьшилось в обеих группах (р<0,001). Однако в группе амлодипина уменьшение ПАД (на 14,8%) было более выраженным по сравнению с группой спираприла, где оно уменьшилось до 52,7 мм рт.ст. (на 11,6%), достигнув верхней границы нормы.

Получены данные, свидетельствующие о положительном метаболическом эффекте амлодипина, что подтверждается достоверным уменьшением ОХ на 11,9%, ЛПНП - на 8,6%, ТГ - на 23,3%, глюкозы - на 11% и нейтральном спираприла, на фоне которого достоверных изменений как в липидном, так и в углеводном обменах не было, хотя имелась тенденция к снижению уровня глюкозы на 9% и ЛПНП на 6%. Динамика уровня ОХ и ТГ в группе амлодипина достоверно отличалась от таковой в группе спираприла.

Оба препарата способствовали регрессу ГЛЖ. У больных, получающих спираприл, регресс ММЛЖ и ИММЛЖ был более выражен: уменьшение составило 16,1% и 15,7%, тогда как в группе получающих амлодипин, - 12% и 11% соответственно. Спираприл благоприятно повлиял на ОПСС, уменьшив его на 16,5%, по сравнению с амлодипином (-8,2%). Однако амлодипин оказал более выраженное влияние на диастолическую функцию, достоверно увеличив отношение Ve/Va на 39,2% и уменьшив ВИВР на 16,1%, в отличие от группы спираприла, где имелась тенденция к их снижению.

Спираприл и амлодипин оказали сопоставимый нефропротективный эффект, уменьшив количество пациентов с МАУ и ее уровень в группе МС-С на 40,9% и 77,3%, а в группе МС-А - на 38,4% и 67,9% соответственно.

Результаты нашего исследования показали позитивное влияние обоих препаратов на сосуды, приведшее к регрессу сосудистого ремоделирования и уменьшению биологического возраста пациентов. Более благоприятное влияние на сосудистую жесткость и ригидность оказал амлодипин (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей, характеризующих жесткость артерий у больных МС на фоне 48-недельного лечения спираприлом и амлодипином (M±SD)

Показатель	МС-С	МС-А
	Неделя 0	Неделя 48	Неделя 0	Неделя 48
PWV в аорте	8,8±2,2	7,0±1,6*	9,2±1,9	7,0±2,0**
R-PWV	14,6±1,9	13,5±1,3****	14,6±2,3	13,05±2,1****
L-PWV	14,7±2,3	13,4±1,5****	14,7±2,2	13,3±2,0****
B-PWV	8,5±1,4	7,6±1,6*	7,5±1,5	6,4±1,6****
CAVI1	9,2±1,7	8,1±1,2**	8,6±1,3	7,5±0,7****
L-CAVI1	8,9±1,6	7,9±1,2**	8,6±1,2	7,7±0,9**
Биологический возраст	60,8±9,7	55,2±9,2****	58,6±12,3	52,3±11,7****

Примечание: достоверность различий с неделей 0 обозначена: * - р<0,05; ** - р<0,01;

*** - р<0,001; **** - р<0,0001.

Приверженность к лечению амлодипином - 74,5%, спираприлом - 68,7%.



ВЫВОДЫ

1. При метаболическом синдроме, в отличие от эссенциальной гипертонии, выявлены более негативные значения прогностически важных показателей СМАД; углеводного и липидного обменов; гипертрофии левого желудочка и диастолической функции; всех показателей, характеризующих артериальную жесткость; более высокие качественные и количественные значения микроальбуминурии. Это свидетельствует о более тяжелом течении АГ при метаболическом синдроме.

2. При монотерапии спираприл эффективен у 68,2% больных метаболическим и у 69,2% - АГ, амлодипин - у 57,7% и 50% соответственно. Спираприл и амлодипин при длительном применении оказывали сопоставимый антигипертензивный эффект у больных АГ I-II степеней и АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом при отсутствии влияния на нормальные показатели АД и нормальную вариабельность. Длительный прием спираприла способствовал улучшению показателей утренней динамики и суточного профиля АД в обеих группах, но не обеспечивал 24-часового действия. Прием амлодипина в обеих группах больных привел к нормализации показателей нагрузки давлением и утренней динамики АД, уменьшив количество «нон-дипперов» и «найт-пикеров».

