Участие гуморального звена серотониновой медиации в формировании нейропатического болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией

Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Участие гуморального звена серотониновой медиации в формировании нейропатического болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией

14.01.11 - нервные болезни

Красилова Елена Анатольевна

Пермь - 2013



Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Каракулова Юлия Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, заведующий кафедрой физической культуры и здоровья с курсами медико-социальной и физической реабилитации ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России, г. Пермь Бронников Владимир Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Киров. Бейн Борис Николаевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Защита состоится «___» ______ 2013 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России(614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России» по адресу г. Пермь, ул. Петропавловская, 26

Автореферат разослан «___» ____________ 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Мудрова Ольга Александровна



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД) является диабетическая полинейропатия (ДПН). Различные формы ДПН наблюдаются более чем у 50% пациентов в популяции, страдающих СД 1 и 2 типов (Котов С.В. с соавт., 2002, Дедов И.И. с соавт., 2007, Анциферов М.Б., Волкова А.К., 2008, Галиева О.Р. с соавт., 2008, Мохорт Т.В., 2008, Строков И.А., 2008, Воробьева А.А., 2009, Данилова Л.И. с соавт., 2009,Яхно Н.Н., 2009, BoultonA.J.etal, 2005, MartinC.L.,2006). Патогенез ДПН сложен и до конца не ясен. В настоящее время существует несколько теорий патогенеза ДПН - метаболическая, сосудистая, генетическая, иммунная, неоспоримый приоритет отдается микроангиопатиям (Рудакова И.Г. с соавт., 2009, Котов С.В. с соавт., 2011, Kramer H, Rolke R, Hecht Metal.,2005, Caselli A.,2006, Corson K.C., Ropper A.H., 2006, TesfayeS.etal, 2005, Hotamisligil G.S., 2006).

Формирование нейропатического болевого синдрома происходит вследствие сложных структурно-функциональных нарушений сенсорных систем, которые обеспечивают процессы восприятия, проведения и обработки болевого сигнала (Никифоров А.С. с соавт., 2002, Камчатов П.Р., 2009, Данилов А.Б., Данилов Ал.Б., 2012).По мнению Шпакова А.О. (2012) при СД в условиях гипергликемии и инсулиновой резистентности, возникает нарушение функционирования дофаминергической, серотонинергической, адренергической и холинергической систем мозга (Шпаков А.О., 2012).

Вантиноцицепции особая роль принадлежит серотонину нейротрансмиттеру с широким спектром действия. Снижение содержания серотонина приводит к ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов (Кукушкин М.Г, 2004, Данилов А.Б., 2007).

Ряд исследователей полагают, что гуморальное звено представляет собой доступную и адекватную модель серотониновой системы ЦНС, поскольку структура тромбоцитарного и мозгового серотонинового транспортера кодируется одним и тем же геном (KroezeW.K., 1998) и имеется идентичность рецепторов тромбоцитов и серотони нергических нейронов (Ткаченко А.А., 1997, ArtigasF., 1989).

Однако в доступной отечественной литературе нами не найдено работ, демонстрирующих изучение участия серотониновой медиации в механизмах формирования болевой формы ДПН.

Важным направлением в лечении ДПН является нейротрофическая терапия. Актовегин является одним из наиболее известных препаратов с доказанной нейротрофической активностью, эффективным для коррекции клинических прявлений диабетической полинейропатии (ZieglerD., 2008). Однако, влияния данного полипептидного препарата на количественные показатели серотонина сыворотки и тромбоцитов периферической крови у пациентов, страдающих болевой формой ДПН ранее не проводилось

Цель исследования. Изучить феномен нейропатического болевого синдрома, качество жизни, психовегетативный статус и количественное содержание серотонина сыворотки и тромбоцитов периферической крови у больных диабетической полинейропатией до и после патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности болевого синдрома пациентов с диабетической полинейропатией в зависимости от степени тяжести и типа сахарного диабета и влияние боли на качество жизни и психовегетативный статус.

2. Изучить количественное содержание нейромедиатора серотонин в сыворотке и тромбоцитах периферической крови больных диабетической полинейропатией.

3. Провести корреляционный анализ и сопоставить количественное содержание серотонина сыворотки и тромбоцитов крови с показателями алгического, психовегетативного статуса и качества жизни.

4. Оценить влияние нейрометаболического препарата актовегин на болевой синдром, эмоционально-аффективную сферу, качество жизни и серотонин периферической крови больных диабетической полинейропатией.

