Клинико-иммунологические особенности течения и медикаментозной коррекции хронической ишемии и инфаркта головного мозга

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клинико-иммунологические особенности течения и медикаментозной коррекции хронической ишемии и инфаркта головного мозга

14.00.13 - нервные болезни

14.00.36 - аллергология и иммунология

Щуковский Николай Валерьевич

Саратов - 2007



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор И.И. Шоломов

доктор медицинских наук, профессор Ю.Ю. Елисеев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Воскресенская О.Н.

доктор медицинских наук, профессор Девдариани З.Л.

Ведущая организация: НИИ Неврологии РАМН

Защита диссертации состоится «___»__________2007 года в __ часов на заседании диссертационного совета К 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»по адресу; г. Саратов, ул. Б.Казачя,112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «____» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.Б.Бородулин



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Известно, что сосудистые заболевания нервной системы являются одной из наиболее частых причин инвалидизации и летальности. Так в России, как и в большинстве развитых стран мира, инсульт занимает 2-3е место в структуре причин общей смертности (после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических заболеваний).

В последние годы отмечается увеличение числа сосудистых заболеваний нервной системы, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения. Ежегодно в мире около 6 миллионов, а в России более 450 тысяч человек переносят инсульт. В последние десятилетия наблюдается значительный рост распространенности ишемического инсульта у лиц трудоспособного возраста - до 65 лет. В мире, согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report), от инсульта ежегодно умирают 4,7 млн. человек, в России - 230-250 тысяч.

Механизмы нарушения мозгового кровообращения до конца остаются не изученными. В последние годы появились сообщения о важной роли лейкоцитов и медиаторов межклеточных взаимодействий в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии (Price C.J.S. et al., 2003).

В последнее десятилетие особая актуальность придается развитию нового и перспективного направления на стыке нейрофизиологии, иммунологии и эндокринологии - психонейроиммунологии. Для решения важнейших вопросов диагностики и лечения различных заболеваний нервной системы предпринимаются попытки использовать стратегию психонейроиммуномодуляции как на уровне регуляторных центров центральной нервной системы, так и на уровне периферического звена - реактивных лимфоцитов.

Исследованиями последних лет установлено существование фенотипического и функционального сходства нервной и иммунной систем организма, одним из характерных признаков которого является способность клеток лимфоидной и нервной тканей к продукции одних и тех же гуморальных факторов: интерлейкинов, простагландинов, гормонов, нейропептидов и нейромедиаторов; подтверждено наличие функционально значимых взаимовлияний. Данные, свидетельствующие о возможности обмена генетической информации между нервной и иммунной системами получены В.В.Абрамовым с соавт. (1989,1990), Е.А.Корневой с соавт. (2000).

Существование тесной взаимосвязи между нервной и иммунной системами обуславливает при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) высокую вероятность развития комплекса иммунопатологических реакций. ЦНС представляет собой обособленную закрытую систему, нарушения в которой часто не регистрируются рутинными клинико-лабораторными методами исследования периферической крови, в связи с чем лабораторная диагностика данных заболеваний довольно сложна.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические показатели, разработать новые иммунологические критерии диагностики и схему медикаментозной коррекции у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга.

Задачи: инфаркт ишемия лейкоцит цитофлуориметрия

1. Изучить клиническую картину и особенности лечения больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга.

2. Определить функциональную активность лейкоцитов и популяции лимфоцитов периферической крови с использованием автоматизированного метода цитологического анализа проточной цитофлуориметрии у здоровых людей, у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга. Исследовать уровни IgA. IgM. IgG в сыворотке крови у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга.

3. Провести сравнительный анализ показателей функциональной активности лейкоцитов крови с клинической картиной заболевания и показателями системы гемостаза.

4. На основе полученных результатов исследования предложить рациональную терапию у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга.

Научная новизна

В работе впервые изучена функциональная активность лейкоцитов при хронической ишемии головного мозга и при инфаркте головного мозга с применением автоматизированного метода цитологического анализа проточной цитофлуориметрии.

Установлено, что у больных с хронической ишемией головного мозга происходит увеличение процента лейкоцитов и лимфоцитов с активированным хроматином, сопровождающееся повышенным синтезом нуклеиновых кислот и последующим повышенным синтезом белка, в том числе активных ферментов, увеличивается содержание азурофильных гранул, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в патогенез церебральной ишемии. У больных с ишемическим инсультом выявлено снижение процента лейкоцитов с активированным хроматином ниже контрольных показателей, происходит дегрануляция лейкоцитов и выброс лизосомальных ферментов в околоклеточное пространство, что подтверждает участие клеток лимфоидного ряда периферической крови в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии.

На основе полученных результатов разработаны иммунологические критерии диагностики, предложена схема оптимальной терапии данных заболеваний.

