Миастения. Основные подходы к диагностике и лечению

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Миастения. Основные подходы к диагностике и лечению

Марина И.В. ГУЗ «Липецкая областная клиническая больница»

Куташов В.А., Шульга А.С. ВГМУ им Н.Н. Бурденко

Аннотация

Статья посвящена диагностике и основным принципам лечения миастении. Описаны критерии диагностического процесса, принципы подбора лечебной терапии в зависимости от выраженности клинической картины, фазы течения заболевания.

Ключевые слова: нарушение нервно-мышечной передачи, миастения, миастенический криз, холинергический криз.

Актуальность проблемы. Миастения-тяжелое нервно-мышечное заболевание аутоиммунной природы, характеризующееся патологической утомляемостью и слабостью поперечно-полосатой мускулатуры. Основным звеном патогенеза миастении является появление аутоантителк никотиновым холинорецепторам концевой пластинки мышечного волокна, которые, вытесняя ацетилхолин в мионевральных соединениях, блокируют нервно-мышечную передачу. По данным статистики, частота встречаемости М. 0,4 на 100 тыс. населения, но существует предположение, что на каждого выявленного больного с миастенией приходятся два случая недиагностированного заболевания. Миастения может начинаться в любом возрасте; описаны врожденные формы, а также начало болезни в 70-80 лет. Средний возраст начала болезни у женщин -26 лет, у мужчин- 31 год. В первые четыре десятилетия жизни у женщин это заболевание встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин, но в более старшем возрасте мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Современные представления о патогенезе болезни позволяют выделить 4 группы основных критериев диагностики миастении:

-клинические

-фармакологические

-электромиографические (ЭМГ)

- иммунологические критерии диагностики.

Наиболее частыми клиническими проявлениями болезни являются нарушения функции экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей.

Для миастении характерно нарастающее утомление отдельных мышц при физической нагрузке, усиление симптомов к вечеру, восстановление силы после нескольких минут покоя, несоответствие локализации поражения зоне иннервации отдельных двигательных нервов, первоначальное вовлечение мышц с небольшими двигательными единицами.

Вегетативно-трофические нарушения в виде сухости кожи и слизистых, парестезий, нарушений сердечного ритма, непереносимости ортостатических нагрузок и др. - выявляется у 10% больных миастенией, среди которых у большинства (82%) миастения сочеталась с тимомой.

Необходимо подчеркнуть, что увеличение вилочковой железы по данным КТ или МРТ не является критерием диагностики миастении.

ЙЙ. Фармакологические критерии диагностики.

Для фармакологической пробы используют прозерин или калимин-форте.

Полная компенсация(то естьвосстановление силы мышцы до 5 баллов, независимо от степени ее исходного снижения) двигательных нарушений выявляется у 15% больных миастенией. У большинства больных миастенией (75%), реакция на введение прозерина бывает неполной, т.е. сопровождается увеличением силы мышцы на 2-3 балла, но не достигает 5 баллов. При проведении и оценке фармакологического теста решающее значение имеет доза вводимого препарата, поскольку только при введении адекватных доз препарата правомочна та или иная оценка эффективности пробы.

Калимин-форте в дозе 5 мг или прозерин 1,5 мл 0,05% раствора вводят подкожно при весе больного 50-60 кг; в дозе 10 мг или 2,0 мл - при весе 60-80 кгсоответственно; и 15 мг или 2,5 мл - при весе пациента от 80 до 100 кг.

У детей доза препаратов составляет 5 мг или 1,0 мл соответственно.

ЙЙЙ. Электромиографические критерии диагностики.

Стимуляционная ЭМГ позволяет регистрировать изменения вызванного электрического ответа мышцы(М-ответа) при субмаксимальной стимуляции иннервирующего данную мышцу нерва током различной частоты. При субмаксимальной стимуляции нерва током небольшой частоты (3-5 Гц) амплитуда М-ответа не изменяется. Если нервно-мышечная передача ослаблена, то при тех же частотах стимуляции наблюдают существенное уменьшение (декремент) амплитуды М-ответа. Степень надежности нервно-мышечной трансмиссии (т.е. величина нервно-мышечной блокады) определяется по соотношению амплитуды пятого М-ответа и первого М-ответа в процентах (при декременте амплитудных значений 10% и более проба считается положительной). ЭМГ обследование до и после введения антихолинэстеразных препаратов позволяет объективизировать эффективность фармакологической пробы.