Научная новизна исследования: В диссертационной работе впервые изучена феноменология нейропатического болевого синдрома при ДПН в сопоставлении с показателями серотонинтранспортной системы периферической крови.

Выявлено существенное снижение количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови у пациентов с диабетической полинейропатией.

Показана достоверная отрицательная связь выраженности нейропатической боли с дефицитом содержания серотонина в тромбоцитах крови, что свидетельствует о вовлеченности данного нейромедиатора в механизмы патогенеза при хроническом нейропатическом болевом синдроме у пациентов с сахарным диабетом.

В результате исследования получено объективное патофизиологическое обоснование эффективности препарата актовегин для купирования нейропатического болевого синдрома у больных с диабетической полинейропатией в виде достоверного уменьшения интенсивности болевого синдрома и увеличения содержания серотонина в периферическом гуморальном звене после курсового применения препарата.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Получены новые сведения о патогенетическом участии нейромедиатора серотонин в формировании хронического нейропатического болевого синдрома при диабетической полинейропатии. Эти данные позволили рассматривать истощение серотонина в периферическом гуморальном звене как результат дисбаланса активности антиноцицептивных систем при хроническом болевом синдроме и прогрессировании диабетической полинейропатии.

Показана необходимость исследования количественного содержания серотонина у пациентов с диабетической полинейропатией для объективизации нейропатического болевого синдрома и прогрессирования заболевания.

Внедрен в практическую деятельность новый научно обоснованный клинико-лабораторный подход к оценке эффективности препарата актовегин при диабетической полинейропатии посредством изучения интенсивности боли и концентрации серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У обследованных пациентов с диабетической полинейропатией имеет место болевой синдром в дистальных отделах конечностей нейропатического характера, субклинический уровень тревоги и депрессии, умеренная степень синдрома вегетативной дезадаптации. При изучении качества жизни по опроснику MOS SF-36 выявлено снижение по всем показателям, в большей степени по шкалам социального функционирования, влияния физического и эмоционального состояния на ролевое функционирование, интенсивности боли и ее влияния на способность заниматься повседневной деятельностью. Степень выраженности нейропатического компонента боли по шкале PainDetect коррелирует с уровнем глюкозы крови, длительностью сахарного диабета и диабетической полинейропатии.

2. Пациенты с хроническим нейропатическим болевым синдромом при диабетической полинейропатии характеризуются существенным снижением количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови относительно группы здоровых лиц. При сахарном диабете 2 типа показатели серотонина сыворотки крови достоверно ниже, чем при сахарном диабете 1 типа.

3. Уровень серотонина сыворотки крови имеет обратную корреляционную зависимость со значениями интенсивности боли по шкале VAS, выраженностью нейропатической боли по опроснику PаinDetect и прямую связь с ухудшением физического функционирования пациентов. Серотонин сыворотки и тромбоцитов периферической крови может выступать маркером выраженности нейропатического компонента боли при диабетической полинейропатии.

4. Применение препарата актовегин наряду с базисной терапией у пациентов с диабетической полинейропатией способствует достоверному снижению уровня гликемии, степени неврологического дефицита, интенсивности болевого синдрома, уровня депрессии, реактивной тревожности, что сопровождается повышением количественного содержания сывороточного и тромбоцитарного серотонина крови.

Личный вклад диссертанта в исследование. Лично автором проведено клинико-неврологическое обследование, анкетирование по шкалам и лечение пациентов на базе неврологического и эндокринологического отделений Пермской краевой клинической больницы, неврологического отделения ГКБ №1 в период с 2010 по 2013 гг.

Автором у всех пострадавших проводился забор венозной крови для исследования сывороточного и тромбоцитарного серотонина. Проведен систематический и статистический анализ всей полученной информации. Исследование концентрации серотонина сыворотки и тромбоцитов периферической крови проводилось самостоятельно на базеклинико-диагностической лаборатории «МедЛабЭкспресс» под руководством и контролем заведующей О.Ю. Ненашевой.

Апробация. Материалы диссертации доложены и обсуждены на сессиях молодых ученых ГБОУ ВПО «ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2009, 2010, 2011, 2012 гг.), республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П.Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), на 14-м Мировом конгрессе по боли (Милан, 2012), Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), съезде терапевтов Приволжского федерального округа России (Пермь, 2012 г.), расширенном заседании кафедр неврологии им. проф. В.П.Первушина, неврологии ФПК и ППС с кафедрой психиатрии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской федерации.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ ПК «ГКБ№1», ГБУЗ ПК «ПККБ». Полученные в диссертационной работе результаты используются в лекционном курсе, на практических занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов кафедры неврологии имени профессора В.П. Первушина (заведующий - доктор медицинских наук, профессор Ю.И.Кравцов) ГБОУ ВПО «ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 177 работы отечественных и 122 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 26 рисунками, 4 клиническими примерами.

