Профилактика кардиоэмболических инсультов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Профилактика кардиоэмболических инсультов

В.А. Куташов, А.П. Скороходов, О.Н. Хаханова

Аннотация

ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ

В.А. Куташов, А.П. Скороходов, ФГБОУ ВПО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, каф. психиатрии и неврологии ИДПО;

О.Н. Хаханова, ФГКУ "416 Военный Госпиталь" МО.

Статья посвящена профилактике кардиоэмболического инсульта. Представлена сравнительная характеристика пероральных непрямых антикоагулянтов, ингибиторов Xa-фактора свертывающей системы крови, тромбоцитарных антиагрегантов, применяемых с целью предотвращения кардиоэмболий. В статье описаны показания и риски при назначении пероральных непрямых антикоагулянтов, ингибиторов Xa-фактора свертывающей системы крови и тромбоцитарных антиагрегантов, а также схемы назначения препаратов.

Ключевые слова: кардиоэмболический инсульт, профилактика, непрямые антикоагулянты, ингибиторы Xa-фактора свертывающей системы крови, антитромботическая терапия.

Введение

Актуальность проблемы. Кардиоцеребральная эмболия обусловливает развитие 30-40 % всех случаев ишемического инсульта (Суслина З.А., Пирадов М.А.,2008; Petty G.W., Brown R.D., 2000; Urbinelli R., Bolard P., Lemesle M., 2001). Эмболия из сердца возникает или в результате внутрикамерного образования эмбола в сердце (при мерцательной аритмии, аневризме межжелудочковой перегородки, постинфарктном кардиосклерозе), или вследствие клапанной патологии (ревматический или бактериальный эндокардит, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок, искусственные клапаны). Кардиоэмболический инсульт (КЭИ) нередко ассоциируется с выраженными неврологическими нарушениями и существенно ухудшает качество жизни пациентов. Риск рецидива также довольно высок. Поэтому столь актуальны своевременное распознавание кардиальной причины инсульта и определение оптимальной стратегии профилактики.

Профилактика КЭИ. Большую роль в профилактике первичных и повторных кардиоэмболических инсультов играют непрямые антикоагуланты (варфарин, аценокумарол, фенилин) и высокоселективные антикоагулянты (ингибиторы Хa-фактора свертывающей системы крови)- ривароксабан (ксарелто) и дабигатран (прадакса).

НАКГ подразделяются на 2 группы [3]:

1. производные кумарина (варфарин, аценокумарол)

2. производные индандиона (фенилин).

Производные кумарина, в отличии от производных индандиона, имеют преимущества в фармакокинетике и обеспечивая предсказуемый антикоагуляционный эффект создают более стабильный уровень антикоагуляции при длительном приёме. Поэтому производные индандиона рассматривают лишь как возможную альтернативу при непереносимости препаратов кумаринового ряда. Из производных кумарина в нашей стране в настоящее время доступны варфарин в дозе 2,5 мг и синкумар в дозе 2 мг.

Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных МА, выявил снижение общего риска инсульта на 61 % при использовании варфарина [4].

Механизм действия НАКГ связан с угнетением образования в печени четырёх витамин К зависимых факторов свёртывания крови (VII, IX, X, II), что в конечном итоге приводит к уменьшению образования тромбина - ключевого фермента свёртывания крови. При подборе доз варфарина необходим регулярный контроль протромбина, одного из витамин К зависимых факторов свёртывания крови, с расчётом международного нормализованного отношения (МНО 2,0-3,0, а у лиц пожилого возраста - 1,6-2,5). Расчёт МНО повышает безопасность терапии, так как позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в конкретных лабораториях [2]. Величина протромбинового индекса у конкретного больного может сильно различаться в зависимости от характеристик используемого тромбопластина, выражающихся в величине международного индекса чувствительности (МИЧ). В одном образце крови, используя тромбопластины с разными МИЧ, можно определить сильно отличающиеся величины протромбинового индекса, что и лежит в основе большинства геморрагических осложнений на терапии НАКГ (см.таблицу 1).

