Клинические особенности гепатита А при водных вспышках и спорадических случаях заболевания и эффективность метаболической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Клинические особенности гепатита а при водных вспышках и спорадических случаях заболевания и эффективность метаболической терапии

14.00.10 - инфекционные болезни

Зыкова Ольга Алексеевна

Саратов - 2007

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор БАРАНОВА Ирина Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ШУЛЬДЯКОВ Андрей Анатольевич; доктор медицинских наук, профессор МАМЫКИНА Вельмира Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «2» мая 2007 г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан _______________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ЕЛИСЕЕВ Ю.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты широко распространены по всему миру и являются важнейшей проблемой здравоохранения многих стран, в том числе и России. В этиологической структуре острых вирусных гепатитов в последние годы доминирующее положение занимает гепатит А: от 58,7% в 2001 г. до 63,8% в 2004 г. (Онищенко Г.Г., 2003; Шахгильдян И.В. с соавт. 2005; Alves J.D., Ames P.R., 2003).

На территории Российской Федерации заболеваемость вирусным гепатитом А характеризуется выраженной цикличностью с периодичностью эпидемических подъемов в 5-6 лет, частотой эпидемических вспышек и групповых очагов. В настоящее время считают главным путем передачи вируса гепатита А водный. Действием преимущественного водного фактора передачи возбудителя были обусловлены в последние годы вспышки этой инфекции во многих регионах России (Шульпекова Ю.О., 2005; Шахгильдян И.В. с соавт., 2006; Franco E. et al., 2003). Спорадические случаи болезни гораздо реже попадают в поле зрения здравоохранения (Рябикова Т.Ф. с соавт.,2005; Миндлина А.Я., Полибин Р.В., 2006). На фоне снижения заболеваемости, влекущей уменьшение иммунной прослойки населения, изменяется возрастной состав больных: увеличивается доля лиц молодого и среднего возраста, а детей - уменьшается (Бондаренко А.Л. с соавт., 2003; Малышев В.В. с соавт., 2005; Мефодьев В.В. с соавт., 2005; Катанахова Л.Л., 2006; Корочкина О., Соболевская О., 2006).

Усугубление тяжести течения болезни у лиц, страдающих хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, смещение заболеваемости на более старшие возрастные группы, значительные экономические потери обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость гепатита А (Онищенко Г.Г., 2005; Mourani S. et al., 1994).

При лечении больных гепатитом А в настоящее время в основном применяют патогенетическую терапию. Однако при этом не учитывается один из ведущих механизмов патогенеза гепатита А - инициация перекисного окисления липидов биомембран клеток. Чрезмерное возрастание уровня свободных радикалов, развивающееся при окислительном стрессе, вызывает подавление ферментативного звена защиты клеток (Чеснокова Н.П. с соавт., 2001; Marchioli R. еt al., 2001). Повреждение мембранных структур в этом случае предотвращается благодаря наличию в клетке системы антиперекисной защиты (Величковский Б.Т., 2001; Anzulovich A.C. et al., 2000; Bartfay Wally S. et al., 2000), поэтому особый интерес представляет изучение процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при гепатите А. Выявление изменений в этих системах является особо актуальным при решении вопроса о назначении антиоксидантов - препаратов с определенной химической природой и точкой приложения (Dagenais G.R. et al., 2000; Estevens P.C., Wegener Klaus, 2000; Зарубина И.В., 2002). Одним из таких препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксическими свойствами, является цитофлавин (НТФФ «Полисан»), который в настоящее время применяется при заболеваниях нервной системы, сердца и почек (Новикова Т.М. с соавт., 2002; Исаков В.А. с соавт., 2004; Румянцева С.В. с соавт., 2004; Гордюшина И.В. с соавт., 2004). Изучение антиоксидантной эффективности цитофлавина при гепатите А не проводилось.

Вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящих исследований.

Цель исследования: на основании сравнительного анализа клинических и лабораторных проявлений желтушных форм гепатита А при водной вспышке, возникшей в связи с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания выявить их клинико-лабораторные различия; оценить состояние компонентов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы; повысить эффективность метаболической терапии с помощью цитофлавина.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1.Изучить клинико-лабораторные особенности желтушных форм гепатита А при водной вспышке, возникшей в связи с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов. гепатит цитофлавин липид

2.Установить различия клинико-лабораторных проявлений желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке в зависимости от степени тяжести болезни и возраста пациентов в сравнении.

3.Изучить состояние показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в сыворотке крови и эритроцитах больных с желтушными формами гепатита А.

4.Оценить терапевтическую эффективность цитофлавина в комплексном лечении больных с желтушными формами гепатита А.

Научная новизна: впервые проведено сравнительное изучение и определены различия клинических проявлений желтушных форм гепатита А при водной вспышке, связанной с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания (в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов) на современном этапе. Впервые изучена динамика активности в сыворотке крови и эритроцитах фермента антиоксидантной защиты - каталазы и промежуточного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) у больных с желтушными формами гепатита А в зависимости от степени тяжести болезни и периода заболевания на фоне базисного лечения и в условиях включения в терапию цитофлавина. Впервые изучены терапевтическая эффективность цитофлавина и его влияние на метаболические нарушения в системе свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты у больных с желтушными формами гепатита А.