ЙV. Иммунологические критерии диагностики

Важным критерием диагностики является определение в сыворотке крови антител против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны у больных миастенией.

Для определения антител против ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны используют меченый радиоактивным йодом (125-I) альфа-бунгаротоксин. Антитела определяются в сыворотке крови пациента с использованием определенных иммунологических наборов. В сыворотке крови здоровых пациентов концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам не превышает 0,152 нмоль/л. У пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Хашимото, ревматоидный артрит) и другими нервно-мышечными заболеваниями, концентрация антител не превышает 0,25 нмоль/л. Доказательствам наличия миастении (генерализованной или глазной формы) является концентрация антител к ацетилхолиновым рецепторам более 0,4 нмоль/л.

Таким образом, диагноз миастении является несомненным при ее подтверждении по всем 4 критериям диагностики; достоверным - при 3 критериях; вероятным - при 2 и сомнительным - при наличии 1 критерия.

В основу лечения миастении положены следующие принципы:

1. Этапность лечебных мероприятий.

2. Сочетание компенсирующей, патогенетической и неспецифической терапии;

3. Лечение хронической и острой (кризы) фаз течения заболевания.

Первый этап - компенсирующая терапия.

Предполагает назначение следующих препаратов:

1) Антихолинэстеразные препараты (калимин 60Н) применяют перорально в максимальной суточной дозе 240-360 мг, а однократно - от 30 до 120 мг. Интервал между приемами калимина должен быть не менее чем 4-6 часов.

2) Назначение прозерина для проведения систематического лечения миастении не целесообразно из-за менее продолжительного эффекта и большей выраженности побочных холинергических проявлений.

3) Хлорид калия обычно назначается в порошке по 1,0 г 3 раза в сутки. Противопоказанием для использования больших доз соединений калия является полная поперечная блокада проводящей системы сердца, нарушение выделительной функции почек.

4) Верошпирон (альдактон, спиронолактон) является антагонистом минералкортикоидного гормона альдостерона, необходимого для регуляции обмена электролитов в организме. Способность верошпирона задерживать калий в клетках служит основанием для широкого его применения при лечении миастении. Препарат принимают внутрь в дозе 0,025 - 0,05 г 3-4 раза в день.

Побочные явления: при длительном непрерывном приеме препарата - в отдельных случаях тошнота, головокружение, сонливость, кожные сыпи, мастопатия у женщин, обратимая форма гинекомастии.

Верошпирон относительно противопоказан в первые 3 месяца беременности.

Второй этап - тимэктомия и лечение глюкокортикоидными препаратами.

Эффективность тимэктомии в настоящее время составляет 50-80%.

Показаниями к тимэктомии являются:

-наличие опухоли вилочковой железы (тимома),

-вовлечение в процесс краниобульбарной мускулатуры,

-прогрессирующее течение миастении.

У детей тимэктомияпоказана при генерализованной форме миастении, плохой компенсации нарушенных функций в результате медикаментозного лечения и при прогрессировании болезни.

Противопоказаниями к тимэктомии являются:

-Тяжелые соматические заболевания пациентов

-Острая фаза миастении (выраженные, не компенсированные бульбарные нарушения, а также нахождение больного в кризе).

Тимэктомиянецелесообразна у больных, длительно страдающих миастенией при стабильном ее течении, а также при локальной глазной форме миастении.

При недостаточной эффективности препаратов, используемых на первом этапе назначается лечение глюкокортикоидными препаратами.