Полученные данные свидетельствуют о значительном снижении вероятности развития острого нейровоспалительного процесса и, как следствие, развития церебральной сосудистой катастрофы при проведении курса нейропротекторной терапии пептидными препаратами у больных с хронической ишемией головного мозга.

Практическая значимость

Исследование функциональной активности лейкоцитов периферической крови с использованием автоматизированного метода цитологического анализа проточной цитофлуориметрии у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга в практическом здравоохранении в процессе лечения может служить методом дифференциальной диагностики, прогноза и оценки эффективности лечения.

Введение в комплекс лечебных мероприятий Кортексина в дозе 10 мг внутримышечно 1 раз в сутки не менее 10 дней у больных с хронической ишемией головного мозга, наряду со стандартной терапией способствует регрессу общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, уменьшает вероятность развития острого нейровоспалительного процесса и, как следствие, развития церебральной сосудистой катастрофы и, тем самым, значительно улучшает реабилитацию пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При хронической ишемии и инфаркте головного мозга происходит увеличение количества лейкоцитов и лимфоцитов с активированным хроматином, сопровождающееся повышенным синтезом нуклеиновых кислот и последующим повышенным синтезом белка, в том числе активных ферментов. При этом увеличивается содержание азурофильных гранул в клетках, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в патогенез церебральной ишемии.

2. У больных с ишемическим инсультом снижается процент лейкоцитов с активированным хроматином ниже контрольных показателей и происходит дегрануляция лейкоцитов, выброс лизосомальных ферментов в околоклеточное пространство, что подтверждает участие клеток лимфоидного ряда периферической крови в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии.

3. Введение препарата Кортексин в дозе 10 мг внутримышечно 1 раз в сутки не менее 10 дней у больных с хронической ишемией головного мозга, способствует регрессу общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, снижает вероятность развития острого нейровоспалительного процесса и, тем самым, значительно улучшает реабилитацию пациентов.

Апробация результатов исследования

Результаты исследований доложены на XIX Всероссийском съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (2004), XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2004), YIII Всероссийском научном Форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2004), заседании общества неврологов Московской области (2005), областном заседании кардиологов и неврологов в г. Новосибирске (2007), заседаниях общества неврологов и нейрохирургов г. Саратова (2004 - 2007).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность специализированных неврологических отделений «Клиническая больница № 3 СГМУ» (гл. врач - Рощепкин В.В.), «ММУ Городская клиническая больница № 9» (гл. врач - Костин О.Н.) г. Саратова.

Материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров, в учебном процессе на кафедре нервных болезней, кафедре неврологии ФПК ППС.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 6 из которых - в центральной печати, из них 1 статья в рекомендуемом ВАК издании.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, глав собственного исследования и его обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 105 отечественных и 276 зарубежных авторов. Текстовая часть работы иллюстрирована 29 рисунками и 18 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на кафедре нервных болезней Саратовского государственного медицинского университета в «ММУ ГКБ №9» на базе стационара неврологического отделения. При организации исследования были учтены международные требования, предъявляемые к работам подобного рода: репрезентативность по возрастным и половым характеристикам и достаточный объем выборок. Все исследования проводились с письменного согласия больных или их представителей в соответствии с требованиями по этике медико-биологических исследований.

В основу работы положены диагностика и лечение 170 (100%) лиц мужского и женского пола в возрасте от 37 до 78 лет с диагнозами хроническая ишемия головного мозга и инфаркт головного мозга. Группу сравнения составили 30 здоровых доноров (17,6%).

Среди обследованных лиц группу больных с хронической ишемией головного мозга в стадии обострения составляло 78 (45,9%) человек. В группу больных с инфарктом головного мозга было включено 62 (36,5%) человека (рисунок 1).

Критерием включения в исследование служило наличие клинически подтвержденного диагноза хроническая ишемия головного мозга различной стадии и впервые развившийся инфаркт головного мозга в острейшем периоде.

Критерием исключения из исследования являлось наличие в анамнезе закрытых и открытых черепно-мозговых травм, аутоиммунного заболевания, онкологической патологии, сахарного диабета. Мы полагали, что развитие комплекса иммунопатологических реакций при данных заболеваниях может повредить чистоте и достоверности исследования.

Рис.1 Распределение обследуемых лиц по нозологии

Немаловажное значение в исследовании мы придавали возрастной характеристики пациентов.

Так, в группе обследованных лиц с хронической ишемией головного мозга преобладали возрастные категории пациентов 41 - 50 лет, 51 - 60 лет, 61 - 70 лет.

В группе пациентов с инфарктом головного мозга преобладали лица в возрасте 61 - 70 лет, что составляет 46,8% от всего числа пациентов с инфарктом головного мозга.

Процентное соотношение обследованных лиц мужского и женского пола в группах пациентов с цереброваскулярной патологией было практически одинаковым.

Таким образом, количество обследованных лиц в группе пациентов с хронической ишемией головного мозга и в группе пациентов с инфарктом головного мозга были сопоставимы для проведения нашего исследования.

