Тромболитическая терапия при лечении пациентов с ишемическим инсультом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Тромболитическая терапия при лечении пациентов с ишемическим инсультом

Проблема ишемического инсульта (ИИ) в настоящее время становится все более актуальной. В России инсульт занимает 2?ое место в структуре общей смертности населения и является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: около 20% больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи [3]. При этом все чаще острые нарушения мозгового кровообращения развиваются у лиц трудоспособного возраста ? до 64 лет. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. Таким образом, ИИ является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости [1].

ИИ представляет собой гетерогенный клинический синдром. Согласно международным критериям TOAST, выделяют несколько патогенетических вариантов ИИ: инсульт, связанный с поражением артерий крупного калибра и развивающийся по типу атеротромбоза или артерио?артериальной эмболии; кардиоэмболическийинсульт; микрососудистый (лакунарный) инсульт; редкие формы инсульта ? синдром моя? моя, инсульт на фоне воспаления стенки сосуда (васкулит), расслоения (диссекция) стенки артерий, недифференцированные формы инсульта [2]. Лечение и вторичная профилактика ИИ должны проводиться с учетом его патогенетического варианта.

В начале 90?х годов было показано, что развитие инфаркта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат?кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров ? аспартата и глутамата и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+?основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки [6].

Формирование ядерной зоны («сердцевины» инфаркта) завершается через 5?8 мин с момента острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [4]. Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной «ишемической полутени» (пенумбра), в которой снижен уровень кровотока, однако в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения.

Формирование 50% от окончательного объема инфаркта происходит в течение первых 90 мин с момента развития инсульта, 70 ? 80% ? в течение 360 мин, в связис чем первые 3? 6 часа заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры.

В то же время процессы, начавшиеся в первые часы заболевания и лежащие в основе деятельности глутамат?кальциевого каскада (изменения метаболизма глутамата и кальция, свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, избыточное образование оксида азота и др.), сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения [4]. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, дисфункцию астроцитарного и микроглиального клеточных пулов с развитием иммунных изменений и локального воспаления в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Отсроченное повреждение цереб?ральной ткани реализуется через механизмы программированной клеточной смерти ? апоптоза и апонекроза. «Отдаленные последствия ишемии» обусловливают «доформирование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения от периинфарктной зоны к периферии пенумбры. Время «доформирования» инфарктных изменений в каждом случае индивидуально и составляет от 3 до 7 суток после ОНМК [5].

Доказательства отсроченности необратимых повреждений мозга от момента ОНМК и появления первых симптомов заболевания укоренили отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи желательно в течение первых 2 ? 3 ч с момента его развития. Многочисленные мультицентровые исследования доказали преимущества госпитализации больных в специализированные «инсультные» отделения по сравнению с обычными неврологическими отделениями стационаров. Госпитализация в специализированные «инсультные» отделения приводила к достоверному снижению летальности и инвалидности у больных с ОНМК, а также значительному улучшению качества жизни выживших пациентов в отдаленном периоде после перенесенного инсульта [3].

Чем тяжелее течение инсульта, тем более необходимой в комплексе лечебных мероприятий становится так называемая базисная терапия, направленная на поддержание всех жизненно важных функций организма. Основными направлениями базисной терапии в остром периоде инсульта являются коррекция нарушений дыхания и сердечно?сосудистой деятельности, нормализация кислотно?основного и осмолярного гомеостаза, водно?электролитного баланса, профилактика и лечение повышения внутричерепного давления (ВЧД) и отека мозга, вегетативно?трофических расстройств и осложнений острого мозгового инсульта.

Современные представления о механизмах развития ИИ позволили выделить два основных направления патогенетической терапии: улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реканализация сосуда и реперфузия) и нейропротективная терапия [4].

Целесообразность проведения активной реперфузии больным с ИИ доказана при помощи мультимодальной магнитно?резонансной томографии (МРТ) (диффузионо ? и перфузионно ? взвешенные последовательности), на основе которой разработана модель так называемого диффузионно-перфузионногонесоответствия. Первоначально предполагалось, что зона нарушения диффузии отражает ткань инфарктного ядра, а зона нарушения перфузии ? область пенумбры. В последние годы получены убедительные клинико?экспериментальные данные о том, что к области визуализируемых диффузионных нарушений относятся не только необратимо поврежденная ядерная зона инфаркта, но и прилегающая к ней область пенумбры. В то же время пенумбра окружена зоной доброкачественной олигемии, которая никогда не вовлекается в формирование инфаркта (по данным перфузионно? взвешенной МРТ). Таким образом, в настоящее время под пенумброй понимают не только зону несоответствия диффузии и перфузии, но и часть зоны с нарушением диффузии. Это позволяет сделать важный в практическом отношении вывод ?при восстановлении адекватной перфузии ткани головного мозга клиническое улучшение у больных можно ожидать даже в случае отсутствия у них при МРТ визуализируемой зоны диффузионно? перфузионного несоответствия [3].

