Диагностика, превентивная терапия сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Диагностика, превентивная терапия со-четанной перинатальной патологии (цмв - инфицирование, гипоксия мозга) у но-ворожденных и детей грудного возраста

14.00.13 - нервные болезни, 14.00.09 - педиатрия

Чикина Татьяна Алексеевна

Саратов - 2007



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Белопасов Владимир Викторович;

кандидат медицинских наук, доцент Лычманова Надежда Николаевна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Воскресенская Ольга Николаевна;

доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится « » октября 2007 года в « » часов на заседании диссертационного совета

К 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул.Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан « » сентября 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Бородулин В.Б.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В структуре неврологических заболеваний у детей раннего возраста в России значительную долю составляют перинатальная патология нервной системы (36%) и резидуальные состояния вследствие раннего органического поражения мозга (24%). Данный факт обусловлен не только сохраняющимся высоким уровнем перинатальной гипоксии, но и возрастающей частотой внутриутробного инфицирования (Вельтищев Б.Ю.,1996; Барашнев Ю.И.,2001; ВолодинН.Н.,2005). Установлено, что внутриутробное инфицирование вирусной этиологии является фоном, на котором формируется гипоксически-ишемическое по-ражение ЦНС перинатального генеза. Воспалительные изменения в сосудистой стенке, энцефалическая реакция, наряду со снижением предела выносливости мозговых структур к гипоксии, обусловливают поражение мозга в интранатальном периоде в условиях родового стресса (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.М., 2002).

По данным отечественных и зарубежных исследований, внутриутробное инфицирование в частности цитомегаловирусом (ЦМВ), диссеминация инфекции могут обусловить структурные изменения в ЦНС (Дементьева Н.Ф., Сазонова Н.С.,1981; Бородин Ю.И.; Баширова Д.Ш., 1990). В дальнейшем у этих детей независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений при рождении диагностируются различные неврологические нарушения от минимальных мозговых дисфункций до тяжелых форм - ДЦП (Кудашов Н.И. с соавт., 1992; Скоромеец А.П., 2001; J.B.Hanshaw., 1978; P.R.Lewis., 1989). ;

Проблема резидуальных энцефалопатий особенно акту-альна в нашей стране (Петрухин А.С.,1997; Володин Н.Н. с соавт.,2003, 2005). Решение ее невозможно без изучения на современном уровне наименее освещенных в литературе аспектов перинатальной неврологии. К таковым, безусловно, относятся сочетанное поражение ЦНС (внутриутробное инфицирование, гипоксия мозга), особенности мозгового кровотока и состояние магистральных сосудов при данной патологии; перспективным является использование современных технологий (нейросонография, допплерография, электронная микроскопия сосудов мозга, лантанидный иммунофлюоресцентный анализ). Для оценки активности ЦМВ - инфекции, локализации и характера поражения мозговой ткани, желудочков и сосудов мозга, до настоящего времени, за исключением отдельных работ (Помелова В.Г. с соавт.,1999), не проводили определение предранних белков к ЦМВ, комплексных исследований состояния системы мать-плацента-плод и сосудов головного мозга новорожденных в динамике развития патологического процесса; не представлены результаты дифференцированной терапии с учетом высокоинформативных методов контроля за ее эффективностью.

Получение обьективных данных, отражающих тяжесть поражения ЦНС, течение, прогноз, эффективность превентивной терапии при сочетанном действии гипоксии и ЦМВИ, чрезвычайно важно для практического здравоохранения, что определяет целесообразность выполнения настоящего исследования.

Цель работы нервный противовирусный гипоксический маркер

Оптимизация диагностики и лечения сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста.

Задачи исследования:

1. Проанализировать пре- и перинатальный анамнезы новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), развившейся на фоне внутриутробного ЦМВ инфицирования.

2. Выявить наиболее информативные иммунологические и нейровизуализационные маркеры для диагностики сочетанной патологии центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных.

3. Сопоставить морфоструктурные и функциональные нарушения в системе мать-плацента-плод, в паренхиме и сосудах мозга плодов и новорожденных.

4. Изучить динамику клинических, нейровизуализационных, допплерографических и иммунологических показателей у детей с сочетанной патологией на протяжении первого года их развития.

5.Оценить влияние превентивной противовирусной терапии вифероном, инфицированных ЦМВ беременных женщин, на частоту возникновения и тяжесть течения гипоксического поражения ЦНС и новорожденных.

Научная новизна

Впервые изучена клиническая картина неврологических осложнений у новорожденных на фоне сочетанного действия ЦМВ - инфицирования и гипоксии мозга. Определены основные факторы риска оказывающие негативное воздействие на формирование перинатальной соматической и неврологической патологии у детей с ЦМВИ.

Впервые использован современный комплекс исследования (лантанидный иммунофлюоресцентный анализ, ПЦР, ДНК-диагностика, нейровизуализация, допплерография и др.) для оценки иммунологического и неврологического статуса детей с сочетанной патологией ЦНС.

Впервые при ЦМВ инфицировании сопоставлены морфоструктурные и функциональные нарушения в системе мать-плацента-плод, паренхиме и сосудах мозга и выявлена их взаимосвязь.