Помимо тщательного общесоматического и неврологического осмотров больным применялись дополнительные методы обследования.

В работе использовали стандартные клинические и биохимические тесты: лейкограмма; показатели, характеризующие систему гемостаза (гематокрит, протромбиновый индекс, время свёртываемости крови по Ли-Уайту, фибриноген, фибринолиз).

Количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу определяли на гематологическом анализаторе «Микрос» АВХ («La Roche», Франция).

Изучение показателей, характеризующих состояние церебральной гемодинамики, реологических и коагуляционных свойств крови проводили на одноканальном коагулографе «Тромбостат» (Германия).

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга осуществляли на аппарате Simens (Германия) с напряжением магнитного поля 0,22 - 1,0 Т.

Состояние лизосомального аппарата лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов определяли методом проточной цитофлуориметрии по интенсивноости флуоресценции в красной области спектра (более 600 нм) азурофильных гранул с использованием суправитального окрашивания акридиновым оранжевым (SIGMA, Германия) по методу M.R. Melamed et al. (1972-1974). Интенсивность флуоресценции является прямо пропорциональной количеству специфических клеточных компонентов, в данном случае первичных азурофильных лизосомальных гранул.

Состояние хроматина лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов анализировали методом проточной цитофлуориметрии по интенсивности флуоресценции в зеленой области спектра (от 515 до 580 нм) комплексов ДНК-краситель с использованием суправитального окрашивания акридиновым оранжевым (SIGMA, Германия) по методу M.R. Melamed et al. (1972-1974).

Измерения проводили на проточном цитометре ICP-22 PHYWE (Германия), оснащенным 2048 канальным амплитудным анализатором импульсов Orto Instruments (USA) модели 2102 для автоматической сортировки клеток и построения гистограмм. В каждом образце анализировалось не менее 30000 клеток.

Содержание иммуноглобулинов классов А, G, M в сыворотке крови больных исследовали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник, 2002).

Результаты исследования и их обсуждение

Тщательный неврологический осмотр больных с хронической ишемией головного мозга позволил выявить неврологическую симптоматику, которую мы распределили следующим образом. У больных с хронической ишемией головного мозга выделяли общемозговую, микроочаговую, полушарную и мозжечковую симптоматику в зависимости от стадии заболевания.

Диагностика инсульта основывалась на тщательном изучении анамнеза, выявлении факторов риска и анализа клинических данных, а именно неврологической симптоматики. Клиническая картина инфаркта головного мозга разнообразна и во многом определялась тем, в каком сосудистом бассейне произошла мозговая катастрофа.

При обследовании пациентов с хронической ишемией головного мозга 1 стадия заболевания была диагностирована у 18 пациентов.

Хроническая ишемия головного мозга 2 стадии была обнаружена у большинства пациентов (60,3%).

Третья стадия заболевания соответственно была отмечена у 16,4% обследованных больных данной группы.

Ведущим симптомом при хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) была головная боль, которая отмечалась практически в 100% случаев при всех стадиях заболевания. Наиболее часто жалобы на головную боль сочетались с жалобами на головокружение, общую слабость. Расстройство сна и расстройство памяти зафиксировано практически у половины исследуемых пациентов с ХИГМ.

Неустойчивость настроения, повышенная утомляемость, мелькание мушек перед глазами, неприятные ощущения со стороны сердца и других внутренних органов встречались почти у половины наших пациентов с хронической ишемией головного мозга.

Боли и неприятные ощущения в области сердца или других внутренних органов появлялись при умственном напряжении, включая эмоциональные срывы, почти у половины всех больных или при физической нагрузке.

При объективном обследовании пациентов отмечались асимметрия носогубных складок, влажность кистей и стоп, установочный нистагм. Эти симптомы сочетались у более чем половины больных с оживлением сухожильных и периостальных рефлексов, наличием стойкого красного дермографизма, похолоданием конечностей, наличием тремора век и пальцев вытянутых рук. У подавляющего числа больных с хронической ишемией головного мозга отмечалась неустойчивость в усложненной позе Ромберга.

Таким образом мозжечковый синдром (от легкого до умеренного) наблюдался у подавляющего числа больных - 70 пациентов, что составляет 89,7% от общего количества пациентов с хронической ишемией головного мозга (рисунок 2).

Рис. 2 Частота неврологических симптомов в группе больных с хронической ишемией головного мозга

Пирамидная недостаточность выявлялась у трети обследованных пациентов данной группы.

Большинство пациентов группы с инфарктом головного мозга имели инфаркт с локализацией в каротидном сосудистом бассейне (80,6%), которая была представлена больными с локализацией очага в средней мозговой артерии (правая средняя мозговая артерия - 43,5%, левая средняя мозговая артерия - 37,1%). Инфаркт головного мозга в вертебробазилярном сосудистом бассейне имело лишь 1/5 часть пациентов данной группы.