Практическое значение: определены клинические критерии различий желтушных форм гепатита А при водной вспышке, связанной с использованием источника децентрализованного водоснабжения, и спорадических случаях заболевания в различных возрастных группах пациентов и в зависимости от степени тяжести заболевания на современном этапе. Показан характер изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в зависимости от периода болезни, степени тяжести и характера проводимой терапии. Доказана патогенетическая обоснованность использования цитофлавина в составе комплексной терапии желтушных форм гепатита А, что позволяет снизить уровень эндотоксикоза, корригировать реакции липопероксидации и восстановить антиоксидантную защиту организма. Доказана клиническая целесообразность включения цитофлавина в комплексную терапию больных с желтушными формами гепатита А с целью повышения эффективности лечения, раннего купирования симптомов заболевания и сокращения сроков лечения.

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в клинической практике гепатологического отделения государственного учреждения здравоохранения «Областная инфекционная больница» г. Пензы (с 2006 г. ГУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи»); в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава. Среди внедрений: «Прогностическое значение сравнительного анализа в клинике вспышечных и спорадических форм вирусного гепатита А» (практическое предложение); «Информационная и диагностическая значимость определения ТБК-активного продукта (малонового диальдегида) и каталазы в сыворотке и эритроцитах как показателей интенсивности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при вирусном гепатите А» (практическое предложение); «Способ метаболической терапии гепатита А таблетированными формами цитофлавина» (практическое предложение); «Вирусный гепатит А: метаболическая терапия цитофлавином» (пособие для врачей). Всего 8 актов внедрения.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ (5 - в центральных изданиях), 3 из которых в ведущих рецензируемых научных журналах.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на заседаниях Областного общества эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов и паразитологов (Пенза, 2002, 2005гг.); научно-практических конференциях ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава («Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных», 2003, 2004, 2006 гг.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (Пенза, 2003г.); 14-х научных чтениях памяти академика Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2004г.); XI межрегиональной научно-практической конференции для молодых ученых и соискателей ПИУВ МЗ РФ 18 октября 2004 г. (Пенза, 2004г.); межкафедральная конференция ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2006г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Степень тяжести болезни, особенности развития клинических проявлений, возраст пациентов, наличие сопутствующей патологии относятся к основным отличительным признакам желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания и при водных вспышках, связанных с использованием источника децентрализованного водоснабжения.

2. Выраженность активации процессов липопероксидации и компонентов антиоксидантной защиты - по уровню ТБК-активного продукта и каталазы в эритроцитах и сыворотке крови - зависит от периода заболевания, степени тяжести желтушных форм гепатита А и эффективности терапии.

3. Цитофлавин - отечественное метаболическое средство, обладает высоким терапевтическим эффектом при лечении больных желтушными формами гепатита А, положительно влияет на динамику клинических проявлений болезни, восстанавливает метаболические нарушения перекисного окисления липидов и показателей антиоксидантной системы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы и 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 127 отечественных и 49 иностранных источников. Работа изложена на 190 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 85 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В введении обоснована актуальность настоящего исследования, указаны цели и задачи, научная новизна и практическая значимость, сформулированы положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен аналитический обзор литературы, включающий современные данные об эпидемиологии и клинических проявлениях вирусного гепатита А, особенности клинического течения болезни в различных возрастных группах, вопросы свободнорадикального окисления в патогенезе заболевания и терапии вирусного гепатита А.

Материал и методики исследования изложены во второй главе. Для выполнения поставленной цели и решения задач в течение 2001-2004 гг. на кафедре инфекционных болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (зав. кафедрой - д.м.н., профессор И.П. Баранова) и на базе ГУЗ «Областная инфекционная больница» г. Пензы (гл. врач - О.Б. Зейгер); с 2006г. - ГУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи», (гл. врач - к.м.н. С.Б. Рыбалкин) методом сплошной выборки среди госпитализированных в стационар обследовано 269 больных с желтушной формой гепатита А. Из них 146 - со спорадическими случаями заболевания (1-я группа), обследование которых проведено в 2002-2004гг. (городское население составило 47% обследованных, сельское - 53%). 2-ю группу (61 человек) составили пациенты с желтушной формой гепатита А, лечившиеся в инфекционном стационаре во время водной вспышки заболевания, зарегистрированной в июле - августе 2001г. в г.Пензе и возникшей в результате употребления населением контаминированной воды из локального децентрализованного источника водоснабжения («родник»). 3-я группа больных (62 пациента) сформирована с целью изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, а также исследования эффективности препарата цитофлавин при лечении желтушных форм гепатита А. Для определения средних значений показателей перекисного окисления липидов (ТБК-активного продукта) и антиоксидантной системы (каталазы) в норме обследованы 30 здоровых лиц в возрасте 18-50 лет, проживающих в данной местности.