Таблица 1. Зависимость величины протромбинового индекса от характеристики используемого тромбопластина

МНО= (протромбиновое время исследуемой плазмы/протромбиновое время стандартной плазмы) МИЧ. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. При МНО=2,0-3,0 достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений. Контроль МНО при подборе дозы НАКГ должен осуществляться 1 раз в 3-4 дня, далее по мере достижения терапевтического уровня МНО =2,0-3,0- не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца, а в дальнейшем, в период длительной терапии, не реже 1 раза в месяц [3].

Геморрагические осложнения у больных МА при применении варфарина. Частота геморрагий у больных МА, получающих варфарин в среднем составляет 0,3 % в год против 0,1 % в группе плацебо [3]. Факторы определяющие риск геморрагических осложнений: возраст и выраженность антикоагуляции. Поэтому для больных старше 75 лет, в связи с повышенным риском геморрагических осложнений, используют щадящие режимы антикоагуляции с диапазоном МНО от 1,6 до 2,5, в среднем равным 2,0.

При назначении НАКГ необходимо выяснять у каждого больного информацию о наличии потенциальных источников кровотечений и при необходимости применять дополнительные методы обследования для их уточнения. Важно помнить о факторах, повышающих риск кровотечений (интенсивность антикоагуляции, сопутствующая терапия, возраст больных).

Хирургические и диагностические вмешательства у больных МА, постоянно получающих НАКГ.

Больным с механическими протезами клапанов и у больных МА с высоким риском тромбоэмболических осложнений прерывание терапии НАКГ на 7-дневный период необходима заместительная терапия нефракционированными или низкомолекулярными гепаринами.

При среднем и низком риске развития тромбоэмболий (ТЭ), а также у больных с биопротезами клапанов сердца при отмене НАКГ на 7 дней проведение заместительной терапии гепарином не обязательно [3].

У беременных женщин, страдающих МА, следует избегать назначения НАКГ из-за их способности проникать через плацентарный барьер и вызывать эмбриопатии в первом триместре и геморрагии у плода на более поздних сроках беременности [3]. При необходимости антикоагулянтной терапии у беременных в связи с МА предпочтение следует отдавать гепарину, который не проникает через плацентарный барьер. С точки зрения медицины доказательств роль гепарина и ГНМВ в профилактике ишемического инсульта у больных МА не доказана, тем не менее, при беременности имеется опыт применения этих препаратов при лечении тромбозов глубоких вен и у женщин, после пересадки искусственных клапанов сердца.

Антитромботическая терапия. Назначение аспирина снижает риск инсульта у больных МА на 19 % [10]. При первичной профилактике в группе среднего риска ИИ снижение риска на аспирине составляет 33 %, в группе высокого риска эта цифра составляет 50 %, а при вторичной профилактике в группе высокого риска всего 11 %. Эффективная доза аспирина для профилактики ТЭ у больных МА составляет 325 мг в сутки. Комбинация низких доз НАКГ (МНО<1,5) с аспирином по эффективности не имеет особых преимуществ по сравнению с монотерапией аспирином, но может повышать риск геморрагий, особенно у пожилых больных с МА.

Наиболее распространенный алгоритм антитромботической терапии у больных МА представлен в таблице 2.

Таблица 2. Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией (Alberts и соав.2001)

* ФР (ВГ) - факторы риска высоких градаций: ОНМК в анамнезе, артериальная гипертония, ХСН, митральный стеноз, протезы клапанов.

** ФР (СГ) - факторы риска средних градаций: ИБС, сахарный диабет.

Таким образом, назначение антитромботической терапии (НАКГ или аспирин) с целью профилактики системных эмболий показано всем больным мерцательной аритмией за исключением больных МА, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы [4].