Впервые с помощью электронно-микроскопического сканирования и патоморфологических методов исследования установлена роль нарушений биомеханических параметров сосудистых стенок и морфофункциональной незрелости сосудистых сплетений головного мозга в патогенезе ишемических повреждений мозга, возникновения отсроченной гидроцефалии.

Впервые установлена эффективность проведения превентивной терапии (виферона и метаболических средств) для предупреждения диссеминации вируса, развития ранних и поздних неврологических осложнений у детей, матери которых инфицированы ЦМВ.

Практическая значимость

Определены факторы риска, клинические формы и сроки возникновения неврологических осложнений у детей, родившихся от матерей, инфицированных ЦМВ.

Показана целесообразность использования иммунофер-ментного анализа антител к предраннему белку ЦМВ для оценки стадии заболевания (латентная, активная) и эффективности проводимого лечения.

Обоснована необходимость одновременного мониторинга показателей функционирования системы мать-плацента-плод (эхография, допплерография, кардиотокография).

Выявлены характерные для сочетанной патологии (внутриутробное инфицирование, гипоксия мозга) нейровизуализационные признаки поражения ЦНС, прослежена динамика их развития.

Аргументировано превентивное назначение виферона и метаболических препаратов у женщин, инфицированных ЦМВ, с целью профилактики ранних и поздних неврологических осложнений у их детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие у матери ЦМВ - инфекции, способствующей неблагоприятному протеканию беременности и родов, нарушению формирования и функционирования маточно-плацентарного комплекса, является фактором риска реализации гипоксически-ишемического повреждения структур головного мозга у новорожденного.

2. У детей, рожденных от матерей, инфицированных ЦМВ, по сравнению с неинфицированными в 1,5-2 раза чаще в 1-е часы и сутки жизни развиваются угнетение сознания и симптомокомплекс гипертензионно-гидроцефального синдрома, а на 3-м месяце жизни - отсроченная гидроцефалия.

3. Патогенетической основой формирования церебральной ишемии и неврологических синдромов при сочетанной патологии (ЦМВ - инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных является структурная и функциональная незрелость ССГМ, увеличена резистентность мозговых сосудов в связи с нарушением каркасности и контрактильности сосудистой стенки; сни-жены плодово-плацентарный и мозговой кровотоки.

4. Комплексный подход с использованием оптимальных методов контроля за состоянием беременной и новорожденного (ПЦР, ЛИФА, КТГ, ДГ, эхография плаценты, НСГ) способствует раннему выявлению ЦМВИ, уточнению характера поражения плаценты и мозга, прогнозированию и диагностике неврологических осложнений в различные периоды развития ребенка.

5.Использование высокочувствительного и специфического метода идентификации возбудителя в организме матери и новорожденного (ЦМВ-IE-антитела-стрип) и раннее назначение этиопатогенетической терапии (виферон, метаболические средства) - клинически апробированный вариант решения вопроса профилактики неврологических осложнений при ЦМВИ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на итоговых научных сессиях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и областных научно-практических конференциях (Астрахань, 2002-2004); представлялись на IV съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2002); Всероссийской университетской конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2002); Приволжской окружной научно-практической конференции (Пермь, 2003); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); V Российском конгрессе «Современные технологии в педиат-рии, детской хирургии» (Москва, 2006); на XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология, нейроимидж» (Санкт-Петербург, 2007).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы МУЗ Клиниче-ского родильного дома и женской консультации, городской консультативной детской поликлиники №1 г.Астрахани и учебную работу кафедры нервных болезней Астраханской медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ; получено удостоверение на рационализаторское предложение по данной работе «Способ выявления маркера цитомегаловирусного поражения ЦНС у новорожденных детей» №1286 от 28.03.05.; опубликованы методические рекомендации «Современные методы диагностики и профилактики осложнений цитомегаловирусного инфицирования у плода и новорожденного».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 4 глав собствен-ных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 отечественных и 113 иностранных авторов. Текст изложен на 140 страницах, иллюстрирован 13 таблицами и 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты данных анамнеза, клинического обследования, инструментальной, патоморфологической и лабораторной диагностики у 174 пар (новорожденных и их матерей) во время пребывания последних в Городском клиническом роддоме и больнице для новорожденных №1 г.Астрахани с последующей комплексной динамической оценкой основных показателей, характеризующих соматическое и психоневрологическое развитие детей на протяжении 1-го года жизни при патронаже и обращении в городские детские поликлиники.

В соответствии с целью и задачами исследования выделены 3 группы наблюдения:

1. Дети с ГИЭ, внутриутробно инфицированные ЦМВ (73 чел.).

2. Дети с ГИЭ, внутриутробно не инфицированные ЦМВ (54 чел.).

3. «Условно» здоровые дети без клинических и нейровизуализационных признаков церебральной ишемии (47 чел.).

Диагноз перинатальных поражений нервной системы ставился в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных МЗ РФ (2000г.). Этиология возбудителя определялась на основе иммуноферментного анализа (ИФА), полимеразной цепной реакции (ПЦР), выявления антител к предраннему белку цитомегаловируса методом лантанидной иммунофлюоресценции (ЛИФА), с помощью отечественных наборов и тест-систем, согласно «Методическим рекомендациям» ГК СЭН (1995), инструкциям и авторской технологии (Помелова В.Г. с соавт., 1999). Преимущество использованных тест-систем - отсутствие неспецифических реакций с другими герпес-вирусами.