Эффективность глюкокортикоидных препаратов при лечении миастении достигает по отдельным данным 80% случаев. Из-за относительно быстрого наступающего терапевтического действия они используются как первоочередное лечение у больных с витальными нарушениями, являются препаратами выбора при начале заболевания с бульбарных нарушений, а также при глазной форме миастении.

В настоящее время наиболее оптимальной терапией является прием глюкокортикоидов по схеме через день, одномоментно всю дозу, утром, запивая молоком или киселем. Доза преднизолона (метипреда) у пациентов с миастенией основывается на индивидуальной оценке тяжести состояния больного. В среднем дозировка определяется из расчета 1 мг на 1 кг массы тела, однако не должна быть менее 50 мг. Учитывая действие глюкокортикоидных препаратов на вегетативную нервную систему (сердцебиение, тахикардия, потливость), самый первый прием препарата должен составлять половинную дозу. Затем, в случае хорошей переносимости, перейти на полную терапевтическую дозу. Эффект преднизолона оценивают через 6-8 приемов препарата.

В первые несколько дней некоторые пациенты могут отмечать эпизоды ухудшение состояния в виде нарастания мышечной слабости и утомляемости.

Это обстоятельство диктует необходимость соблюдения осторожности при назначении преднизолона больным с миастенией, т.е. начинать терапию желательно в условиях стационара. По мере достижения эффекта и улучшения состояния больных, доза преднизолона постепенно снижается (на 10 мг в месяц), и пациент постепенно переходит на поддерживающие дозы глюкокортикоидов (0,5 мг на 1 кг массы тела и менее). На фоне приема поддерживающих доз преднизолона, больные могут находиться в состоянии медикаментозной ремиссии в течение многих лет.

При длительном приеме глюкокортикоидных препаратов у ряда пациентов могут развиться побочные эффекты различной степени выраженности.

Наиболее часто встречается повышение массы тела, гирсутизм, катаракта, нарушение толерантности к глюкозе с развитием в единичных случаях стероидного диабета, артериальная гипертензия, остеопения. В редких случаях имеют место явления гиперкортицизма, вплоть до развития медикаментозного синдрома Кушингасо всеми его проявлениями, возникновение тяжелых бактериальных инфекций, желудочных и кишечных кровотечений, недостаточность сердечной деятельности, остеопороз с переломами костей (в том числе позвоночника и головки бедренной кости).

Поэтому, больные миастенией, даже при активном отсутствии жалоб, ежегодно должны проходить обследование по органам для исключения возможных побочных действий глюкокортикоидных препаратов.

В случаях выявления побочных эффектов целесообразно скорректировать выявленные нарушения, уменьшить дозу препарата. Следует помнить, что лечение глюкокортикодными препаратами обусловлено, в первую очередь, необходимостью восстановления нарушенных витальных функций организма.

На втором этапе лечения продолжается прием препаратов, назначенных на первом этапе, хотя дозы калимина могут варьировать в зависимости от эффективности лечебных мероприятий второго этапа.

Третий этап - иммуносупрессорная терапия.

В случаях недостаточной эффективности, выявления побочных эффектов глюкокортикоидной терапии или необходимости уменьшить дозу преднизолона целесообразно назначение цитостатических препаратов. Применяется азатиоприн (имуран) в дозировке 2,5 мг/кг/сутки или сандимун (циклоспорин) 3-5 мг/кг в сутки длительно (чаще при бульбарной или генерализованной формах).

По сравнению с преднизолоном, азатиоприн действует более медленно, клинический эффект его появляется только через 2-3 месяца, однако у препарата отмечено меньше побочных эффектов.

Из побочных эффектов действия цитостатических средств (встречающихся приблизительно в 40% случаев), нередко отмечается появление анемии, что не требует изменения дозы препарата. Снижения дозы азатиоприна, вплоть до его полной отмены, требуют лейкопения (снижение лейкоцитов ниже 3500 мм3), тромбоцитопения, и/или серьезные нарушения функции печени (признаки токсического гепатита), а также простудные и воспалительные заболевания.

Лечение острых состояний при миастении.