Экспериментальные исследования показали, что возвращение крови в ишемизированную зону через реваскуляризированный участок артерии не всегда приводит к полной нормализации локального мозгового кровотока. Даже спустя всего 5 мин после дебюта ишемии в зоне «ишемической полутени» возникают поэтапные нарушения перфузии церебральной ткани: в первые минуты ? гиперемия (или «роскошная перфузия»), затем ? постишемическая гипоперфузия, что является результатом тяжелых нарушений мик?роциркуляции, вызванных высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше шанс быстро нормализовать микроциркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения церебральной ткани: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ. Целесообразность терапевтическойреперфузии сохраняется в пределах 3 ? 6 ч, затем при ее применении значительно нарастает риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Таким образом, реперфузия должна быть ранней, по возможности активной и кратковременной [7].

Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта. При окклюзии артерий среднего и крупного калибра эффективность терапевтических мероприятий определяется достижением ранней реканализации сосуда. Мониторирование мозгового кровотока с помощью транскраниальной допплерографии показало, что при полной ранней реканализации окклюзированного сосуда в 75% случаев наступает значительное улучшение состояния больного в течение первых суток заболевания (изменение шкалы NIHSS на 4 балла и более, что соответствует значительному регрессу очаговых неврологических нарушений). При частичном восстановлении кровотока подобное «драматическое» улучшение наступает почти у половины больных, тогда как у больных с отсутствием ранней реканализации пораженного сосуда значимого клинического улучшения в течение первых 24 ч не происходит. Более того, в отдаленном периоде через 3 месяца после перенесенного инсульта достоверно лучшее восстановление нарушенных неврологических функций наблюдается у больных с полной ранней реканализацией окклюзированной артерии и быстрым (в течение первых суток) регрессом очаговых симптомов.

Установлено, что выраженность положительной клинической динамики зависит от скорости лизиса тромба: наилучшее восстановление неврологических функций происходит при быстром (почти мгновенном) лизисе тромба. Скорость лизиса тромба при разных патогенетических вариантах инсульта варьирует. Наиболее быстрый и полный лизис происходит при кардиоэмболическом инсульте, что сопровождается достоверным улучшением исхода инсульта и функционального восстановления больного. Медленная реканализация чаще наблюдается при атеротромботическом поражении артерии и может не сопровождаться значимым улучшением клинической динамики. Спонтанная реканализация окклюзированной артерии наблюдается примерно у 10% больных с ИИ. Проведение раннего ультразвукового исследования (транскраниальной ультразвуковой допплерографии) повышает частоту возможной реканализации до 20%.

При большинстве окклюзии артерий среднего и крупного калибра терапией выбора является тромболизис, обеспечивающий раннюю реканализацию в 30?40% случаев. В настоящее время разработано 5 поколений тромболитиков [8]. При этом рекомбинантный тканевый активатор плазминогена рекомендован к применению в первые 180 мин после развития ИИ, обусловленного окклюзией артерии среднего и крупного диаметра, при отсутствии геморрагического компонента в очаге ишемии и зоны обширной гиподенсивности на КТ ? МРТ головного мозга, превышающей 1/3 территории средней мозговой артерии, при значениях системного артериального давления не выше 180/110 мм рт. ст. Следует использовать дозу 0,9 мкг/кг, максимально ? 90 мг/сут; 10% дозы вводится в/в струйно, оставшиеся 90% ? в/в капельно в течение 60 мин.