Для изучения клинико-лабораторных особенностей желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания (1-я группа) и водной вспышке (2-я группа) были определены следующие критерии исключения: в исследование не включались пациенты с безжелтушными, инаппарантными и атипичными формами ГА, пациенты с микст-гепатитами (гепатит А в сочетании с гемоконтактными вирусными гепатитами, гепатитами другой, невирусной этиологии, циррозами печени), а также беременные женщины, ВИЧ-инфицированные пациенты, лица, страдающие психическими заболеваниями, алкоголизмом и наркотической зависимостью, больные, имеющие на момент госпитализации тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся полиорганной недостаточностью. Кроме того, из протокола исследования больных 2-й группы были исключены 8 человек с безжелтушной формой ГА и 7 пациентов, с легкой степенью тяжести заболевания в возрасте до 14 лет, выписанных из инфекционного стационара значительно раньше окончания курса лечения (на 3-5-й день госпитализации). При формировании 3-й группы больных нами использованы те же критерии исключения, которые применялись в отношении 1 и 2 групп пациентов, но, кроме того, в исследование не включены лица моложе 18 и старше 50 лет.

В соответствии с целями и задачами исследование проводилось в несколько этапов: 1 - проведен анализ особенностей клинических проявлений желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания в зависимости от степени тяжести и возраста пациентов; 2 - проведено сравнение клинической характеристики желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания; 3 - проведено изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы; 4 - изучен терапевтический эффект цитофлавина в комплексном лечении больных желтушными формами гепатита А.

В 1 и 2-й группах больных были выделены подгруппы пациентов по возрастному признаку: дети до 14 лет (1.1. и 2.1. подгруппы), 15-19 лет (1.2. и 2.2. подгруппы), 20-29 лет (1.3. и 2.3. подгруппы), 30-50 лет (1.4. и 2.4. подгруппы). Больные 3-й группы разделены на подгруппы: у 31 пациента в схему терапии, наряду с базисной, включен отечественный антиоксидантный препарат цитофлавин (ЦФ) (3.1. группа), и 31 больной получал только базисную терапию (3.2. группа), включающую в себя режим, диету, обильное питье; по показаниям (в основном при тяжелой степени болезни) применялась детоксикационная терапия. У всех больных было получено информированное согласие пациента; дизайн исследования - открытое контролируемое рандомизированное.

Диагноз гепатита А устанавливали на основании стандартных клинико-лабораторных критериев. Диагноз подтверждали биохимическими исследованиями крови с определением маркеров цитолитического (активность АлАТ методом Райтмана - Френкеля), холестатического (определение общего билирубина и его фракций методом Ендрашика, определение холестерина энзиматическим колориметрическим методом), мезенхимально - воспалительного синдромов (определение тимоловой пробы методом Маклаган) и признаков гепато-целлюлярной недостаточности (определение общего белка сыворотки биуретовым методом и белковых фракций с бромкрезоловым зеленым, протромбинового индекса). Обследование проводили трижды: в остром периоде (при поступлении больного), на 12-14-й день стационарного лечения и в период ранней реконвалесценции. Степень тяжести заболевания оценивали по выраженности клинико-биохимических показателей. Вирусный гепатит А верифицировали иммунологическим методом (ИФА), определяли антиHAV-IgM. С целью исключения парентеральных гепатитов в протокол обследования включено иммунологическое обследование на гепатит В и С. В ранних сроках госпитализации всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Диагноз заболевания верифицировали в соответствии с клинической классификацией вирусных гепатитов С.Н. Соринсона (1998). Пациенты 1-й и 2-й групп получали базисное лечение (режим, диета, обильное питьё), метаболические средства (поливитамины и рибоксин) и по показаниям (преимущественно при тяжелой степени тяжести болезни) -детоксикационную терапию; 1 и 2-е группы больных по характеру терапии не отличались.

Для определения перекисного окисления липидов -ТБК-активного продукта в эритроцитах и сыворотке крови - использована методика М. Uchiyama, М. Mihara; уровень каталазы (индикатор антиоксидантной системы) в эритроцитах и сыворотке крови определяли колориметрическим методом по М.А. Королюку.

Эффективность лечения цитофлавином (ЦФ) пациентов 3.1. группы оценивали сопоставлением (до и после лечения) клинических данных, биохимических тестов, показателей перекисного окисления липидов - ПОЛ (ТБК - активного продукта) и антиоксидантной системы -АОС (каталазы) с 3.2 группой больных, находившихся на базисной терапии.

Цитофлавин применялся по схеме: 2 таблетки (760 мг) два раза в сутки с интервалом 12 часов до еды. Курс лечения до 3 недель.

Полученные цифровые данные обработаны методами математического анализа согласно законам вариационной статистики с вычислением критерия Стьюдента (t) и показателя достоверности (р), средней арифметической выборочной совокупности (М), ошибки средних величин (m). При вычислении достоверности результатов в группах с малым числом случаев (n) пользовались таблицами В.С. Генеса. Использован персональный компьютер типа IBM PC/Pentium 4 с прикладными программами.

Результаты исследования и их обсуждение.