Общемозговая симптоматика у больных с инфарктом головного мозга в остром периоде наблюдалась в той или иной степени у 100% пациентов данной группы. Общемозговые симптомы были представлены снижением уровня бодрствования от субъективных ощущений «неясности», затуманенности в голове и легкого оглушения до глубокой комы, головной болью, тошнотой, рвотой, склонностью к брадикардии.

Оценка неврологического статуса по шкале NIH в группе больных с инфарктом головного мозга при поступлении в стационар в среднем составила 11,82±0,32 баллов.

Таблица 1. Очаговая неврологическая симптоматика в группе больных с инфарктом головного мозга различной локализации.

Симптомы	Локализация инфаркта	ИТОГО
	Каротидный бассейн	Вертебробазилярный бассейн	Абс.	%
Нарушение корковых функций	25	-	25	40,3
Зрительные нарушения	23	11	34	54,8
Речевые нарушения	24	-	24	38,7
Нарушения чувствительности	40	8	48	77,5
Двигательные расстройства в виде парезов и параличей	50	8	58	93,6
Координаторные нарушения	-	12	12	19,4

У подавляющего числа пациентов (93,6%) имелись двигательные нарушения различной степени выраженности. Нарушения чувствительности также отмечалось у большинства пациентов данной группы (77,5%). Нарушение корковых функций и различного рода зрительные нарушения отмечалось практически у половины больных с данной патологией. Координаторные нарушения выявлялись в подгруппе больных с локализацией инфаркта головного мозга в вертебробазилярном сосудистом бассейне (19,4%) (таблица 1).

Дополнительная информация, подтверждающая сосудистый характер заболевания, была предоставлена результатами биохимического исследования крови (выявление гиперлипидемии), исследованием гемокоагуляционных характеристик.

В группах обследуемых лиц содержание общего холестерина в крови не выходили за границы нормальных показателей.

Величина гематокрита в исследуемых группах были в пределах нормы, но отмечалась тенденция к гемоконцентрации в группе пациентов с инфарктом головного мозга.

Показатели протромбинового индекса, свертываемости крови, уровня фибриногена у всех обследованных пациентов были в пределах нормы.

При оценке ретракции и фибринолиза в группах больных с инфарктом головного мозга отметили достоверное (p < 0,05) снижение суммарного процента ретракции и фибринолиза кровяного сгустка до (45,36±1,32)% по сравнению с контрольными показателями (58,29±2,13)% и больных с хронической ишемией головного мозга (52,76 ±2,42)%.

Регистрировалось статистически значимое (p < 0,05) снижение уровня фибринолиза в группах пациентов с хронической ишемией головного мозга (13,72±1,59)% и инфарктом головного мозга (5,92±1,55)% по сравнению с контрольными показателями (рисунок 3).

Таким образом, при исследовании состояния системы гемостаза периферической крови пациентов как с хронической, так и острой ишемией головного мозга отмечали депрессию в антикоагулянтном звене, угнетение фибринолитической активности крови, что отражало смещение баланса тромбогенного потенциала и тромборезистентности в сторону тромбообразования. Выявленные нарушения запускали патогенетические механизмы снижения мозгового кровотока и, как следствие, приводили к дальнейшему ишемическому повреждению ткани и сосудов головного мозга.

Рис.3 Состояние фибринолитической активности плазмы крови у больных с церебральной ишемией.

При обследовании пациентов с хронической ишемией головного мозга с помощью МРТ выявлялись в типичных случаях множественные микроочаговые изменения, в основном в подкорковых зонах, перивентрикулярно, сопровождающиеся нередко атрофией коры, расширением желудочков мозга, феноменом лейкоареоза, являющимся отражением процесса демиелинизации. Характерным признаком для сосудистого процесса являлась визуализация ишемических очагов, особенно множественных.

Проведение МРТ-исследования у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения позволяло установить характер инсульта, обнаружить локализацию и размеры очага размягчения, зону перифокального отека мозга. Зону пониженной плотности можно было выявить уже к концу первых суток после начала инсульта, через 7--10 дней эта область становилась более отчетливой.

Воспалительный ответ при церебральной ишемии и инфаркте является результатом взаимодействий вазоактивных медиаторов и цитокинов, выделяемых ишемизированной тканью, циркулирующими плазматическими факторами и клетками крови. Ключевая роль в развитии этих процессов принадлежит нейтрофилам, аккумуляция которых в зоне ишемии наблюдается уже в первые часы после инфаркта. Здесь активированные клетки, проявляя различные формы реактивности (адгезия, «респираторный врыв», дегрануляция), могут вызвать повреждение не только эндотелиальной выстилки сосудов, но и значительную тканевую альтерацию. Дегрануляция, происходящая на последних этапах нейтрофильного ответа, сопровождается выбросом в околоклеточное пространство внутриклеточных портеолитических ферментов с широкой субстратной активностью, в частности лейкоцитарной эластазы.