Инструментальные методы исследования включали ультразвуковое обследование плода и плаценты: нейросонографию, допплерографию, кардиотокографию по общепринятым методикам ( Ватолин К.В.,1995; Зубарева Е.А. с соавт.,1999,2004; Fisher W.M. et al.,1978 ). Диагностику осуществляли на ультразвуковых сканерах Aloka S 500, Schimadsu SD 500 (Япония), кардиомониторе ТЕАМ 8000 CARE (Англия).

Каждой матери и ребенку проводили общеклиническое, общехимическое, иммунологическое обследования с целью доклинической диагностики соматической и инфекционно-воспали-тельной патологии. Тщательно изучалась медицинская документация: карта беременных (форма №111/у), истории родов (форма №98), истории развития новорожденного (форма №097/у), истории болезни новорожденного (форма №003/у), протоколы патологоанатомических вскрытий (форма №01,з-у), участковые формы (№112) городских детских поликлиник.

При обследовании матерей особое внимание уделялось выявлению соматической и гинекологической патологии, изучению акушерского анамнеза течения беременности и родов. Наблюдение за физическим, психо-эмоциональным развитием и заболеваемостью у детей осуществляли в течение первого года жизни с ежеквартальной оценкой всех изучаемых параметров и неврологического статуса. Оценка аутопсийного материала (14 детей) проводилась с помощью световой и сканирующей электронной микроскопии (S-570 Scanning Electron Microscope, Hitachi). Материалом исследования явились головной мозг, сосудистые сплетения боковых желудочков и интрацеребральные сосуды.

У всех матерей изучены плаценты (окраска микропрепаратов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону).

Полученные данные подвергнуты статистической обработке с использованием персонального компьютера IBM Pentium-4, прикладных статистических программ «описательной статистики» (Microsoft Excel for Windows, 2003). В качестве критического уровня достоверности принимали величину Р, меньшую 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что совместное действие патогенных факторов (гипоксии, ЦМВИ) делает мозг более уязвимым в отношении структурных повреждений. Ишемическое поражение ЦНС при сочетанной патологии характеризуется развитием более тяжелых клинических проявлений по сравнению с воздействием только гипоксии.

При сопоставлении показателей (рис.1) наличие при рождении синдрома угнетения (25,9% и 21,9%), выраженность и длительность гипертензионно-гидроцефального синдрома в последующие дни была больше у детей с сочетанной патологией (49,3% - при рождении, 54,8% - на 1-м месяце, против 11,1% и 33,3% при ГИЭ, р>0,01). Такое соотношение сохранялось на протяжении 1-го года жизни. В 13,7% при лабораторно подтвержденном ЦМВ-инфицировании неврологические симптомы были характерны для синдрома двигательных нарушений (при ГИЭ - лишь у 3,7%). В целом по группе имелось отставание в физическом развитии (низкая масса тела при рождении - 2863±0,6кг, р<0,001), пролонгированное течение адаптационного периода (от 3 до 6 месяцев в зависимости от степени и характера функциональных отклонений), задержка в темпах восстановления выявленных в остром периоде неврологических расстройств.

Рис.1. Соотношение основных неврологических синдромов у детей с ГИЭ в 1 сутки

Врожденных аномалий развития, равно как и соматической патологии, специфичных для генерализованной формы ЦМВИ, ни у одного из детей не наблюдалось.

Использование нейровизуализационных (НСГ, ДГ) и морфологических методов исследования позволило расширить представление о выраженности и распространенности структурных повреждений головного мозга по сравнению с клиническими данными. У детей обеих групп преимущественно «страдал» герминальный матрикс, что согласуется с результатами других исследователей (И.С.Скворцов,2001; В.А.Цинзерлинг, В.М.Мельникова, 2002). При наличии ГИЭ в перивентрикулярной области (наружные, краевые отделы боковых желудочков) в 94,4% случаев (51чел.) определялась повышенная эхогенность паренхимы мозга. У 12 детей (22%) она сочеталась с ВЖК I ст., у 11 (20,4%) с кистами сосудистых сплетений и каудоталамической борозды (табл.1).

Таблица 1. Динамика морфологических изменений структур головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста с учетом этиологии заболевания

Патология	ГИЭ, ЦМВИ	ГИЭ	«Условно здоровые»
	РД	3 мес	1 год	РД	3 мес	1 год	РД	3 мес	1 год
	Абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
ПВИ	62	85	-	-	-	-	51	94	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
ВЖК I	18	25	4	5,5	-	-	12	22	2	3,7	-	-	8	17	1	2,1	-	-
ВЖК II	6	8,2	4	5,5	-	-	2	3,7	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
Кисты СС	24	33	20	27	6	8,2	11	20	9	17	4	7,4	8	17	4	8,5	-	-
ПВК	12	16	4	5,5	-	-	4	7,4	1	1,8	-	-	-	-	-	-	-	-
Расширение МПБ	3	4,1	28	38	16	22	1	1,8	9	17	8	15	-	-	8	17	4	8,5
Расширение САП	1	1,4	28	38	16	22	-	-	9	17	8	15	-	-	8	17	4	8,5
Дилятация БЖМ	4	5,5	10	14	12	16	1	1,8	4	7,4	5	9,2	-	-	2	4,2	2	4,2