Материалы собственных исследований нашли отражение в главе 3 «Клинические особенности и лабораторная характеристика желтушных форм гепатита А у больных с спорадическими случаями заболевания», в главе 4 «Особенности клинико-лабораторных показателей желтушных форм гепатита А у больных при водной вспышке заболевания», в главе 5 «Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей желтушных форм гепатита А у больных с спорадическими случаями заболевания и при водной вспышке в зависимости от степени тяжести болезни и возраста пациентов» и главе 6 «Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) у больных желтушными формами гепатита А и терапевтическая эффективность антиоксидантного препарата цитофлавина».

Проведенные исследования позволили выявить клинико-лабораторные особенности желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания и водной вспышке в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста пациентов.

Обнаружено, что при спорадических случаях заболевания среди госпитализированных больных достоверно преобладали среднетяжелая (56,8%) и легкая степени тяжести (37,7%) заболевания. При тяжелой степени болезни сопутствующие хронические заболевания обнаружены у всех больных (100%), в том числе патология желудочно-кишечного тракта и билиарной системы регистрировалась у 75% пациентов, при среднетяжелой - у 29%, а при легкой - не встречалась (p<0,05). Продолжительность продромального периода у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания была достоверно короче (4,25±0,17 дня), чем у больных с среднетяжелой (5,39±0,29 дня) и тяжелой (5,37±0,75 дня) степенями тяжести болезни. В преджелтушном периоде при легкой (43,6%) и средней (38,5%) степенями тяжести заболевания преобладал диспепсический вариант (p<0,05), а у пациентов с тяжелыми проявлениями болезни клинические варианты продромы (диспепсический, гриппоподобный, астеновегетативный и смешанный) представлены в равных долях - 25% (рисунок 1).

Рис. 1. Варианты преджелтушного периода у больных со спорадическими случаями заболевания в зависимости от степени тяжести

Таблица 1. Частота встречаемости симптомов преджелтушного периода в зависимости от степени тяжести у больных со спорадическими случаями заболевания

Примечание: р1 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и средней степенями тяжести заболевания; р2 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и тяжелой степенями; р3-достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между средней и тяжелой степенями

По мере усугубления тяжести заболевания возрастала частота таких клинических проявлений продромального периода, как слабость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия и боль в правом подреберье (p<0,05; таблица 1).

Продолжительность желтушного периода также была достоверно зависима от тяжести заболевания: с легкой степенью тяжести болезни - 12,49±0,53 дня, со среднетяжелой - 15,67±0,47 дня, с тяжелой формой - 23,25±2,3 дня. Волнообразный характер желтушного синдрома у 6,02% больных с среднетяжелой степенью тяжести заболевания объяснялся рецидивирующим холестазом на фоне сопутствующей патологии билиарной системы. Продолжительность интоксикационного синдрома достоверно возрастала с тяжестью заболевания с 6,98±0,3 дня (при легкой степени тяжести) до 20,12±2,2 дня (при тяжелой степени). В разгаре болезни степень выраженности синдрома мезенхимального воспаления (по уровню тимоловой пробы) была минимальной при легкой степени тяжести болезни (7,92±0,39 Ед) против 9,79±0,31 Ед при среднетяжелой (p<0,05) и 11,24±1,4 Ед при тяжелой степени гепатита А (p<0,05). Продолжительность пребывания пациентов в стационаре была достоверно зависима от тяжести заболевания: 18,98±0,7 дня (легкая степень), 21,02±0,5 дня (средняя степень) и 26,37±3,7 дня (тяжелая степень).

Выявлены возрастные особенности желтушных форм гепатита А при спорадических случаях заболевания. Обнаружено преимущественное поражение детей в возрасте до 14 лет (32,2±3,8%) и лиц молодого возраста (20-29 лет) - 28,0±3,7% (p<0,05). С возрастом больных достоверно увеличивалась частота встречаемости сопутствующей патологии (с 8,5% до 51,4%), особенно желудочно-кишечного тракта и билиарной системы (с 8,5% до 36,3%). Степень тяжести болезни зависела от возраста больных и наличия сопутствующей хронической патологии, особенно желудочно-кишечного тракта: легкие формы развивались в основном у детей до 14 лет (57,3±7,2%), а в возрасте 15-19 лет, 20-29 лет, 30-50 лет - преобладала средняя степень тяжести болезни (72,0±8,9%; 65,8±7,4%; 60,6±8,5%). Удельный вес тяжелой степени заболевания увеличивался с возрастом пациентов с 2,1% (1.1 группа) до 9,1% (1.4 группа). Продромальный период характеризовался достоверным преобладанием диспепсического варианта, но у больных в возрасте 20-29 лет в равной мере были выражены гриппоподобный - 29,2% и смешанный - 29,2% варианты. С возрастом больных возрастала частота встречаемости смешанного варианта преджелтушного периода с 8,5% (дети до 14 лет) до 33,3% (30-50 лет). Длительность интоксикационного синдрома была достоверно короче у детей (8,29±0,46 дней), чем у больных других возрастных групп и увеличивалась с возрастом пациентов с 8,29 до 12 дней (таблица 2). Было доказано, что продолжительность желтушного периода, выраженность синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления при одинаковой степени тяжести заболевания не зависят от возраста пациентов (p>0,05).