При исследовании крови 30 здоровых доноров (независимо от пола и возраста в пределах от 30 до 72 лет) установлено, что содержание азурофильных гранул с эластазной и миелопероксидазной активностью на клетку в популяции гранулярных лейкоцитов крови соответствует 210?8,4 условным единицам (у.ед.) интенсивности флуоресценции. Коэффициент вариации (КВ), отражающий степень неоднородности по содержанию лизосом на клетку, равен (20,6?0,8)%.

У больных с хронической ишемией головного мозга в гранулярных лейкоцитах в 1,3 раза (p<0,05) возрастает количество азурофильных лизосомальных гранул (271,22 ± 17,14) у.ед. по сравнению с контрольными показателями.

У больных с ишемическим инсультом головного мозга в остром периоде количество азурофильных гранул, содержащих ферменты эластазу, миелопероксидазу, катепсин G, кислые гидролазы, кинингенерирующий фермент, находится на уровне контрольных показателей (207,31 ± 16,44) у.ед., что может свидетельствовать об уже произошедшей дегрануляции и участии лизосомальных ферментов гранулярных лейкоцитов периферической крови в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии.

В популяции лимфоцитов основную массу (95,8-1,2)% составляют клетки с низкой интенсивностью флуоресценции (32,5±0,5) у.ед. и лишь (4,21,5)% лимфоцитов имеют азурофильные гранулы (51-1,5) у.ед., что соответствует количеству больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) в периферической крови, 80-90% из которых являются естественными киллерами (Луговская С.А. с соавт., 2002).

Рис.4 Процентное содержание больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови при цереброваскулярной патологии

Рис.5 Интенсивность флуоресценции лизосомальных гранул (у.ед.) в больших гранулярных лимфоцитах при цереброваскулярной патологии



У всех обследованных больных с нарушением мозгового кровообращения отмечается 6-7 кратное повышение количества гранулярных лимфоцитов (рисунок 4) при одновременном увеличении в 2,5-3 раза числа лизосомальных гранул на клетку (P<0,05) (рисунок 5).

При исследовании состояния хроматина лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов отмечалось увеличение процента лейкоцитов и лимфоцитов с активированным хроматином в группе больных с хронической ишемией головного мозга (лейкоцитов - 4,8%, лимфоцитов - 5,9%) по сравнению с контролем (3,26% и 2,8% соответственно). В группе больных с ишемическим инсультом процент лейкоцитов с активированным хроматином был несколько ниже контрольных показателей (2,9%), процент же клеток в популяции лимфоцитов с активированным хроматином был выше контрольного (4,3%).

Полученные данные дают основание полагать, что, на фоне нормального содержания лейкоцитов и нормальной лейкограммы и при практически не измененных сывороточных иммуноглобулинах у больных с хронической ишемией головного мозга, увеличивается процент лейкоцитов и особенно лимфоцитов с активированным хроматином, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в данный патологический процесс.

Трофическая дисрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая и функциональная дифференциация нейронов с изменением свойств иннервируемых тканей. Ансамбли дедифференцированных центральных нейронов создают очаги патологически усиленного возбуждения, запускающего патобиохимические каскады реакций, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза.

Напротив, при достаточном трофическом обеспечении регресс неврологического дефицита после повреждения мозга (в том числе и вследствие травмы) часто наблюдается даже при оставшемся морфологическом дефекте, изначально его вызвавшем, что свидетельствует о высокой приспособляемости мозговых функций.

Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера при церебральной ишемии приводит к проникновению нейроспецифических белков в кровь. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой аутоиммунную реакцию (Скворцова В.И. с соавт., 2001; Щербакова И.В. с соавт., 2001). Антитела могут проникать в мозг через нарушенный гематоэнцефалический барьер и усугублять поражение нервной ткани, вызывая вторичные повреждения клеток (Чехонин В.П. и др., 2006).

На данный момент доказано, что наличие определенного количества антител является нормальным физиологическим состоянием. Однако в результате нарушений механизмов регуляции иммунных реакций количество антител может резко возрастать, что приводит к развитию патологического аутоиммунного процесса. Проникающие в ткань мозга антитела распространяются в межклеточном пространстве и далее транспортируются аксональным током в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантигены.

Таким образом, одним из патофизиологических механизмов ишемической болезни головного мозга является аутоиммунная агрессия против собственной нервной ткани и продуктов ее обмена, которая становится возможной в результате нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера.

При анализе показателей сывороточных иммуноглобулинов достоверных изменений в исследуемых группах также не было выявлено, хотя отмечалась тенденция к снижению содержания IgA (1,89 мг/мл) у больных с хронической ишемией по сравнению с контролем (2,47 мг/мл), что свидетельствует об отсутствии четко сформировавшегося очага аутоагресии у больных в остром периоде церебральной ишемии.

