Современный взгляд на механизм возникновения, диагностику и лечение болезни Фабри в неврологии

Размещено на http://allbest.ru

Минздрав России

ИДПО Воронежский государственный медицинский университет

им. Н.Н. Бурденко

Кафедра психиатрии и неврологии

Современный взгляд на механизм возникновения, диагностику и лечение болезни Фабри в неврологии

Куташов Вячеслав Анатольевич, д.м.н.,

профессор, заведующий кафедрой

Юрин Максим Сергеевич,

врач-интерн кафедры

Введение

Актуальность проблемы. Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на 117000 -до 1 на 476000 населения).

Что, конечно, может не соответствовать действительности и являться лишь «верхушкой айсберга». Так как диагностика данной патологии осуществляется всего в нескольких регионах РФ, что конечно затрудняет выявление этого заболевания.

Данное заболевание в рассмотрении неврологической статьи выбрано не случайно. Потому что цереброваскулярная патология, по частоте причин летального исхода или тяжелых инвалидизаций выступает на первом месте при болезни Фабри. Частота инсульта составляет 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин. У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных до 30 лет. Геморрагический инсульт у мужчин встречается чаще, чем у женщин.

У 2/3 больных инсульт является следствием атипичного течения болезни с изолированным поражением головного мозга. В 50% перенесенный инсульт является дебютом болезни Фабри. Вследствие этого болезнь Фабри следует подозревать у всех больных с ранним развитием инсульта даже при отсутствии очевидных причин и факторов риска.

Также у пациентов с болезнью Фабри в 70-80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая невропатическая боль в конечностях.

Патогенез

Ниже будут рассмотрены механизмы церебральной ишемии у пациентов с болезнью Фабри:

1. Первичным патогенетическим звеном болезнь Фабри является дефицит б-галактозидазы А, которая в норме отщепляет терминальный остаток б- галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах церамидтригексозида (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов).

2. Что в свою очередь приводит к прогрессированию окклюзии мелких артерий и артериол.

Механизм возникновения невропатической боли.

Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений тонких нервных волокон в результате накопления глоботриаозилцерамида в аксонах нервов, ганглиях задних корешков и в vasa nervorum (болезненная тонковолоконная полиневропатия, периферическая невропатическая боль). Также известно о кальцификации таламуса при болезни Фабри (центральная невропатическая боль при повреждении таламуса).

Диагностика

Лабораторная диагностика. С целью диагностики болезни Фабри определяют активность альфа- галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена альфа-галактозидазы А. В клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии используют уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3).

Потенциальным биомаркером заболевания считают также экскрецию лизо-Gb3 с мочой. Определение активности лизосомных ферментов .Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является определение активности лизосомного фермента б-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на фильтровальной бумаге (образцы могут храниться в течение нескольких месяцев) с помощью флюориметрического метода.

У мужчин сниженная активность б-галактозидазы А является достаточно информативным признаком болезни Фабри и может использоваться в качестве скринингового теста. Однако у трети женщин с болезнью Фабри активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест.

ДНК-диагностика. В случае неоднозначных результатов биохимических исследований у больных, а также с целью проведения пренатальной диагностики на ранних сроках беременности или преимплантационной диагностики рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований образца ДНК пациента. ДНК может быть выделена из любого биологического материала, Проект 19.01.13 17 содержащего клетки (кровь, клетки слизистого эпителия щеки, волосяные фолликулы, другие ткани, а также слюна, моча), но наиболее часто используют кровь. церебральный фарби нерв фабразим

При проведении дородовой диагностики используют клетки хориона или клетки амниотической жидкости. Большинство мутаций у пациентов с болезнью Фабри могут быть выявлены с помощью стандартного секвенирования (после выделения ДНК используют полимеразную цепную реакцию для того, чтобы амплифицировать кодирующую область гена; полученный ПЦР-продукт затем подвергается секвенированию (определению нуклеотидной последовательности полученного фрагмента ДНК); последовательность ДНК гена б- галактозидазы А пациента сравнивают с референсной).

Молекулярно-генетические исследования гена б-галактозидазы А позволяют выявлять замены нуклеотидов, делеции, инсерции (вставки), частичные дупликации, сложные мутации, вовлекающие более чем одно молекулярное изменение.

Установление связи между клиническими особенностями заболевания и специфичностью мутации (фенотип-генотип корреляции) требует больших выборок пробандов, несущих одну и ту же мутацию. Вместе с тем значительное число больных болезнью Фабри развивают «олигосимптоматический» фенотип или атипические варианты течения - так называемые кардиальные или ренальные формы.

Подобные маловыраженные фенотипы характеризуются поздним началом, медленным прогрессированием болезни, в более позднем возрастном периоде у них развивается выраженные органные поражения. Результаты последних исследований позволяют предположить, что определенная часть подобных атипичных фенотипов связана с миссенс-мутациями.

Лабораторный контроль лечения. В качестве основного биохимического теста для лабораторного контроля лечения болезни Фабри применяется количественное определение глоботриаозилцерамида (церамидтригексозида, Gb3) в плазме крови и моче. На фоне проводимой ферментной заместительной терапии концентрация глоботриаозилцерамида снижается. В некоторых клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии был использован уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3)

Лечение

В лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами б-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим - по 1,0 мг/кг два раза в месяц. Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности.

На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Наряду с заместительной терапией проводится симптоматическое лечение. Для уменьшения мучительных болей и парестезий используют антиконвульсанты (Карбамазепин, Габапентин, Прегабалин, Дифенин). Рекомендуется воздерживаться от физических нагрузок, избегать стрессов и изменений температуры. Также с обезболивающей целью используют пластыри и мази с лидокаином на зону локализации болевых ощущений.

Список литературы

1. Доминик П. Гермэйн, 2012.

2. Волгина С.Я. Болезнь Фабри.Практическая медицина(научно-практический медицинский журнал)2012.-7,75-79.

3. Fabry Disease. Deborah Elstein. Gheona Altarescu.

Аннотация

Современный взгляд на механизм возникновения, диагностику и лечение болезни Фабри в неврологии. Куташов Вячеслав Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии и неврологии ИДПО Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко Минздрава России

Юрин Максим Сергеевич, врач-интерн кафедры психиатрии и неврологии ИДПО

Болезнь Фабри или болезнь Андерсона-Фабри - наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента б-галактозидазы А. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов.

Болезнь впервые описана в 1898 г. английским дерматологом Андерсоном и немецким дерматологом Фабри. В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами, гипогидрозом, астенией; в более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Смерть пациентов, как правило, наступает на 4-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности.

Ключевые слова: болезнь Фабри, диагностика, лечение.

Размещено на Allbest.ru