Установлено, что при водной вспышке заболевания гепатит А (желтушные формы) преимущественно (p<0,05) протекал в среднетяжелой форме (72%). Обнаружено, что встречаемость сопутствующей патологии (14,3%-33,3%), в том числе желудочно-кишечного тракта и билиарной системы, не зависела от степени тяжести заболевания (p>0,05). Преджелтушный период независимо от степени тяжести в основном представлен диспепсическим вариантом: 57,1%-66,7% (рисунок 2).

Таблица 2. Длительность интоксикационного синдрома у больных со спорадическими случаями заболевания в зависимости от возраста

Примечание: р1 - достоверность различий между 1.1. и 1.2. группами; р2 - достоверность различий между 1.1. и 1.3. группами; р3 - достоверность различий между 1.1. и 1.4. группами; р4 - достоверность различий между 1.2. и 1.3.; р5 - достоверность различий между 1.2. и 1.4.; р6 - достоверность различий между 1.3. и 1.4.

Рис. 2. Варианты преджелтушного периода у больных при водной вспышке в зависимости от степени тяжести заболевания

Таблица 3. Частота встречаемости симптомов преджелтушного периода у больных при водной вспышке в зависимости от степени тяжести заболевания

Примечание: р1 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и средней степенями тяжести заболевания; р2 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между легкой и тяжелой степенями; р3 - достоверность различий частоты встречаемости симптомов продромы между среднетяжелой и тяжелой степенями

Частота встречаемости таких симптомов продромы, как слабость, боль в правом подреберье, достоверно возрастала по мере увеличения тяжести заболевания (таблица 3). Продолжительность продромального периода недостоверно увеличивалась с тяжестью болезни от 3,42 дня (легкая степень тяжести) до 5,6 дня (тяжелая степень тяжести). Желтушный период у больных с легкой степенью болезни был достоверно короче (10,0±0,7 дня), чем при среднетяжелой (16,29±0,59 дня) и тяжелой (19,0±2,0 дня) форме заболевания.

Продолжительность интоксикационного синдрома достоверно увеличивалась соответственно тяжести заболевания: при легкой степени тяжести - 5,5±0,2 дня, при средней - 10,31±0,3 дня и при тяжелой форме НАV-инфекции - 14,3±1,0 дня. У 4,9% пациентов отмечено развитие остаточной гепатомегалии в периоде ранней реконвалесценции. Продолжительность пребывания больных в стационаре колебалась в пределах 17,57±1,15 дня (легкая степень) - 20,6±2,3 дня (тяжелая степень), при p>0,05.

Выявлены возрастные особенности желтушных форм гепатита А при водной вспышке заболевания. В частности, обнаружено развитие болезни преимущественно у трудоспособного населения молодого и зрелого возраста от 20 лет и старше(67,3%). Легкие формы гепатита А развивались в основном у детей до 14 лет (100%) и в возрасте 20-29 лет (30%), при p<0,05. Удельный вес тяжелых форм увеличивался с возрастом больных от 5,5% (2.2 группа) до 10,0% (2.3 группа). Встречаемость сопутствующей патологии (особенно желудочно-кишечного тракта и билиарной системы) достоверно увеличивалась и достигала 47,6% в возрасте 30-50 лет. Оказалось, что развитие клинического варианта преджелтушного периода не имело достоверной зависимости от возраста (кроме детей до 14 лет) и преобладал диспепсический вариант продромы (55,5%-66,7%). Не обнаружено достоверной зависимости между частотой развития клинических симптомов периода разгара и возрастом больных.

Биохимические изменения (по данным сывороточной гепатограммы) даже при одинаковой степени тяжести у больных в возрасте 15-19 лет и у взрослых пациентов (30-50 лет) были выражены больше, чем у больных других возрастных групп, при p<0,05 (таблица 4).

При проведении сравнительного анализа обнаружено, что желтушные формы гепатита А как при спорадических случаях, так и во время водной вспышки характеризуется преимущественным развитием средней степени тяжести болезни (таблица 5). Легкая степень чаще регистрировалась у пациентов со спорадическими случаями (37,7±4,01% и 23,0±5,3%; р<0,05), а средняя степень тяжести - при водной вспышке (56,8±4,09% и 72,0±5,7%; p<0,05).

Таблица 4. Биохимические показатели в различных возрастных группах у больных при водной вспышке

Примечание: р1 - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.2. группами; р2 - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.3. группами; р3 - достоверность различий биохимических показателей между 2.1. и 2.4. группами; р4 - достоверность различий биохимических показателей между 2.2. и 2.3. группами; р5 - достоверность различий биохимических показателей между 2.2. и 2.4. группами; р6 - достоверность различий биохимических показателей между 2.3. и 2.4. группами

Установлено, что по мере усугубления тяжести гепатита в обеих группах возрастала частота встречаемости хронических сопутствующих заболеваний, но их удельный вес был выше при спорадических случаях, чем при водной вспышке заболевания. Так, болезни желудочно-кишечного тракта при тяжелой степени тяжести болезни встречались в 2 раза чаще у пациентов 1-й группы (75,0±15,3%), чем у больных 2-й группы (33,3±7,1%), при p<0,05. Обнаружены достоверные различия в возрастной структуре больных: при спорадических случаях дети до 14 лет составили 33,2±3,8%, а при водной вспышке пациентов этой возрастной группы было лишь 3,2% (p<0,05); во 2-й группе было 67,3% пациентов в возрасте от 20 до 50 лет (против 50,6% в 1 группе), при р<0,05.