В отдельные периоды течения миастении могут возникать внезапные нарушения витальных функций, называемые "кризами". Эти состояния наблюдаются у 10-15% больных миастенией. Различают миастенический и холинергический кризы. Имеющиеся диагностические трудности их дифференциации обусловлены тем обстоятельством, что чаще всего они развиваются параллельно в виде смешанного криза. Несмотря на сходство клинической картины миастенического и холинергического кризов, патогенетические механизмы их развития различны и соответственно лечение этих состояний требует разных подходов. При любом из указанных кризов резко нарастает мышечная слабость, развиваются грубые бульбарные нарушения, резко затрудняется дыхание-как за счет слабости мышц грудной клетки, так и вследствие нарушения проходимости верхних дыхательных путей из-за скопления трахеобронхиального секрета. Патогенез миастеническогокризасвязан не только с уменьшением плотности холинорецепторов постсинаптической мембраны вследствие комплемент-опосредованного их разрушения, но и с изменением функционального состояния оставшихся рецепторов и ионных каналов. При холинергическом кризе имеет место особый механизм развития, обусловленный избыточной активацией никотиновых и мускариновыххолинорецепторов вследствие передозировки антихолинестеразными препаратами. Холинергические кризы встречаются довольно редко (у 3% больных) и развиваются более медленно, чем миастенические кризы.При холинергическом кризе прослеживается выраженный мускариноподобный эффект прозерина в форме обильного выделения слюны, миоза, бронхоспазма, гиперсекреции бронхиального отделяемого, гиперлакримации, гипергидроза, схваткообразных болей в животе, усиления перистальтики желудка и кишечника, а также никотиноподобный эффект прозерина, проявляющийся фасцикуляциями и судорожными подергиваниями мышц.

Критерии дифференциации кризов при миастении

Дифференциация кризов при миастении базируется на оценке клинической картины и эффективности пробы с введением адекватной дозы калимина-форте или прозерина. При миастеническом кризе проба позитивная, причем чаще всего отмечается неполная компенсация двигательного дефекта.

При холинергическом кризе проба негативная, однако, у 13% больных может наблюдаться частичная компенсация. Наиболее часто (в 80% случаев) частичная компенсация наблюдается при смешанном характере криза.Проба проводится только в условиях стационара с готовностью проведения ИВЛ.

Лечение кризов

Патофизиологические механизмы развития кризов при миастении связаны с различными вариантами изменения плотности и функционального состояния холинорецепторов вследствие их аутоиммунного поражения. В соответствии с этим, лечение кризов должно быть направлено на компенсацию нарушений нервно-мышечной передачи и коррекцию иммунных расстройств.

Искусственная вентиляции легких (ИВЛ).

Развитие кризов в качестве первого мероприятия предполагает необходимость обеспечения адекватного дыхания с помощью принудительной ИВЛ.

В каждом конкретном случае вопрос о переводе пациента на ИВЛ решается на основании данных клинической картины (нарушение ритма и глубины дыхания, цианоз, возбуждение, потеря сознания, участие в дыхании вспомогательной мускулатуры, изменение величины зрачков, отсутствие реакции на введение антихолинэстеразных препаратов и др.), а также объективных показателей, отражающих газовый состав крови, насыщение гемоглобина кислородом, кислотно-основное состояние. (ЧД - свыше 40 в 1 мин., ЖЕЛ менее 15 мл/кг, РаО2 ниже 60 мм.рт. ст., РаСО2 выше 60 мм. рт. ст., рН около 7,2, НbО2 ниже 70-80%).

В период проведения искусственной вентиляции легких полностью исключается введение антихолинэстеразных препаратов, проводится интенсивное лечение интеркуррентных заболеваний и патогенетическое лечение миастении.

Через 16 - 24 часа после начала ИВЛ, при условии ликвидации клинических черт холинергического или смешанного кризов, следует провести пробу с введением прозерина. При положительной реакции на введениепрозерина можно прервать ИВЛ и, убедившись в возможности адекватного дыхания, перевести больного на прием пероральных антихолинэстеразных препаратов. При отсутствии положительной реакции на введение антихолинэстеразных препаратов необходимо продолжить ИВЛ, повторяя пробу с введением калимина-форте или прозерина через каждые 24-36 часов.