Перивентрикулярные кисты имелись у 4 новорожденных, ВЖК II ст - у 2. Назначение сосудистой и метаболической терапии, согласно принятым в неонатологии стандартам (Володин Н.Н. с соавт.,2005), позволило у большинства новорожденных предотвратить развитие кистозной дегенерации. Ишемические проявления, размеры, количество кист к 3-му месяцу жизни подверглись регрессу; частота обнаружения признаков гидроцефалии в виде умеренного расширения подоболочечных субарахноидальных пространств и желудочковой системы мозга не превышала 15%.

При смешанном типе патологии (ГИЭ, латентная ЦМВ-инфекция) признаки ишемического поражения мозга (84,9%) имели ту же локализацию и распространенность, но число детей с кистозной дегенерацией, субэпендимальными и внутрижелудочковыми кровоизлияниями (I-II ст.) было больше. Регресс структурных изменений, как правило, наступал после 3-го месяца жизни. В период 6-12 месяцев у отдельных больных сохранялась кистозная дегенерация сосудистых сплетений и визуализировались мелкие одиночные кисты в каудаталамической борозде. Обратная эволюция кровоизлияний и кист более чем в 1/3 случаев сопровождалась расширением межполушарного пространства, вторичной дилатацией желудочков. Данный процесс становился максимально выраженным к 3-му месяцу жизни, но и к 12 месяцам в 21,9% случаев указанная структурная патология все еще имела место. Таким образом, при равной частоте ишемического поражения головного мозга кистозная дегенерация и признаки отсроченной гидроцефалии у детей с сочетанной патологией ЦНС встречаются чаще и регрессируют позже, чем при воздействии только острой или хронической гипоксии. Исходя из фактического материала, можно утверждать, что ЦМВИ, даже в его скрытой форме, является важным фактором риска развития вторичных структурных изменений в головном мозге при нарушениях мозгового кровообращения, возникающих у плода или новорожденного вследствие гипоксии и гипоперфузии.

Негативное воздействие латентной ЦМВ - инфекции отражается и на функционировании сосудистой системы, о чем свидетельствует возрастание индекса резистентности (IR). У неинфицированных детей с ишемическим поражением мозга он был равен при рождении 0,76±0,02 (табл.2).

Таблица 2. Показатели индекса резистентности в интракраниальных артериях головного мозга в зависимости от вида патологии (ГИЭ; ГИЭ, ЦМВИ)

Группы	Индекс резистентности (IR)
	РД	3 мес	1 год
Условно здоровые	0,73±0,03	0,70±0,01	0,70±0,02
ГИЭ	0,76±0,02	0,70±0,03	0,68±0,01
ГИЭ, ЦМВИ	0,80±0,02 р<0,05	0,61±0,03 р<0,01	0,68±0,01 р>0,01-5

Примечание: «р» определялся по сравнению с данными у «условно здоровых» доношенных детей

При наличии дополнительного фактора (воздействие ЦМВ) IR достигал 0,80±0,2 (р<0,05), у условно здоровых детей соответствовал нормативным показателям (0,73±0,03). Высокая сосудистая резистентность обусловливает низкий церебральный кровоток в зонах кровообращения, обеспечиваемого магистральными артериями головного мозга и соответственно в областях повышенной эхоплотности на НСГ. Изменения церебральной гемодинамики носят обратимый характер. Показатели сосудистой резистентности к году жизни приближаются к нормальным (рис. 2).

При анализе причин повышения сосудистой резистентности микроциркуляторного русла и магистральных интракраниальных артерий было обращено внимание на изменения их упруго-эластических свойств в связи с реструктуризацией коллаге-нового матрикса, обеспечивающего способность сосудистой стенки к растяжению, изменению и восстановлению просвета сосудов. В лаборатории электронной микроскопии НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ (г.Москва) проведенное исследование аутопсийного материала при участии проф. С.А.Гусева показало, что изменения механо-эластических свойств (резистентности) артерий связаны со значительной морфологической перестройкой составляющих их оболочку элементов (атипичное строение, уплотнения, варикозные расширения, вздутия, гофрированность коллагеновых волокон в сочетании с накоплением аморфного компонента, идентичного эластину, (рис.4,5,6).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.2. Динамика изменения резистентности мозговых сосудов у инфицированных и неинфицированных ЦМВ детей.

Нарушение каркасности, эластичности и упругости мозговых сосудов, таким образом, является одной из причин повышения их резистентности и, как следствие, снижения регионарного мозгового кровотока.

Развитию отсроченной гидроцефалии способствуют, с одной стороны, возникающие при гипоксии и инфицировании морфологические изменения мозга, ликворопродуцирующих систем, с другой - снижение эффективной ликворопродукции. Проведенные нами морфологические исследования позволяют говорить о нарушении функции эпителиальных клеток в сосудистых сплетениях головного мозга (ССГМ). При наличии у матери хронической плацентарной недостаточности во II-III триместрах у ребенка отчетливо выражены признаки морфофункциональной незрелости ССГМ: резкое отставание в развитии ворсин, микроциркуляторного русла, клеток эндотелия, наличие эмбриональной ткани, большого количества фибробластов. Следует особо подчеркнуть, что речь идет о доношенных детях. У детей, перенесших острую гипоксию, структура ССГМ соответствует гестационному возрасту.