Такие критерии, как продолжительность интоксикационного синдрома, длительность желтушного периода, волнообразный характер желтухи были выражены у больных 1-й группы, а гипербилирубинемия, синдром цитолиза и остаточная гепатомегалия - у пациентов 2-й группы (p<0,05). Так, продолжительность интоксикационного синдрома при спорадических случаях гепатита А составила для легкой степени тяжести - 6,98±0,3 дня, для средней степени - 11,84±0,49 дня, для тяжелой степени - 20,12±2,2 дня, а при водной вспышке - 5,5±0,2; 10,31±0,3 дня и 14,3±1,0 дня соответственно (p<0,05). Длительность желтушного периода у пациентов 1-й группы (легкая степень тяжести) также была больше (12,49±0,53 дня), чем у пациентов 2-й группы (10,0±0,7; p<0,05). Волнообразный характер холестатического синдрома отмечен только у больных 1-й группы(6,02%; p<0,05), а остаточная гепатомегалия - у пациентов 2-й группы (4,9%; p<0,05). В то же время у пациентов 2-й группы (водная вспышка) с средней степенью тяжести гепатита А выраженность гипербилирубинемии (165,5±8,2 ммоль/л) и синдрома цитолиза по АлАТ (0,97±0,03 мккат/л) была достоверно выше, чем у больных 1-й группы (спорадические случаи заболевания: 136,3±4,5 ммоль/л и 0,89±0,02 мккат/л).

Обнаружены дополнительные различия в клинических проявлениях желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и при водных вспышках заболевания даже при одинаковой тяжести болезни. Так, диспепсический вариант продромы достоверно чаще встречался (при средней степени тяжести) во 2-й группе больных (61,4±7,3%), чем во 1-й группе (38,5±5,3%), а смешанный вариант - достоверно чаще в 1-й группе (25,3±4,5%), чем во 2-й группе (таблица 5) .

Таблица 5. Клинические критерии различий желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и водной вспышке заболевания

Примечание: p<0,05 - показатель достоверности различий

При спорадических случаях заболевания в преджелтушном периоде достоверно чаще отмечались головная боль, слабость, боль в правом подреберье, чем при водной вспышке. Такие клинические симптомы, как рвота, тошнота и анорексия (при средней и тяжелой степенях тяжести), чаще регистрировались у больных 2-й группы (p<0,05). В то же время частота встречаемости ведущих симптомов характеризовалась зависимостью от клинических вариантов продромы. Симптомы желтушного периода (слабость, лихорадка, тошнота, анорексия, рвота, боль в правом подреберье) достоверно чаще встречались у пациентов 1-й группы (чем 2-й группы) как при легкой, так и при средней степени тяжести гепатита; лихорадка и слабость также чаще регистрировалась при тяжелой степени спорадического гепатита А (p<0,05).

Вышеизложенные различия могут быть объяснены неблагоприятным преморбидным фоном, возможной предрасположенностью к заболеванию (при спорадических случаях) и, вероятно, высокой дозой инфект-агента (при водной вспышке заболевания).

Сравнительный анализ клинических проявлений желтушных форм гепатита А в зависимости от возраста больных показал, что основные различия во всех возрастных группах проявлялись в особенностях продромы (таблица 5). Так, преджелтушный период у пациентов в возрасте до 14 лет при спорадических случаях характеризовался высоким удельным весом диспепсического варианта (46,8±7,2%), а при водной вспышке - смешанного (100%). Среди пациентов в возрасте 15-19 лет смешанный вариант преджелтушного периода чаще был обнаружен в 1-й группе больных, чем во 2-й группе (24,0±8,5% и 5,6%; p<0,05). Среди больных в возрасте 20-29 лет период продромы характеризовался достоверным преобладанием диспепсического варианта (65,0±10,6 и 22,0±9,9%) во 2-й группе больных, а гриппоподобный и смешанный - в группе с спорадическими случаями болезни (29,2±7,1% и 10,0; p<0,05). У пациентов в возрасте 30-50 лет выявлено, что диспепсический вариант преджелтушного периода доминировал (p<0,05) во 2-й группе (водная вспышка), а смешанный чаще встречался в 1-й группе (таблица 5).

Развитие желтушных форм гепатита А при водной вспышке у детей зарегистрировано в единичных случаях, и все пациенты перенесли легкую степень тяжести заболевания. При этом у больных 2-й группы в желтушном периоде самочувствие было удовлетворительным (p<0,05), а в 1-й группе был достоверно продолжительнее период разгара (13,36±1,11 и 7,0±2,5 дня).