Эффективным лечебным мероприятием при развитии миастенических и холинергических кризов является проведение обменногоплазмафереза. Метод плазмафереза основан на заборе крови из локтевой или одной из центральных вен с последующим центрифугированием ее, отделением форменных элементов и заменой плазмы либо на донорскую, либо на искусственную плазму. Плазмаферез проводится курсом на протяжении 1-2 недель с кратностью 2-5 сеансов. Длительность улучшения состояния больных после проведения обменного плазмафереза колеблется от 2 недель до 2 - 3 месяцев. Противопоказанием к применению плазмафереза является наличие пневмонии или других воспалительных процессов.

Иммуноглобулины G могут вызывать быстрое временное улучшение течения миастении. Наиболее часто применяются короткие (пятидневные курсы) внутривенного введения препарата в дозе 400 мг на 1 кг массы тела ежедневно. В среднем клинический эффект наступает на 4-й день от начала лечения и продолжался в течение 50-100 дней после окончания курса. Через 3-4 мес. возможен повторный курс терапии иммуноглобулинами.

Хлорид калия при миастенических кризах вводят внутривенно капельно, добавляя 70 мл 4% раствора, или 30 мл 10% раствора в 400 мл 5% раствора глюкозы или физиологического раствора медленно (со скоростью 20-30 капель в минуту) с введением 4 - 7 ед. инсулина короткого действия в конце капельницы.

Препараты липоевой кислоты уменьшают выраженность окислительного стресса у больных, находящихся в состоянии миастенического и холинергического кризов, путем снижения содержания в крови свободных радикалов, способствующих повреждению клеточных и митохондриальных мембран во время ишемии. Лечение следует начинать с внутривенного капельного введения в количестве 600 - 900 мг/сутки с дальнейшим переходом на пероральный прием в той же дозировке.

При лечении сопутствующей патологии у больных с миастенией необходимо обращать внимание на ряд, препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу и, соответственно, противопоказанных больным с данным диагнозом.

Противопоказано при миастении: препараты магния (магнезия, панангин, аспаркам), курареподобные миорелаксанты, нейролептики и транквилизаторы (кроме грандаксина), ГОМК, мочегонные (кроме верошпирона и других спиронолактонов), антибиотики аминогликозиды, фторхинолоны, а тетрациклин - под наблюдением врача, фторсодержащие кортикостероиды, производные хинина, D-пеницилламин.

Вывод. Таким образом, правильная диагностика и своевременное назначение адекватных методов лечения имеет большое значение для компенсации двигательных расстройств у больных миастенией и быстрого оказания квалифицированной помощи в случае развития кризов.

миастения электромиографический заболевание

Литература

1. Акимов Г.А., Дифференциальная диагностика нервных болезней / Г.А. Акимов, М.М. Одинак. - СПб : Гиппократ, 2000.

2. Анализ ассоциации групп крови АВО и резус-фактора с миастенией у детей / В.Я. Неретин[и др.] //Журн. неврол. и психиатр. - 2000. - Т. 5. - С. 61-62.

3. Виленский, Б. С. Неотложные состояния в неврологии / Б.С. Веленский. - СПб : Фолиант, 2004.

4. Кузин, М. Миастения / М. Кузин, Б.М. Бехт. - М. : Медицина, 1996.

5. Информационное письмо в Министерство Здравоохранения РФ. Составители: сотрудники Миастенического центра НИИ общей патологии РАМН и клиники факультетской хирургии ММА им. И.С. Сеченова: Б.М. Гехт, М.И. Кузин, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, Н.И. Щербакова, Д.М. Меркулова, Е.К. Сепп, М.И. Самойлов, О.С. Щкроб, И.Х. Ипполитов, П.С. Ветшев, Е.А. Коломенская, Д.И. Шагал.

Размещено на Allbest.ru