Рассмотрев все вышеизложенное можно утверждать, что в группе больных с хронической ишемией головного мозга происходит увеличение процента лейкоцитов и лимфоцитов с активированным хроматином, сопровождающееся повышенным синтезом нуклеиновых кислот и последующим повышенным синтезом белка, в том числе активных ферментов, увеличивается содержание азурофильных гранул, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в патогенез церебральной ишемии.

В группе больных с ишемическим инсультом отмечалось снижение процента лейкоцитов с активированным хроматином ниже контрольных показателей, происходила дегрануляция лейкоцитов и выброс лизосомальных ферментов в околоклеточное пространство, что подтверждало участие клеток лимфоидного ряда периферической крови в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии.

Лечение пациентов с острой и хронической церебральной сосудистой недостаточностью представляется сложной медико-социальной проблемой. Основными направлениями ведения больных с хронической ишемией головного мозга являются предупреждение прогрессирования заболевания, в том числе профилактика транзиторных ишемических атак и инсультов, уменьшение выраженности когнитивных расстройств и неврологического дефицита. По результатам рандомизированных клинических исследований установлена возможность предупреждения инсульта вследствие коррекции повышенного уровня артериального давления, применения антиагрегантов, нормализации углеводного и липидного обмена. Вместе с тем, исходя из современных представлений о патогенезе хронической ишемии головного мозга, представляется возможным применение в комплексной терапии и препаратов из других фармакологических групп, в частности, повышающих церебральную перфузию, улучшающих метаболизм мозговой ткани, нейропротекторов.

К этой группе лекарственных средств относятся такие препараты как церебролизин, актовегин, кортексин. Сложность химического соединения данных препаратов определяет многогранную направленность действия. Метаболическая регуляция осуществляется за счет интенсификации аэробного и анаэробного гликолиза, снижения уровня лактаацидоза, стимуляции внутриклеточного синтеза белка, снижении продуктов перекисного окисления липидов. Нейромодулирующий эффект препаратов заключается в стабилизации функционирования клеточных мембран, способствующей поддержанию клеточного гомеостаза. Важным свойством является снижение повреждающего действия свободных радикалов, а также выброса нейротоксических веществ - глутамата и аспартата. Также одним из биохимических механизмов является инсулиноподобное действие: транспорт глюкозы увеличивается уже через час после введения препарата.

Под воздействием церебролизина, актовегина и кортексина увеличивается потребление кислорода и глюкозы, что ведет к увеличению энергетического статуса клетки и оказывает положительное влияние на ее метаболизм. Нейротрофическое действие характеризуется повышением переживаемости нейронов центральной нервной системы.

В качестве нейропротектора мы использовали препарат кортексин, обладающий тканеспецифическим воздействием на кору головного мозга, оказывающим церебропротекторное, ноотропное и противосудорожное действие. Препарат назначался в виде инъекций в дозе 10 мг, внутримышечно два раза в день в течение 10 дней.

В динамике было обследовано 40 пациентов с хронической ишемией головного мозга и 45 пациентов с инфарктом головного мозга. Каждая группа пациентов делилась на две подгруппы в зависимости от получаемого лечения (стандартная терапия; стандартная терапия + кортексин). В группе больных с хронической ишемией головного мозга стандартное лечение получали 20 пациентов и 20 пациентов получали дополнительно кортексин. В группе пациентов с инфарктом головного мозга стандартная терапия проводилась 25 больным. Остальные 20 пациентов данной группы получали в дополнение к стандартному лечению кортексин.

Таким образом, количество обследованных лиц в группе пациентов с хронической ишемией головного мозга и в группе пациентов с инфарктом головного мозга были сопоставимы для проведения дальнейшего исследования.

Оценка эффективности проводимого лечения основывалась как на клинических данных (оценка познавательной функции, шкала Renkin для оценки динамики восстановления функциональной активности пациентов, регресс неврологической симптоматики), так и на результатах современных высокоинформативных методах диагностики (оценка функциональной активности лейкоцитов и популяции лимфоцитов периферической крови).

В процессе лечения у больных с инфарктом головного мозга наблюдалась положительная динамика неврологической очаговой симптоматики в обеих группах.

При исследовании нейропсихологического статуса у пациентов с хронической ишемией головного мозга отмечалось повышение уровня интеллектуально-мнестических функций в обеих подгруппах без достоверных различий.

Таблица 2. Динамика неврологического статуса по шкале NIH у больных с инфарктом головного мозга

Проводимая терапия	Неврологический статус (баллы)
	До лечения	После лечения
Стандартная терапия (n=25)	11,72 ± 0,12	9,9 ± 0,24*
Стандартная терапия + Кортексин (n=20)	11,59 ± 0,09	9,0 ± 0,29*
* различия в группах достоверны при p < 0,05

После курса лечения мнестико-интеллектуальный уровень у пациентов с инфарктом головного мозга группы, получавших кортексин составил 24,15±2,0 балла, а в группе пациентов, получавших стандартное лечение - 21,81±1,93.