Структурная и функциональная незрелость ССГМ обуславливает дисбаланс между продукцией и резорбцией ликвора. Накопление СМЖ проявляется в виде расширения желудочковой системы, межполушарной борозды, субарахноидального пространства. Это хорошо прослеживается при НСГ, проводимой в режиме динамического наблюдения за детьми.

Формированию гипоксии у плода способствовал ряд факторов, главными из которых, согласно полученным данным следует считать:1) соматическое состояние матери, в первую очередь, наличие экстрагенитальной патологии; 2)дисфункцию плацентарно-маточного комплекса; 3) неблагоприятное протекание беременности и родов.

У матерей, инфицированных ЦМВ (I группа), высоко достоверно (р<0,01) были представлены заболевания органов малого таза (матки-35,6%, ее придатков-43,8%), мочевыводящих путей (37%), почек (16,4%). Обращает на себя внимание частая встречаемость абортов (64,4%) и выкидышей (19,2%). В I группе она в 3 раза выше, чем во II (22,2% и 5,5% соответственно), и в 5-6 раз, чем в III (17% и 2,1%). Высок риск угрозы прерывания беременности (56,2%), развитие гестоза (54,8%), анемии (37%), фетоплацентарной недостаточности (37%). Среди матерей II и III групп эта патология встречается в 1,5-2 раза реже (табл.3).

Таблица 3. Характер осложнений периода беременности

Патология	ГРУППЫ
	I группа	II группа	III группа
	абс	%	абс	%	абс	%
Угроза прерывания беременности	41	56,2	12	22,2	9	19,1
Гестоз	40	54,8	18	33,3	13	27,6
ФПН	27	37	7	13	5	10,6
Анемия	27	37	15	27,8	10	21,3
Пиелонефрит (обострение)	12	16,4	4	7,4	1	2,1
ОРВИ	22	30,1	9	16,7	6	12,8

Аналогичные данные получены при морфологическом исследовании плаценты (табл.4).

Таблица 4. Результаты морфологического исследования плацент от матерей, инфицированных и неинфицированных ЦМВ

Патология	Г Р У П П А
	I группа	II группа	III група
	абс	%	абс	%	абс	%
Хориоамнионит	22	30,1%	6	11,1%	2	4,2%
Базальный децидуит	19	26%	6	11,1%	6	12,7%
Васкулит	19	26%	2	3,7%	3	6,4%
Виллузит	20	27,4%	2	3,7%	-	-
Кальцинаты	41	56,1	16	29,6%	12	25,5%
Снижение васкуляризации	22	30,1%	7	13%	4	8,5%
Полнокровие сосудов	4	5,4%	-	-	-	-
Гипоплазия плаценты	6	8,2%	2	3,7%	-	-
Преждевременное созревание плаценты	4	5,4%	1	1,8%	-	-
Фиброз ворсин	8	10,9%	2	3,7%	1	2,1%
Жировое перерождение плаценты	1	1,4%	-	-	-	-

При верифицированном ЦМВ - инфицировании структурные изменения в ней встречались чаще и отличались полиморфизмом. В межворсинчатом пространстве и в сосудах можно было наблюдать все фазы воспаления (альтеративную, экссудативную, пролиферативную). Признаки гнойного расплавления тканей или абсцедирования отсутствовали. Наиболее типичными находками были хориоамнионит (30,1%), виллузит (27,4%), базальный децидуит, васкулит (по 26%), снижение васкуляризации последа (30,1%). Более чем у половины матерей (56%) в базальной пластинке, строме ворсин, межворсинчатом пространстве плацент определялись кальцинаты различной величины, располагающиеся в стенке и просвете сосудов, что является косвенным свидетельством ЦМВ персистировании в организме матери. Обнаруженные нами морфологические изменения прямо или косвенно указывают на то, что плацента является основным источником внутриутробного инфицирования. Признаки восходящего и гематогенного пути проникновения инфекции регистрировались во всех плацентах, подвергнутых исследованию.

Наличие специфической и/или смешанной инфекции негативно сказывается на функционировании системы мать-плацента-плод. Доказательством этого служит достоверное снижение индекса плодово-плацентарного кровотока (0,47±0,03, в контроле 0,54±0,01, р<0,01); развитие очагового или диффузного инфаркта плаценты у большинства матерей, инфицированных ЦМВ (79,4%). Данные клинико-инструментального обследования во II и III триместрах беременности позволили диагностировать у них наличие хронической плацентарной недостаточности 2-3-й степеней тяжести по классификации А.П.Милованова (1999). Согласно исследованию, проведенному Л.Р.Рахимовой (2000), из 118 прогностических алгоритмов реализации церебральной ишемии у новорожденных ведущая роль принадлежит патологии плаценты.