Исследование выполнялось на базе неврологического и эндокринологического отделений ГБУЗ ПК ПККБ, неврологического отделения ГБУЗ ПК «ГКБ№1» и на кафедре неврологии имени профессора В.П. Первушина.

Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» (регистрационный № 0120.0800816).



СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика собственных наблюдений и методы обследования пациентов

В работе изложены результаты обследования 75 пациентов ДПН с сахарным диабетом 1 и 2 типов и 20 практически здоровых лиц, аналогичных по полу и возрасту (группа контроля). Обследование больных проводилось на базе эндокринологического и неврологического отделений Пермской краевой больницы, неврологическом отделении ГКБ №1 в период с 2010 по 2013 гг. серотонинергический нейропатический диабетический

Критерии включения: наличие проявлений дистальной диабетической полинейропатии и подписание информированного согласия на участие в исследовании. Среди 75 пациентов основной группы было 62 женщины и 13 мужчин в возрасте от 51 до 67 лет (медиана 58(51-67) лет). Медиана длительности заболевания СД составила 10 (6-14) лет. Длительность ДПН насчитывала в среднем 5 (3-8) лет. Среди обследованных пациентов10 человек страдало СД 1 типа, 65 - СД 2 типа.

У 65 пациентов наблюдался сенсо-моторный вариант ДПН, у 10 - смешанный вариант ДПН(рис. 1).

Рисунок 1. Соотношение пациентов по типу ДПН.

Болевые ощущения испытывали 67 (89%) обследуемых, парестезии - 57 (76%).

Уровень глюкозы в капиллярной крови в среднем составил 7,2 (6,0-8,8)ммоль/литр. Компенсация углеводного обмена оценивалась по уровню гликозилированного гемоглобина и составила 8,2 ± 1,7%.

С ноября 2011 по апрель 2012 года среди обследованных пациентов проводилось простое, открытое, сравнительное, рандомизированное исследование эффективности применения нейрометаболического препарата актовегин.

Рандомизацией методом конвертов проведено разделение пациентов на 2 группы по 20 человек в каждой. Пациенты не были информированы о принадлежности к группе, но были информированы о дизайне и задачах исследования. Вне зависимости от группы всем пациентам без исключения применяли базисную сахароснижающую терапию, витаминотерапию (тиоктовая кислота 600 ЕД в/в капельно №10, тиамин в/м 1 мл №10, Вит. В 12 в/м 1 мл в/м № 10), занятия лечебной физкультурой.

Пациенты 1-ой группы (20 человек) наряду с базисной терапией получали курс лечения нейрометаболическим препаратом актовегин в дозе 10 мл внутривенно, струйно 10 дней. В группы сравнения включались больные с наличием нейропатического болевого синдрома выше 19 баллов по шкале PаinDetect, отсутствием противопоказаний для применения препарата актовегин и наличием письменного согласия на участие в исследовании.

Клиническое обследование пациентов состояло из анализа анамнестических данных, объективных соматических симптомов, стандартного набора лабораторных показателей клинического и биохимического анализа крови. Уровень глюкозы в капиллярной крови определяли с помощью стандартных тест-полосок на глюкометре «Glucotrend» (BoehringerMannheimRoche) (Австрия).

Диагностика диабетической полинейропатии включала исследование болевой, тактильной и вибрационной чувствительности. Для клинической диагностики ДПН использовалась шкала NDS (NeuropathyDisabilityScore), которая предполагает оценку тактильной, болевой, температурной, вибрационной чувствительности, исследование ахилловых рефлексов на обеих сторонах тела.

Оценка болевого синдрома проводилась с использованием следующих опросников: визуально-аналоговая шкала (VAS) боли, для выявления нейропатического характера боли опросникиDN4 и PainDetect.Для исследования психовегетативного статуса использовались следующие тесты: шкала депрессии Бека (BDI), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), тест Спилбергера-Ханина для оценки реактивной и личностной тревожности.

Выявление синдрома вегетативной дистонии (СВД) проводилось с помощью анкет, разработанных в Республиканском Центре вегетативной патологии: «Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений» и «Схема для выявления признаков вегетативных нарушений» (А.М.Вейн,1998). Оценка «качества жизни» проводилась с помощью опросника MedicalOutcomesStudyShortForm-36 (MOSSF-36).