Обнаружены дополнительные различия в клинических проявлениях желтушных форм гепатита А при спорадических случаях и при водной вспышке заболевания в зависимости от возраста пациентов. Так, у больных 1-й группы в возрасте 15-19 лет в продромальном периоде достоверно чаще встречались боль в правом подреберье и головная боль, а желтушный период характеризовался преобладанием таких клинических симптомов как слабость, тошнота, анорексия, рвота, боль в правом подреберье, лихорадка (p<0,05). Во время водной вспышки у пациентов 15-19 лет отмечен более высокий цитолиз (по АлАТ), при p<0,05. Такие же различия в клинических проявлениях преджелтушного и желтушного периодов обнаружены у больных в возрасте 20-29 лет (p<0,05). Кроме того, в этой же возрастной группе продолжительность интоксикационного синдрома и периода разгара была больше при спорадических случаях гепатита А, чем при водной вспышке. В возрасте 30-50 лет у пациентов 2-й группы (водная вспышка) в продромальном периоде достоверно чаще встречались такие симптомы, как рвота, тошнота и анорексия, а в желтушном периоде были выше гипербилирубинемия, уровни АлАТ и тимоловой пробы (p<0,05). При спорадических случаях заболевания у пациентов 30-50 лет, также как и в других возрастных группах, чаще встречались слабость, боль в правом подреберье, головная боль, лихорадка и был более продолжительным интоксикационный синдром (p<0,05).

Возрастной патоморфоз желтушных форм гепатита А был более выражен (p<0,05) при спорадических случаях заболевания (по степени тяжести, разнообразию вариантов продромального периода, частоте жалоб и особенностям клинических проявлений, продолжительности интоксикационного и желтушного синдромов). Но при водной вспышке возрастной фактор (в сравнении со спорадическими случаями заболевания) больше проявлялся в выраженности гипербилирубинемии, синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления (p<0,05).

При изучении показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы обнаружено, что средний уровень ТБК-активного продукта (малонового диальдегида) в период разгара болезни у больных 3-й группы (62 человека) составил в эритроцитах 1,352±0,055 мкмоль/л, в сыворотке - 3,949±0,255 мкмоль/л (норма - 0,787±0,067 мкмоль/л и 1,306±0,117 мкмоль/л соответственно), при p<0,05. Но, достоверных различий в уровне ТБК-активного продукта в зависимости от степени тяжести болезни не выявлено: при легкой степени тяжести желтушных форм гепатита А уровень малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах составил 1,125±0,175 мкмоль\л, в сыворотке - 2,261±0,33 мкмоль\л; со средней степенью тяжести заболевания - 1,35±0,08 мкмоль\л и 3,735±0,5 мкмоль\л соответственно; с тяжелой формой болезни - 1,45±0,05 мкмоль\л и 5,09±1,8 мкмоль\л .

При изучении активности антиоксидантной системы обнаружено, что уровень каталазы, исследуемый в периоде разгара болезни, в эритроцитах возрастал до 60,8±2,22 мккат/л, в сыворотке - 32,78±2,75 мккат/л (при норме 50,538±2,25 мккат/л и 25,076±3,176 мккат/л соответственно; p<0,05). Обнаружено, что при тяжелой степени заболевания уровень каталазы в сыворотке крови был достоверно выше (67,5±3,5 мккат/л), чем у пациентов с легкой (38,21±4,7 мккат/л) и средней степенями тяжести заболевания (42,36±3,4 мккат/л). Следовательно, результаты исследований процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы свидетельствуют о том, что для периода разгара желтушных форм гепатита А характерна параллельная активация обеих метаболических систем, а уровень каталазы в сыворотке крови может служить одним из критериев тяжести заболевания (таблица 6).

Таблица 6. Уровень каталазы в зависимости от степени тяжести болезни

Примечание: р1 - достоверность различий между легкой и средней степенью тяжести болезни; р2 - достоверность различий между легкой и тяжелой степенью; р3 - достоверность различий между средней и тяжелой степенью

Назначение цитофлавина оказывало положительное влияние на клиническую динамику желтушных форм гепатита А (3.1. группа), по сравнению с базисной терапией (3.2. группа). Так, на фоне терапии цитофлавином (наряду с базисной) достоверно уменьшалась продолжительность желтушного периода до 13,8±0,85 дня (18,4±0,89 дня в 3.2. группе больных), сокращалась длительность синдрома интоксикации до 10,53±0,04 дня в 3.1. группе (15,06±0,67 дня в 3.2. группе). Причем оказалось, что в 3.1. группе пациентов продолжительность желтушного периода при легкой степени тяжести составила 7,75±1,35 дня, при средней - до 13,7±0,47 дня, при тяжелой - до 20,0±0,73 дня (в 3.2. группе: 14,5±1,05 дня, 15,76±0,9 дня, 25,0±0,72 дня соответственно; р<0,05). Длительность синдрома интоксикации в 3.1. группе составила: при легкой степени тяжести - 5,94±0,6 дня, при средней - 9,65±0,4 дня, при тяжелой - 16,0±0,92 дня (в 3.2. группе: при легкой степени тяжести болезни - 9,6±0,5 дня, при средней - 13,5±0,6 дня, при тяжелой - 22,0±0,91 дня; p<0,05).