На конечном этапе беременности у матерей, инфицированных ЦМВ, наблюдались отслойка плаценты (21,9%), многоводие (31,5%), преждевременное излитие вод (46,6%), их «зеленый» цвет (50,7%), слабость родовой деятельности (15,1%).

В группах сравнения и контроля, в отличие от I группы, частота указанных осложнений оказалась на несколько порядков ниже (р>0,01).

Полученные результаты свидетельствуют о негативном воздействии латентной формы ЦМВ на соматическое здоровье матери, течение беременности и родов, морфофункциональное состояние последа и, как следствие, на формирование клинических проявлений интра- и перинатальной патологии, в том числе такой ее формы, как ГИЭ.

В связи с этим актуальным становится совершенствование ранней диагностики ЦМВИ (персистирования, реактивации) с последующим назначением этиотропной и патогенетической терапии с целью ограничения диссеминации вируса ЦМВ в организме матери, предотвращения инфицирования последа и проникновения возбудителя в систему плодово-плацентарного кровообращения.

С учетом этого была определена группа матерей с латентным (бессимптомным) ее течением. Это группе матерей назначена превентивное лечение, предпочтение отдали схеме, предложенной Научным центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (Кулакова В.А. с соавт.,2001). Положительным моментом ее является комплексный подход: совместное назначение виростатика виферона и метаболических средств, повышающих иммунологическую защиту матери, благоприятно влияющих на функционирование системы мать-плацента-плод.

Было проведено сопоставление клинически значимых показателей в двух группах. Первая (I) включала женщин, инфицированных ЦМВ, не получавших превентивной терапии (46 чел.), вторая (II) составлена из 27 инфицированных женщин, которым во время беременности было проведено по выбранной схеме 3 курса медикаментозного лечения длительностью по 14 дней при сроках беременности 12,25 и 32 недели (виферон вводился per rectum в свечах по 500 тыс. МЕ 2 раза в день). Катамнестическая оценка результатов лечения показала обоснованность выбранной тактики ведения беременности у женщин с латентно протекающей ЦМВИ. У пролеченных матерей (II группа) при равной степени соматической отягощенности, по сравнению с группой нелеченных женщин, снизилась частота экстрагенитальных осложнений небактериальной природы (рис.7),



Рис.7. Осложнения беременности у нелеченных и леченных женщин, инфицированных ЦМВ.

таких как угроза прерывания беременности (33,3%), гестозы (22,3%), фетоплацентарная недостаточность (11,7%), анемия (17,5%), ОРВИ (12,6%). Значительно реже (21,7%) при родах наблюдались отхождение «зеленых» околоплодных вод, многоводие, в 3 раза сократилось число послеродовых эндометритов, наполовину уменьшились необходимость выполнения таких манипуляций, как ручное отделение последа, послеродовое выскабливание полости матки; менее часто, (в 1,5 раза) по данным УЗИ, стала выявляться патология плаценты (преждевременное созревание плаценты, гипоперфузия, инфаркты и др.), что благоприятно сказалось на состоянии здоровья рожденных ими детей. Ни у одного из них не выявлено активации вируса (отрицательные результаты при обследовании методом ПЦР и определение предранних белков к ЦМВ). Дети родились с удовлетворительными показателями соматического и физического развития (масса - 3052±0,146кг, р<0,001), практически отсутствовали инфекционные осложнения, в единичных случаях выявлялись анемия и желтушный синдром, которые носили транзиторный характер.

Положительное влияние патогенетически обоснованной терапии на экстрагенитальную заболеваемость, течение беременности и родов, их исходы благотворно сказалось (табл.5).



Таблица 5 Состояние здоровья детей у не леченных и леченных женщин, инфицированных ЦМВ.

Патология	Нелеченные (I)	Леченные (II)
	абс	%	абс	%
Недоношенные	7	15,2	2	7,4
ЗВУР	9	19,6	3	11,1
Масса	2891±0,71кг;	3052±0,146кг; р<0,01
Рост	49±0,04см;	50±0,02см; р>0,01
Асфиксия I	18	39,1	6	22,2
Асфиксия II	9	19,6	-	-
Состояние удовлетворительное	22	47,8	18	66,6
Состояние средней тяжести	24	52,2	9	33,3

на функционировании кислородобеспечивающих систем. Следствием этого стало сокращение числа детей, родившихся в асфиксии, недоношенными, с клиническими проявлениями ЗВУР. На основании комплексной оценки асфиксия I степени диагностирована у 6 новорожденных (22,2%), недоношенность - у 2 (7,4%), ЗВУР - у 3 (11,1%), поэтому неудивительно, что неврологическая симптоматика у этих детей была в основном представлена при рождении в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Выявленные в 59,3% случаев на НСГ признаки перивентрикулярной ишемии в ближайшие недели регрессировали, отсроченная транзиторная дилатация боковых желудочков наблюдалась только у 2 детей, расширение межполушарной борозды - у 3, степень ее выраженности соответствовала легкой и/или умеренной.