3. Длительный прием спираприла способствовал регрессу гипертрофии левого желудочка, уменьшению количества больных с микроальбуминурией и ее уровня, повышению эластичности сосудов в обеих группах больных. При сопоставимом антигипертензивном эффекте спираприл оказывал достоверно более выраженное кардио-, ангио- и нефропротекторное действие у больных МС. Длительный прием амлодипина также сопровождался кардио-, ангио- и нефропротекторным действием, сопоставимым у больных МС и АГ; привел к достоверному улучшению диастолической функции сердца у больных МС с диастолической дисфункцией, в отличие от больных АГ.

4. Установлено, что у больных метаболическим синдромом показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте, по артериям преимущественно эластического и мышечного типа существенно выше, чем у больных АГ. Длительная терапия спираприлом и амлодипином способствовала регрессу сосудистого ремоделирования, более выраженному у больных метаболическим синдромом.

5. У больных МС на фоне длительной терапии спираприлом и амлодипином выявлен сопоставимый антигипертензивный эффект. По результатам СМАД амлодипин более достоверно снижал все показатели и обеспечивал стабильный 24-часовой антигипертензивный эффект, по сравнению со спираприлом. Оба препарата способствовали нормализации суточных ритмов АД у большинства больных, уменьшая количество «нон-дипперов» и «найт-пикеров». Спираприл и амлодипин обладали равноценным рено- и ангиопротективным эффектом. Спираприл в большей степени способствовал регрессу гипертрофии левого желудочка, амлодипин - нормализации нарушенной диастолической функции левого желудочка.

Практические рекомендации

1. Для ранней диагностики поражения органов-мишеней и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных АГ, в первую очередь при метаболическом синдроме, целесообразно включить в комплекс диагностических исследований определение жесткости артерий методом объемной сфигмографии.

2. Микроальбуминурия и показатели, определяемые методом объемной сфигмографии, могут быть рекомендованы для контроля эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ и метаболическим синдромом.

3. В лечении АГ и АГ при метаболическом синдроме с хорошим эффектом можно применять иАПФ спираприл и антагонист кальция амлодипин. При динамическом мониторинге эффективности лечения у больных метаболическим синдромом следует учитывать влияние препаратов на инсулинорезистентность, липидный и углеводный обмены.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность лечения престариумом больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.В. Кулюцин, А.С. Герасимова // Актуальные вопросы современной клинической медицины: Материалы XIV Научных чтений памяти акад. Н.Н. Бурденко. - Пенза, 2004. - С. 253.

2. Влияние селективного Я-блокатора бетаксолола на диастолическую функцию левого желудочка / В.А. Буданова, А.В. Кулюцин, А.С. Герасимова, В.Э. Олейников // Человек и лекарство: Материалы XII Российского Национального конгресса. - М., 2005. - С. 73.

3. Герасимова, А.С. Оценка скорости распространения пульсовой волны и индекса CAVI у больных с артериальной гипертензией / И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, В.Э. Олейников // Достижения и трудности современной кардиологии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М.: Анахарсис, 2005. - С. 139.

4. Герасимова, А.С. Оценка воспроизводимости скорости распространения пульсовой волны и индекса CAVI у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией / И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, В.Э. Олейников // Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Иваново, 2005. - С.53.

5. Сравнительная оценка скорости распространения пульсовой волны и индекса CAVI у больных с метаболическим синдромом / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская // Клиническая фармакология и терапия: Материалы конференции. - Казань, 2005. - С. 179 - 180.

6. Влияние ингибитора АПФ спираприла на структурно-функциональные свойства сосудистой стенки при метаболическом синдроме и эссенциальной гипертонии / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская // Российский кардиологический журнал. - 2006. - №2 (58). - С. 36-41.