Выбор антитромботического препарата должен осуществляться на основе оценки индивидуального риска инсульта и кровотечений у каждого больного. Больным мерцательной аритмией с высоким риском инсульта показана длительная терапия НАКГ (МНО 2,0-3,0). Аспирин в суточной дозе 325 мг может быть альтернативой НАКГ у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к оральным антикоагулянтам, или отсутствием возможности систематического лабораторного контроля показателя МНО. Также рекомендуются такие препараты ацетилсалициловой кислоты, как тромбо-АСС, аспирин-кардио, кардиомагнил, клопидогрель. Все они назначаются в одной и той же дозе 100 мг/сут, клопидогрель в дозе 75мг/cутки.

У больных старше 75 лет с МА для первичной профилактики КЭИ и ТЭ при приеме варфарина следует использовать менее интенсивную антикоагуляцию (МНО 1,6-2,5), и учитывать повышенный риск геморрагий у данной категории больных и назначать только в случае отсутствия явных противопоказаний.

Антитромботическая терапия у больных с трепетанием предсердий проводится по принципам аналогичным больным с мерцательной аритмией.

Выбор антитромботической терапии у больных с пароксизмальной формой МА осуществляется по принципам аналогичным больным с постоянной формой МА.

У больных в возрасте до 60 лет, без заболеваний сердца и факторов риска тромбоэмболий (МА у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы) антитромботическая терапия может проводиться аспирином.

С целью профилактики ТЭ у больных МА длительностью более 2-х суток при принятии решения о восстановлении синусового ритма с помощью КВ принято проводить антикоагулянтную терапию в течение 3-4-х недель до и после КВ. Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии (КВ) составляет от 1 до 5 %, при проведении 4-х недельной терапии антикоагулянтами до и после КВ риск ТЭ снижается и составляет около 1 % [11,12]. кардиоэмболия антикоагулянт тромбоцитарный риск

Отсутствие тромба в ушке при ЧПЭХО-КГ не отменяет необходимость применения антикоагулянтов, так как тромб может образоваться спустя некоторое время после успешного восстановления синусового ритма. Переход МА в синусовый ритм в результате электрической, фармакологической КВ или радиочастотной катетерной аблации при трепетании предсердий сопровождается преходящей механической дисфункцией ЛП и ушка ЛП, которая в англоязычной литературе получила название "stunning" или оглушение. При этом часто возникает спонтанное эхоконтрастирование разной степени выраженности и даже тромбов в ЛП и его ушке. Для восстановления механической функции левого предсердия необходимо иногда несколько недель (Manning и соав.,1995 и Grimm и соав., 1995), что связано с давностью существования МА до кардиоверсии. Предполагают, что тромб может сформироваться в период оглушения предсердия и может изгоняться из него при восстановлении механической функции ЛП, что и является причиной так называемых нормализационных ТЭ, возникающих в первые 10 дней после КВ.

Исключение тромба в ушке ЛП с помощью ЧПЭХО-КГ может приблизить сроки проведения КВ. Больным МА длительностью более 48 часов или при неизвестной давности обязательным условием перед проведением КВ является назначение антикоагулянтов в течение 3-4-х недель до и после восстановления ритма. При МА длительностью менее 2-х суток необходимость в антикоагуляции окончательно не установлена. Принято считать, что при МА, сопровождающейся нестабильностью гемодинамики и возникшей на фоне приступа стенокардии, инфаркта миокарда, и послужившей причиной кардиогенного шока или отёка лёгких и других ситуаций, представляющих угрозу жизни, неадекватная антикоагуляция не может быть причиной невыполнения кардиоверсии. Тем не менее, перед КВ должна быть начата терапия гепарином или гепаринами с низким молекулярным весом (ГНМВ). В случае возможного возникновения поздних ТЭ, что связывают с формированием тромба в оглушённом ЛП и замедленным восстановлением сократимости ЛП после КВ, период лечения антикоагулянтами после КВ может быть удлинен, по меньшей мере, до 2-х недель [5]. На длительность антикоагулянтной терапии после КВ влияют два фактора: частота возникновения повторных пароксизмов МА и риск развития ТЭ у конкретного больного, который определяется возрастом и упоминавшимися факторами риска ТЭ. В настоящее время появились ограниченные исследования, указывающие на возможность использования в качестве антикоагулянтов при КВ у больных МА ГНМВ, в связи с их эффективностью сравнимой с обычным гепарином, возможностью подкожного введения, отсутствием необходимости лабораторного контроля.