Отсутствие лечения у инфицированных ЦМВ женщин (I группа) не только негативно сказалось на состоянии их здоровья, но и заметно отразилось на соматическом и психо-неврологическом развитии рожденных ими детей (рис.7,8; табл.5). В частности, отмечена довольно высокая частота осложнений беременности и родов: угроза прерывания (69,7%), гестозы (63%), анемия (43,4%), преждевременное излитие вод (%»,»%), «зеленые» воды (58,7%), послеродовый эндометрит (23,9%). У 41,3% имелись клинико-инструментальные признаки фетоплацентарной недостаточности, морфологической основой которой были хориоамнионит (32,6%), дефицит кровоснабжения (39,1%).

У детей I группы регистрировался положительный результат при исследовании на предранние белки к ЦМВ, что является подтверждением активации вируса у беременных. Большая часть детей родилась в асфиксии (27), недоношенными (7), с ЗВУР (9), у половины (52,2%) состояние оценено как средней тяжести. В остром периоде (рис.8)

Ранний неонатальный период

Рис.8. Неврологические синдромы поражения нервной системы в раннем неонатальном периоде.

выявился симптомокомплекс нарушения сознания (21,7%) и внутричерепной гипертензии (54,3%). У всех имелась картина перивентрикулярной ишемии (табл.6), в 39% случаев ВЖК I и II степени.

Таблица 6 Эффективность превентивной терапии, по данным НСГ мониторинга детей, рожденных от женщин, инфицированных ЦМВ

Патология	Нелеченные (I)	Леченные (II)
	РД	3 мес	1 год	РД	3 мес	1 год
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
ПВ ишемия	46	100	-	-	-	-	16	59,3	-	-	-	-
ВЖК I	12	26	4	8,7	-	-	-	-	-	-	-	-
ВЖК II	6	13	4	8,7	-	-	-	-	-	-	-	-
Кисты СС	13	28,3	16	34,8	6	13	11	40,7	4	14,8	-	-
ПВ кисты	10	21,7	4	8,7	-	-	2	7,4	-	-	-	-
Расширение МПБ	3	6,5	19	41,3	13	28,3	-	-	9	33,3	3	11,1
Расширение САП	1	2,2	21	45,6	14	30,4	-	-	7	25,9	2	7,4
Дилатация б/желудочков	4	8,7	7	15,2	10	21,7	-	-	3	11.1	2	7,4

При динамическом наблюдении к концу 1- го года жизни отмечены развитие дилатации боковых желудочков (21,7%), расширение субарахноидального пространства (30,4%) и межполушарной борозды (28,3%). Обратное развитие кист сосудистого сплетения головного мозга наступало только к 4-му месяцу. В возрасте 1 года у 22% детей сохранялись двигательные нарушения, что служит плохим прогностическим признаком из-за высокого риска формирования ДЦП.

На основании полученных данных можно заключить, что своевременно и адекватно назначенная противовирусная, иммунокорригирующая и метаболическая терапия уменьшает активность ЦМВИ, снижает риск инфицирования плода. Превентивное лечение положительно влияет на развитие беременности, течение родов, функционирование системы мать-плацента-плод, уменьшает возможность развития и выраженность соматических и церебральных осложнений, возникающих в ходе развития ребенка, способствует более благоприятному исходу, что четко прослеживается на модели сочетанной патологии ЦНС.



ВЫВОДЫ

К важным фоновым факторам риска развития сочетанной патологии ЦНС у новорожденных, матери которых инфицированы ЦМВ, относятся неблагополучное течение беременности, анемия, хроническая плацентарная недостаточность 2-3-й степеней тяжести.

Предиктором активной формы ЦМВИ во время беременности является положительный тест на наличие в сыворотке крови вирусспецифических ЦМВ-IE-антител.

В генезе неврологических осложнений при сочетанной патологии (ЦМВ - инфицирование, гипоксия мозга) имеют значение хроническая фетоплацентарная недостаточность, структурная и функциональная незрелость сосудистых сплетений головного мозга, изменение биомеханических параметров (каркасности, контрактильности) сосудистой стенки, снижение плодово-плацентарного и мозгового кровотоков (IR), гиперпродукция ликвора.

Формирование кистозной дегенерации и отсроченной гидроцефалии у новорожденных при инфицировании ЦМВ (по данным НСГ,КТ) происходит в 2-2.5 раза чаще, а регресс структурных изменений наступает в более поздние сроки по сравнению с неинфицированными детьми.

Превентивное лечение женщин, инфицированных ЦМВ, вифероном и метаболическими препаратами позволяет предотвратить активацию вируса, снизить число осложнений беременности, улучшить её исходы, достоверно уменьшить риск развития соматической и неврологической патологии у новорожденных, положительно влиять на динамику заболевания и его исход.

Практические рекомендации

Женщинам группы риска с воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы, имеющим отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (самопроизвольные выкидыши, мертворождения, неразвивающиеся беременности), рекомендуется обследование в условиях женских консультаций на ЦМВИ методами ПЦР и ИФА (М, G, -IE к ЦМВ).

Беременные, инфицированные ЦМВ, подлежат вирусологическому и/или иммунологическому обследованию в динамике каждые 3 месяца беременности с обязательным контролем за состоянием плода и плодово-плацентарного кровообращения (УЗИ, КТГ, ДГ).

Выявление ЦМВ-IE антител в сыворотке крови позволяет судить об активности ЦМВИ у матери и прогнозировать инфекционную заболеваемость на 1-м году жизни у ребенка.