7. Клиническая эффективность и вазопротекторное действие спираприла при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии 1 и 2 степени / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская // Человек и лекарство: Материалы XIII Российского Национального Конгресса. - М., 2006. - С. 235.

8. Герасимова, А.С. Клиническая эффективность квадроприла при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии / А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская, И.Б. Матросова // От диспансеризации к высоким технологиям: Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 90.

9. Герасимова, А.С. Клиническая эффективность и вазопротекторное действие амлодипина при метаболическом синдроме / И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, В.Э. Олейников // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: Материалы III Всероссийской научно - практической конференции. - М., 2006. - С. 78.

10. Герасимова, А.С. Оценка вазопротекторного действия и клинической эффективности спираприла при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме / И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская, А.С. Герасимова // От диспансеризации к высоким технологиям: Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 231.

11. Оценка скорости распространения пульсовой волны и индекса CAVI у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени и метаболическим синдромом / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская // От диспансеризации к высоким технологиям: Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - М., 2006. - С. 266-267.

12. Герасимова, А.С. Органопротекторное действие спираприла у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / А.С. Герасимова, И.Б. Матросова, В.Э. Олейников // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: Материалы III Всероссийской научно - практической конференции. - М., 2006. - С. 35.

13. Герасимова, А.С. Органопротекторное действие квадроприла у больных с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью / А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская, И.Б. Матросова // Актуальные вопросы современной клинической медицины: Материалы XV Научных чтений памяти акад. Н.Н. Бурденко. - Пенза, 2006. - С. 70-71.

14. Влияние амлодипина на уровень артериального давления и органы-мишени у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с метаболическим синдромом / А.С. Герасимова, В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы Межрегиональной научной конференции. - Пенза, 2007. - С. 186-188.

15. Клиническая эффективность амлодипина и влияние на органы-мишени у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом / А.С. Герасимова, В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская // Кардиология без границ: Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - М., 2007. - С. 64.

16. Оценка влияния на жесткость артерий спираприла и амлодипина при метаболическом синдроме и артериальной гипертонии 1 и 2 степени / И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская, В.Э. Олейников // Кардиология без границ: Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - М., 2007. - С. 197-198.

17. Герасимова, А.С. Оценка клинической эффективности амлодипина у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией 1 и 2 степени / А.С. Герасимова, В.Э. Олейников // Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии: Материалы III Всероссийской научно - практической конференции. - Казань, 2007. - С. 9.

18. Применение ингибитора АПФ спираприла и антагониста кальция амлодипина у пациентов с метаболическим синдромом / В.Э. Олейников, А.С. Герасимова, И.Б. Матросова, Е.Е. Гришаева // Человек и лекарство: Материалы XIV Российского Национального Конгресса. - М., 2007. - С. 172.

19. Герасимова, А.С. Сравнительная оценка клинической эффективности и влияния на жесткость артерий спираприла и амлодипина при метаболическом синдроме / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова // Человек и лекарство: Материалы XIV Российского Национального Конгресса. - М., 2007. - С. 418.

20. Сравнительная оценка эффективности и органопротекторного действия спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / В.Э. Олейников, А.С. Герасимова, И.Б. Матросова и др. // Известия высших учебных заведений Поволжский регион. Медицинские науки. - Пенза, 2007. - №1 (28). - С. 94-105.

21. Сравнительная оценка вазопротекторного действия спираприла и амлодипина при метаболическом синдроме и артериальной гипертонии 1 и 2 степени / В.Э. Олейников, И.Б. Матросова, А.С. Герасимова, Ю.А. Томашевская // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: Материалы Межрегиональной научной конференции. - Пенза, 2007. - С. 192-194.

22. Эффективность и органопротекторное действие спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / В.Э. Олейников, А.С. Герасимова, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская // Российский кардиологический журнал. - 2007. - №4 (66). - С. 37-43.

Размещено на Allbest.ru

...