Теоретические данные позволяли полагать, что антикоагулянт, в частности гепарин, должен быть эффективным при ИИ. Однако международные исследования (International Stroke Trial Collaborative Group) показали, что при лечении гепарином больных с ИИ высокий риск развития раннего кровоизлияния превышает положительный эффект терапии. Лишь субгрупповой post?hoc анализ доказал целесообразность применения антикоагулянтной терапии гепарином в первые дни прогредиентного атеротромботического инсульта, а также при подтвержденной кардиогенной эмболии и проведении хирургических вмешательств на сосудах мозга. Гепарин назначают в течение первых 3?5 дней заболевания в суточной дозе до 10?15 тысяч ЕД под контролем лабораторных показателей, прежде всего активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое не должно увеличиваться более чем в 2 раза. За 1 ? 2 дня до окончания курса лечения гепарином целесообразно постепенное снижение его дозы с назначением антикоагулянтов непрямого действия, прием которых продолжается в последующие 2 ? 3 недели. Наиболее эффективно применение варфарина в дозе 2 ? 5 мг/сут, особенно при длительной предшествующей терапии гепарином, при наличии мерцательной аритмии, после протезирования клапанов сердца или сопутствующем инфаркте миокарда. В случае отсутствия сопутствующей кардиальной патологии возможно назначение фенилина в суточной дозе 0,03 ? 0,06 г. Следует помнить, что лечение антикоагулянтами непрямого действия также необходимо проводить под строгим лабораторным контролем показателей коагулограммы. Биологическая активность гепарина зависит от плазменного ингибитора протеаз антитромбина III. Поэтому при дефиците антитромбина III у больных с нарастающим тромбозом основной или внутренней сонной артерии рекомендуется одновременно с гепарином вводить плазму крови (100 мл 1? 2 раза в день) [9].

Таким образом, назначение гепарина в первые дни ИИ может быть применено лишь по строгим показаниям.

Вместе с тем в настоящее время показано, что в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ) с молекулярной массой 400? 5000 дальтон (клексан, фраксипарин, фрагмин) обладают преимущественно анти - Ха активностью, причем ингибируют даже те молекулы фактора Ха, которые успели связаться с поверхностью тромбоцитов[4]. Преимуществом НМГ также является: меньшее связывание их с эндотелием сосудов и плазменными белками, что ведет к лучшей усвояемости этих препаратов и быстрой их всасываемости из подкожных жировых депо (после подкожного введения «усваивается» 90% НМГ и лишь 15 ? 30% обычного гепарина); более длинный период полувыведения (возможно их подкожное введение 1?2 раза / сутки и более редкий лабораторный контроль); меньшая аффинность к фактору Виллебранда, что способствует ослаблению влияния этих гепаринов на клеточное звено гемостаза (тромбоциты) и значительному снижению риска развития «гепариновых тромбоцитопении / тромбоза», а также лучшей прогнозируемости антикоагулянтных эффектов даже при использовании высоких доз препаратов. Геморрагические осложнения при использовании НМГ, как правило, более редки и менее выражены, чем при лечении обычным гепарином. Важным является тот факт, что эти препараты предотвращают риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии ? одних из наиболее грозных осложнений острого периода инсульта.

Рандомизированное двойное слепое плацебо ? контролируемое исследование показало, что применение НМГ эноксапарина (клексана) в дозе 0,5 мг/кг (или 50 МЕ/кг) каждые 12 ч в течение 10 дней снижает 30? дневную и 6?месячную летальность, улучшает исход инсульта с уменьшением показателей инвалидизации через 3 и 6 месяцев. Для предотвращения одного из неблагоприятных исходов инсульта (смерть или тяжелая инвалидизация больного) достаточно пролечить клексаном 5 больных по предложенной схеме. Назначение НМГ при ИИ целесообразно по показаниям, общим с гепарином, а также в тех случаях, если не удается скорригироватькоагулопатические нарушения с помощью антиагрегантов, при наличии (или угрозе) тромботических и тромбоэмболических осложнений: тромбоэмболии легочной артерии, периферических флеботромбозах, прогрессирующем артериальном тромбозе.

Таким образом, проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре после нейровизуализирующего исследования (КТ/МРТ головного мозга), позволяющего исключить геморрагический компонент поражения, оценить размеры ишемизированной территории и патогенетический вариант инсульта.

Литература

тромболитический ишемический инсульт

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // - М. ? 2001. - С. 328.

2. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Н.Н. Яхно. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. // В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). - М. -2003. - С. 231 - 302.

3. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13. - №25. - С. 819 - 823.

4. Скворцова В.И. Лечение острого ишемического инсульта // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», лекции для практикующих врачей, 2005, С. 196 - 222.

5. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. Инсульт как медико-социальная проблема. // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13. - №12. - С. 807 - 815.

6. Bogousslavsky J. The global stroke initiative, setting the context with the International Stroke Society. //J Neurol Sciences. -2005. - V.238. - Suppl.l. - IS.166.

7. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinician's manual on blood pressure and stroke prevention. Second ed. // London -2000. - P. 129.

8. Diener H.C., Sacco R., Yusuf S. Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PPoFESS). // Cerebrovasc Dis. - 2007. - V.23. - P. 368 - 380.

9. Sivenius J., Vane J.R., Meade T.W. Second European Stroke Prevention Study (ESPS-2):clinica land pharmacological implications. Hi Neurol Sci. - 1997. - V. 145 (2). - P. 123 - 125.

Размещено на Allbest.ru