Крайне интересными и перспективными в плане профилактики ТЭ осложнений у больных МА представляются пероральные антикоагулянты нового поколения (ингибиторы Xа-фактора свертывающей системы крови), которые не требует регулярного контроля коагуляционных показателей: ривароксабан (ксарелто) и дабигатран (прадакса). Это высокоселективные антикоагулянты, действующие только на Xa-фактор свертывающей системы. Ингибирование Ха-фактора обеспечивает более мощный контроль образования фибрина, чем применение ингибиторов тромбина. Пероральные антикоагулянты нового поколения не влияют на уже циркулирующий тромбин, который регулирует первичный гемостаз. Они также не влияют на антитромбин и тромбиновую (IIa-фактор) активность. Еще одним достоинством этих препаратов является их высокая специфичность и отсутствие влияния за пределами процесса коагуляции.

Ривароксабан (Ксарелто) таблетки 20мг принимают по 1т*вечер после еды ежедневно. Больным с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин/1,73 м 2 по 1 таблетке Ксарелто 15 мг 1 раз в сутки во время еды. При клиренсе креатинина <15-50 мл/мин/1.73 м 2 - ривароксабан не назначают.

Дабигатран (Прадакса) для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий рекомендуется в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день) или 220мг (1капсула по 110мг 2раза в день). У больных старше 80 лет в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут) ежедневно. У больных с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин/1,73мІ, рекомендованная доза составляет 75 мг 2раза в сутки. При клиренсе креатинина < 15 мл/мин/1,73 м 2 дабигатран противопоказан. Коррекции дозы прадакса в зависимости от массы тела не требуется.

Дабигатран 150 мг 2 раза в сутки: превосходство над варфарином по профилактике инсультов, снижение риска ишемического инсульта и кровотечений в сравнении с варфарином, сопоставимая с варфарином частота больших кровотечений, больший, чем на варфарине риск желудочно-кишечных кровотечений, снижение риска внутричерепных кровоизлияний в сравнении с варфарином [6,7].

Дабигатран 110 мг 2 раза в сутки: не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта, сопоставимое с варфарином влияние на риск ишемического инсульта, снижение риска всех кровотечений в сравнении с варфарином, снижение риска больших кровотечений в сравнении варфарином, сопоставимый с варфарином риск желудочно-кишечных кровотечений, снижение риска внутричерепных кровоизлияний в сравнении с варфарином [6,7].

Согласно рекомендациям AHA/ASA (2011) по вторичной профилактике КЭИ [9], с изменениями от 2012г.:

· Пациенты с КЭИ и развитием острого инфаркта миокарда с верифицированным при эхокардиографии или ином методе визуализации формированием тромба желудочке в полости левого желудочка должны получать терапию НАГК (МНО 2,0-3,0) в течение не менее 3 мес.

· У пациентов с КЭИ с синусовым ритмом на фоне кардиомиопатии (сопровождающейся снижением фракции выброса менее 35 %) преимущества варфарина в клинических исследованиях не продемонстрировано. Варфарин (МНО 2,0-3,0), Ацетилсалициловая кислота (АСК) (81 мг/сут), а также комбинация АСК (25 мг 2 раза в сутки) с дипиридамолом медленного высвобождения (200 мг 2 раза в сутки) могут рассматриваться в качестве средств профилактики повторных ишемических событий у пациентов с КЭИ на фоне кардиомиопатии.