Для оценки динамики восстановления функциональной активности и социальной адаптации пациентов с инфарктом головного мозга использовалась шкала Renkin.

При поступлении в стационар у пациентов с острой церебральной ишемией в обеих подгруппах отмечалась выраженное ограничение активности от средне-тяжелой степени (4 балла - неспособность пациента ходить и обслуживать себя без посторонней помощи) до тяжелой степени (5 баллов - прикованность пациента к постели, потребность в постоянной помощи сиделки и внимании).

После проведенного курса лечения уровень функциональной активности и социальной адаптации у пациентов, получавших кортексин был достоверно (p<0.05) выше чем у в подгруппе пациентов получавших стандартное лечение (2,76±0,23 и 3,64±0,56 соответственно).

У больных с хронической ишемией головного мозга при поступлении отмечалось достоверное по сравнению с контролем увеличение в гранулярных лейкоцитах количества азурофильных лизосомальных гранул в 1,3 раза. У больных с ишемическим инсультом головного мозга в остром периоде при поступлении количество азурофильных гранул, находится на уровне контрольных показателей (207,31±16,44)у.ед..

При проведении стандартного лечения в группе пациентов с хронической ишемией головного мозга регистрировалось снижение содержания лизосомальных гранул в клетках до (250,31±7,22)у.ед. У больных этой же группы получавших нейропротекторную терапию наблюдалось более выраженное снижение интенсивности флуоресценции (225,23±6,47) у.ед., отображающей содержание азурофильных гранул в клетке. Различие в данных подгруппах достоверно (p < 0,05).

В группе пациентов с инфарктом головного мозга головного мозга в обеих подгруппах содержание лизосомальных гранул в гранулярных лейкоцитах находилось на уровне контрольных показателей.

В процессе лечения у больных с цереброваскулярной недостаточностью отмечалось уменьшение интенсивности флуоресценции лизосомальных гранул в больших гранулярных лимфоцитах периферической крови, что свидетельствовало о снижении функциональной активности данных клеток и, соответственно, выраженности иммунного ответа при церебральной ишемии.

Таким образом, применение нейропротекторной терапии в комплексе лечебных мероприятий у больных с хронической ишемией головного мозга значительным образом улучшает состояние больных. Это выражается в уменьшении жалоб пациентов, регрессу общемозговой, микроочаговой, полушарной и мозжечковой симптоматики. Это подтверждается и объективными диагностическими методами исследования.

Рис.6 Динамика интенсивности флуоресценции лизосомальных гранул в больших гранулярных лимфоцитах периферической крови у пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения при применении различных схем лечения.



При применении стандартной схемы лечения у пациентов с хронической ишемией головного мозга и инфарктом головного мозга регистрировалось незначительное уменьшение интенсивности флуоресценции азурофильных гранул в больших гранулярных лимфоцитах периферической крови (146,03±1,44 и 107,68±0,99 у.ед. соответственно).

У больных с острой и хронической ишемией головного мозга, получавших кортексин, отмечалось достоверное снижение содержания лизосомальных гранул в больших гранулярных лимфоцитах (72,02±1,48 и 92,39±0,86 у.ед соответственно) (рисунок 6).

Все вышеизложенное говорит о правильности выбранной нами тактики в обследовании и лечении больных с хронической ишемией головного мозга и инфарктом головного мозга.



ВЫВОДЫ

1. Одной из особенностей клинической картины у больных с хронической ишемией головного мозга является наличие в 89,7% случаев мозжечкового синдрома (от легкого до умеренного), что значительным образом превышает наличие микроочаговой и полушарной неврологической симптоматики. У всех больных с хронической ишемией головного мозга выявлены общемозговые расстройства, что указывает на вовлечение в патологический процесс лобно-мезенцефальных и понто-церебеллярных связей, в то время как клиническая картина инфаркта головного мозга зависит, в основном, от локализации патологического очага.

2. В группе больных с хронической ишемией головного мозга происходит увеличение количества лейкоцитов (в 1.3 раза), лимфоцитов с активированным хроматином (в 2 раза) и сопровождается повышенным синтезом нуклеиновых кислот с последующим избыточным синтезом белка, в том числе активных ферментов. Отмечается увеличение содержания азурофильных гранул, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в патогенез церебральной ишемии и предуготовлености организма к развитию острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3. В группе больных с ишемическим инсультом отмечается незначительное снижение количества лейкоцитов с активированным хроматином ниже контрольных показателей, происходит дегрануляция лейкоцитов и выброс лизосомальных ферментов в околоклеточное пространство, что подтверждает участие клеток лимфоидного ряда периферической крови в генезе нейровоспалительного процесса при острой церебральной ишемии. При анализе показателей сывороточных иммуноглобулинов достоверных изменений в крови больных с церебральной ишемией не было выявлено, что свидетельствует об отсутствии четко сформировавшегося очага аутоагресии у больных в остром периоде церебральной ишемии.