У пациентов 3.1. группы отмечено достоверное уменьшение длительности пребывания больных в стационаре до 18,13±0,4 дня (легкая степень тяжести - до 16,0±0,2 дня, средняя - 17,8±0,4 дня, тяжелая - 20,5±0,6 дня) против 22,06±0,4 дня у больных 3.2. группы, в том числе при легкой степени заболевания до 19,0±0,3 дней, при средней - до 21,8±0,4 дня, при тяжелой - до 25,5±0,5 дня. Цитофлавин не вызывал побочных эффектов и обладал хорошей переносимостью при приеме внутрь.

Изучение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы на фоне терапии цитофлавином (в сравнении с группой пациентов, находившихся на базисной терапии) показало, что у больных 3.1. группы достоверно снизилась концентрация ТБК-активного продукта в эритроцитах с 1,4±0,05 мкмоль/л (до лечения) до 0,62±0,08 мкмоль/л (после лечения), что соответствует нормальным величинам. Напротив, в 3.2. группе наблюдалось менее интенсивное снижение концентрации малонового диальдегида (с 1,3±0,06 мкмоль/л до 0,98±0,06 мкмоль/л), и уровень его не достигал нормы. Концентрация ТБК-активного продукта в сыворотке крови у пациентов в 3.1. группе достоверно снижалась с 3,85±0,27 мкмоль/л до 2,07±0,14 мкмоль/л. У больных 3.2. группы (базисная терапия) в сыворотке крови также наблюдалось снижение концентрации малонового диальдегида с 3,91±0,24 мкмоль/л до 2,94±0,25 мкмоль/л, при отсутствии нормализации показателя (таблицы 7,8).

Однако по степени интенсивности снижения МДА в эритроцитах и сыворотке крови у пациентов 3.1. группы наблюдалась более выраженная тенденция к нормализации ПОЛ. Так, на фоне приема цитофлавина уровень ТБК-активного продукта в эритроцитах после лечения снизился в 2,25 раза (по сравнению с показателем до лечения), в сыворотке - в 1,8 раза, а в 3.2. группе концентрация ТБК-активного продукта как в эритроцитах, так и в сыворотке снизилась в 1,3 раза (по сравнению с показателями до лечения). В то же время, нормализация уровня ТБК-активного продукта в сыворотке крови запаздывает от нормализации показателя в эритроцитах, что может свидетельствовать о сохраняющейся активности патологического процесса.

Таблица 7. Показатели ПОЛ и АОС у больных основной и контрольной групп до лечения ЦФ

Примечание: р1 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. и 3.2. группами; р2 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. группой и группой здоровых лиц; р3 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.2. группой и группой здоровых лиц

Таблица 8. Показатели ПОЛ и АОС у больных основной и контрольной групп после лечения ЦФ

Примечание: р1 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. и 3.2. группами; р2 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.1. группой и группой здоровых лиц; р3 - достоверность различий показателей ПОЛ и АОС между 3.2. группой и группой здоровых лиц

Изучено воздействие цитофлавина на динамику показателей антиоксидантной системы. Выявлено, что концентрация каталазы в эритроцитах и сыворотке крови у больных 3.1. группы достоверно снижалась (при сравнении уровней показателя до и после лечения) в эритроцитах с 61,73±2,47 мккат/л до 52,47±2,5 мккат/л (верхняя граница нормы), а в сыворотке - с 48,6±2,7 мккат/л до 32,8±2,1 мккат/л (не достигая нормальных величин). В 3.2. группе уровень каталазы в эритроцитах снижался незначительно и недостоверно - с 59,87±1,97 мккат/л до 57,66±2,1 мккат/л (до и после лечения) и не приближался к норме; в сыворотке крови с 46,97±2,8 мккат/л до 36,97±2,9 мккат/л (не доходя до нормальных величин). Степень снижения уровня каталазы характеризовалась более интенсивными процессами восстановления АОС у больных 3.1. группы: в эритроцитах - в 1,17 раза, в сыворотке - в 1,4 раза (у пациентов 3.2. группы: в эритроцитах - в 1,03 раза, в сыворотке - в 1,2 раза).

Исходя из вышеизложенного, можно сделать заключение о том, что при желтушных формах гепатита А возникают изменения показателей ПОЛ, являющиеся отражением повышения липопероксидации в клеточных структурах крови и печени. Повышение активности АОС (каталазы) говорит о компенсаторной реакции организма, направленной на восстановление нарушенных метаболических процессов. Отсутствие нормализации уровня ТБК-активного продукта в сыворотке крови (при нормализации показателя в эритроцитах) свидетельствует о сохраняющейся активности метаболической системы, несмотря на обратное развитие болезни и нормализацию биохимических показателей. В 3.2. группе (только базисная терапия) ни один из показателей ПОЛ и АОС не достигает нормы, сохраняясь на высоких цифрах.

Таким образом, установлено, что цитофлавин оказывает положительный терапевтический эффект, тормозит свободнорадикальные реакции ПОЛ, обладает антиоксидантными свойствами и хорошо переносится при приеме внутрь. Полученные результаты свидетел...