· У пациентов с КЭИ, имеющих ревматический порок митрального клапана сердца вне зависимости от наличия МА обоснован длительный прием варфарина (МНО 2,0-3,0). Во избежание дополнительного риска геморрагических осложнений добавление к терапии варфарином антиагрегантов не рекомендуется. Пациентам с КЭИ на фоне пороков аортального клапана или неревматических пороков митрального клапана, не имеющим МА, показана терапия антиагрегантами. Пациентам с КЭИ на фоне кальциноза митрального кольца показана терапия антиагрегантами. Пациентам с КЭИ на фоне пролапса митрального клапана показана длительная терапия антиагрегантами. Пациентам с КЭИ, имеющим механические клапаны сердца, рекомендована терапия варфарином (МНО 2,5-3,5).

· Пациентам с механическими протезами клапанов сердца, у которых развился ИИ или системная эмболия, несмотря на адекватную терапию ПАК, показано добавление АСК (75-100 мг/сут) к варфарину с поддержанием МНО от 2,5 до 3,5 (в случае, если у пациента в анамнезе отсутствует указание на состояния, сопровождающиеся высоким риском кровотечения) У пациентов с КЭИ на фоне наличия протезов клапанов сердца из биологических материалов, не имеющих иных потенциальных причин для тромбоэмболии, показана терапия варфарином (МНО 2,0-3,0).

Исследование ESPS-2 показало высокую эффективность комбинации аспирина в дозе 50 мг/с с пролонгированной формой дипиридамола - курантилом (200 мг/с) при остром коронарном синдроме. Все эти препараты могут быть назначены с первых суток ИМ любого типа [8, 9]. В настоящее время существует ряд исследований, в которых сравнивается эффективность комбинации аспирина с курантилом со стандартной терапией варфарином у больных МА в отношении профилактики ТЭ осложнений.

При КЭИ, вызванном инфекционным эндокардитом, проводить антитромботическую терапию крайне опасно из-за повышенного риска развития геморрагии. В этих случаях целесообразно использовать дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель, а при хорошей переносимости - и аспирин в малых дозах. Основу лечения составляет адекватная антимикробная терапия.

Вывод

Кардиоэмболический инсульт - одна из актуальных и интенсивно изучаемых проблем современной ангионеврологии. С учетом возросшего многообразия, выбор препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у конкретного больного представляет собой непростую задачу и требует знания и тщательного анализа эффектов и проблем, которых можно ожидать от их применения. Выбор антитромботического препарата должен осуществляться на основе оценки индивидуального риска инсульта и кровотечений у каждого больного. В настоящее время очевидно, что для профилактики кардиоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий наряду с традиционным назначением антагонистов витамина К могут применяться и "новые" пероральные антикоагулянты (дабигатран или ривароксабан). Эти лекарственные средства обладают рядом практических и клинических преимуществ перед варфарином. Пероральные антикоагулянты нового поколения не влияют на уже циркулирующий тромбин, который регулирует первичный гемостаз, на антитромбин и тромбиновую (IIa-фактор) активность. Еще одним достоинством этих препаратов является их высокая специфичность и отсутствие влияния за пределами процесса коагуляции.

Литература

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга // М. 2001b. С. 328.

2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва. 1999а. с. 217-243.

3. Панченко Е.П. Профилактика инсульта у больных с мерцательной аритмией // Журн. Сердечная недостаточность. Москва. 2003b. N. 1. c. 52-53.

4. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J. 2001. N.22. Р.1852-1923.

5. Berger M., Schweitzer P. Timing of thromboembolic events after electrical cardioversion of atrial fibrillation and flutter: A retrospective analysis // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 82. P.1545-51.

6. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010. Vol.363. P.1875-6.

7. Eikelboom J.W. et al. Circulation. 2011. Vol.123. P.2363-2372.

8. European Stroke Initiative. Recommendations for Stroke Management //Cerebrovasc. Dis. 2003. Vol.16. P. 311-317.

9. Furie K.L. et al. // Stroke. 2011. V. 42. P. 227.

10. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999. N.131. Р.492-501.

11. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 1998. N.128. Р.639-47.

12. Zabalgoitia M., Halperin J.L., Pearce L.A., Blackshear J.L., Asinger R.W., Hart R.G. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1998. Vol.31. Issue 7. Р.1622-6.

Размещено на Allbest.ru