Для предотвращения активации ЦМВИ у матери, профилактики церебральной ишемии и других отклонений в состоянии здоровья у новорожденного рекомендуется назначение виферона по 1 000 000 МЕ в сутки в 12, 24.36 недель беременности курсом по 14 дней.

Дети рожденные от женщин, инфицированных ЦМВ, нуждаются в НСГ-мониторинге и оценке клинического статуса с 3-4-го дня после рождения на протяжении первого года жизни.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чикина, Т.А. Инфицирование матерей, как фактор риска рождения детей с ишемическим поражением ЦНС / Т.А. Чикина, Н.Н. Лычманова, В.В. Белопасов // Материалы Всероссийской университетской конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2002.- С.221.

2. Клинико-визуализационные особенности церебральной ишемии у новорожденных, внутриутробно инфицированных ЦМВ / Т.А. Чикина, Н.Н. Лычманова, В.В. Белопасов, С.Н. Киселева // Материалы IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М., 2002. - С.186-188.

3. Внутриутробная инфекция как фоновое состояние при церебральной ишемии у новорожденных / Т.А. Чикина, Н.Н. Лычманова, Б.Я. Виноградов, И.В. Срибный // Труды Астраханской медицинской академии. - Астрахань, 2002, т.24.- С.302-306.

4. Механизмы патогенеза и методы коррекции церебральных и кардиальных нарушений у новорожденных и детей раннего возраста при гипоксии Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Н.В. Ткачева и др. // Актуальные вопросы перинатальной неврологии: Материалы Приволжской окружной научно-практической конференции. - Пермь, 2003. - С.39-42.

5. Чикина, Т.А. Влияние внутриутробного инфицирования на состояние плода и новорожденного / Т.А. Чикина // Труды Астраханской государственной медицинской академии. - Астрахань, 2004, т.30. - С.312-314.

6. Актуальные аспекты патогенеза и клинического патоморфоза гипоксически-ишемических энцефалопатий у детей раннего возраста / Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Л.Р. Рахимова и др. // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С.164.

7. Чикина, Т.А. Влияние превентивной этиотропной терапии на динамику неврологических нарушений у детей, рожденных от матерей инфицированных цитомегаловирусом / Т.А. Чикина // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. -Ярославль, 2006. - С.229.

8. Морфофункциональная характеристика сосудистых сплетений головного мозга у инфицированных ЦМВ новорожденных / Т.А. Чикина, Л.Г. Сентюрова, С.А. Гусев, В.В. Белопасов // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы V Российского конгресса. - М., 2006. - С.250.

9. Чикина, Т.А. Превентивная терапия беременных, инфицированных цитомегаловирусом, как фактор профилактики тяжелых форм перинатальной патологии нервной системы у их детей / Т.А. Чикина, Н.Н. Лычманова, Л.В. Удодова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. -М., 2004. - С.210.

10. Чикина, Т.А. Превентивная терапия беременных, инфицированных вирусом цитомегалии как фактор профилактики неврологических осложнений у детей первого года жизни Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Н.Н. Лычманова // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т.XIV.- №2. - С.195-196.

11. Чикина, Т.А. Ранние и поздние неврологические осложнения у детей с латентной формой цитомегаловирусной инфекции / Т.А. Чикина // Вопросы практической педиатрии. - 2007.- №3. - С.18-20.

12. Чикина, Т.А. Цитомегаловирусная инфекция, как фактор риска развития церебральной ишемии у детей / Т.А. Чикина // Нейроиммунология. 2007. - Т.5. - №2. - С.126-127.

13. Особенности морфологии сосудистых сплетений желудочков мозга у детей, перенесших гипоксию / Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Л.Г. Сентюрова, Н.В. Ткачева // Астраханский медицинский журнал. - 2007. -№2. - С.32-33.

14. Чикина, Т.А. Профилактика неврологических осложнений у детей раннего возраста, рожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом / Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Н.Н. Лычманова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии. - Саратов. - 2007. - С.143-145.

15. Чикина, Т.А. Предикторы и маркеры развития церебральной ишемии у новорожденных, инфицированных цитомегаловирусом / Т.А. Чикина, В.В. Белопасов // Неврологический вестник. - 2007. - Т.XXXIX. - №1. - С.277.

16. Современные методы диагностики и профилактики осложнений цитомегаловирусного инфицирования у плода и новорожденного: Методические рекомендации; Сост.: Т.А. Чикина, В.В. Белопасов, Л.В. Удодова. - Астрахань. - 2007. - 45 С.



СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БМЖ - боковые желудочки мозга

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВСД - вегетососудистая дистония

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДГ - допплерография

ДЦП - детский церебральный паралич

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томография

КТГ - кардиотокография

МПБ - межполушарная борозда

НСГ - нейросонография

ОРВИ - острая респираторная инфекция

ОФД - орто-фенилендиамид

ПВК - перивентрикулярные кисты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САП - субарахноидальное пространство

СМЖ - спинномозговая жидкость

СС - сосудистые сплетения

ССГМ - сосудистые сплетения головного мозга

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЦМВ-IE - антитела к предранним белкам ЦМВ

IR - индекс резистентности

Размещено на Allbest.ru

...