4. Выявлена отчетливая связь функциональной активности лейкоцитов крови с клинической картиной заболевания и показателями системы гемостаза, что может служить методом дифференциальной диагностики больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга, а также объективным способом контроля за эффективностью и качества лечения.

5. У больных с острой и хронической ишемией головного мозга, получавших пептидные ноотропы в качестве нейропротекторной терапии в ранние сроки госпитализации, отмечается достоверное снижение содержания лизосомальных гранул в больших гранулярных лимфоцитах. Применение нейропротекторной терапии в комплексе лечебных мероприятий у больных с хронической ишемией головного мозга улучшает состояние больных и снижает вероятность развития острого нейровоспалительного процесса.

Практические рекомендации

1. Исследование функциональной активности лейкоцитов периферической крови с использованием автоматизированного метода цитологического анализа проточной цитофлуориметрии у больных с хронической ишемией и инфарктом головного мозга должно проводиться при поступлении больного в стационар, в процессе лечения и при выписке и должно служить методом дифференциальной диагностики, прогноза и оценки эффективности лечения.

2. В комплекс лечебных мероприятий у больных с хронической ишемией головного мозга, наряду со стандартной терапией, уже при поступлении должны быть назначены пептидные ноотропные препараты - кортексин в дозе 10 мг внутримышечно 1 раз в сутки не менее 10 дней. Применение кортексина в комплексе лечения церебральной ишемии способствует регрессу общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, уменьшает вероятность развития острого нейровоспалительного процесса и, как следствие, развития церебральной сосудистой катастрофы.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при различных формах мерцательной аритмии у больных с ишемическим инсультом / Кабанова И.А., Щуковский В.В., Кабанов А.А., Щуковский Н.В. // Сб. трудов посв. 90 летию каф. нервн. бол. СГМУ и 35 летию отд. неврол. ЦРБ г. Балаково. Саратов, 2003., - С.93-95.

2. Цитофлуориметрический мониторинг состояния лизосомального аппарата лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов у больных с нарушением мозгового кровообращения / Щуковский Н.В., Шоломов И.И., Елисеев Ю.Ю., Кравцов А.Л. Коноплева О.П. // Нейроиммунология. - 2004. - Том II, №2. - С. 119-120.

3. Состояние перфузии мозгового кровотока и нейропротекторная терапия при гипертонической болезни / Коноплева О.П., Волженин В.Е., Щуковский Н.В., Шоломов И.И. // Там же. - С. 53.

4. Анализ состояния хроматина лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов, уровня сывороточных иммуноглобулинов у больных с цереброваскулярной патологией / Щуковский Н.В., Шоломов И.И., Елисеев Ю.Ю., Кравцов А.Л. // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6.- №3-5. - С. 431.

5. Оценка функциональной активности лимфоцитов крови методом ДНК-, РНК-цитометрии в норме и при цереброваскулярной патологии / Щуковский Н.В., Шоломов И.И., Елисеев Ю.Ю., Кравцов А.Л. // Материалы ХIX съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - 2004. - С. 242.

6. Использование новых технологий в оценке иммунного гомеостаза в норме и при цереброваскулярной патологии / Шоломов И.И., Щуковский Н.В., Елисеев Ю.Ю., Кравцов А.Л. // Там же. - С. 239.

7. Состояние перфузии, скорость мозгового кровотока и нейропротекторная терапия при артериальной гипертензии / Коноплева О.П. Волженин В.Е. Щуковский Н.В. Костин О.Н. // Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы. Мат. Всероссийской конференции. - Саратов,2004. - С.169-173.

8. Влияние нейропротекторной терапии на мозговой кровоток при гипертонической болезни / Коноплева О.П., Волженин В.Е., Костин О.Н., Щуковский Н.В., Шоломов И.И. // “Здравоохранение Башкортостана” Спецвыпуск № 5. Современные диагностические и лечебные технологии в неврологии. Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Н.А. Борисовой. - Уфа,2004. - С.48-53.

9. Мозговая перфузия и нейропротекторная терапия при гипертонической болезни / О.П. Коноплева, И.И. Шоломов, В.Е. Волженин, Н.В. Щуковский // «Поленовские чтения»: Материалы юб. Всерос. научно-практическая конф. - СПб., 2006. - С. 134-135.

10. Состояние лизосомального аппарата лейкоцитов цельной крови и популяции лимфоцитов у больных с цереброваскулярной патологией по данным проточной цитометрии. / Щуковский Н.В., Шоломов И.И., Елисеев Ю.Ю., Кравцов А.Л., Щуковская Т.Н // Иммунология. - 2006. - №2. - С.112-114.

Размещено на Allbest.ru

...