Для определения количественного содержания серотонина (нг/мл) в сыворотке и тромбоцитах крови использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов Серотонин ELISA.

Полученные данные обработаны при помощи статистического анализа, который проводился на IBMPC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа «Statisticav. 6.0». С использованием методов вариационного и корреляционного анализа.

Количественные признаки представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Ме (Q_1;Q₂). Для проверки гипотезы о равенстве средних для двух зависимых групп, а также для анализа повторных измерений в паре наблюдений использовался непараметрический критерий Wilkoxon.

Достоверность различий (р) независимых переменных оценивалась по статистическому непараметрическому критерию Mann-Whitney (MW). Для проведения корреляционного анализа использован критерий Спирмена (R). Достоверными считались различия показателей при уровне значимости р< 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

89,3% обследованных пациентов основной группы предъявляли жалобы на боль в дистальных отделах конечностей, 74,0% - на явления парестезий. Характерной особенностью болей и парестезий у обследованных больных является усиление их в покое, чаще в ночные часы, и принятии горячей ванны или душа, тогда как холод, ходьба приносили облегчение.

Наличие жалоб на боли и парестезии у обследованных больных не зависело от уровня глюкозы крови (р=0,307 и р=0,530 соответственно). При анализе выявлено отсутствие зависимости длительности СД и жалоб на боль (р=0,161) и парестезии (р=0,442).

Среднее значение по шкале NDS у обследованных пациентов составил 8 (8-10) баллов, что соответствует выраженной нейропатии.

Медиана интенсивности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале в основной группе составила 6 (5-7) баллов. По опроснику DN4средние показатели составили 6 (5-7) баллов, что соответствует невропатическому характеру боли. По шкале PainDetect средний балл составил 31 (26-35), что свидетельствует о наличии выраженного нейропатического компонента боли.

Сравнительный анализ количественных показателей шкал боли при сахарном диабете 1 и 2 типа не выявил статистически значимых различий. При проведении корреляционного анализа нами определена корреляционная зависимость выраженности болевого синдрома по шкале VAS от длительности ДПН (R=-0,259, p=0,022) и уровня глюкозы крови (R=0,231, р=0,000).

Также выявлена прямая связь между интенсивностью нейропатического болевого синдрома по шкале PainDetect и продолжительностью заболевания СД и длительностью ДПН и уровнем глюкозы крови (таблица 1).

Таблица 1. Корреляционный анализ по шкале PainDetect с показателями, длительности СД, длительности ДПН, уровнем глюкозы крови

Показатель	R	P
Возраст пациентов	0,065	0,575
Длительность СД	0,261	0,025
Длительность ДПН	0,326	0,004
Уровень глюкозы крови	0,310	0,007
NDS	0,151	0,195

При анализе показателей психоэмоциональной сферы пациентов ДПН выявлен субклинический уровень тревоги 9 (7-12) баллов и депрессии 9 (7-11) баллов по госпитальной шкале HADS, что достоверно выше аналогичных показателей в группе контроля 4,5 (3-6) и 3,5 (2-4) соответственно. По шкале Бека уровень депрессии составил 11(7-24) баллов, что также достоверно превышает контрольные значения 1,5 (0-3), р=0,0000 (рис.2).

Рис.2. Показатели тревоги и депрессии больных ДПН.



Уровень реактивной и личностной тревоги у обследованных больных составил 40 (35-44)и48 (44-50) баллов соответственно, что квалифицируется как средний уровень реактивной и как высокий уровень личностной тревоги. В группе контроля данные показатели составили 32 (31-34) баллов - реактивная тревога и 37,5 (33,5-40) баллов - личностная тревога.

При сравнительном анализе уровня тревоги и депрессии по госпитальной шкале HADS, опроснику Бека в зависимости от типа сахарного диабета и ДПН достоверных результатов не получено.

Степень выраженности вегетативной дистонии у больных ДПН по «Вопроснику» и «Схеме» составила 29 (25-33)и 33 (24-41)баллов, что значительно превышает показатели контрольной группы (10 (6-24), 13,5 (6-22) баллов соответственно) и свидетельствует о высокой вероятности наличия синдрома вегетативной дистонии.

При проведении корреляционного анализа нами выявлена прямая зависимость интенсивности боли по ВАШ от степени депрессии по шкале HADS (R=0,237, p=0,042) (рис. 3).

Рисунок 3. Зависимость интенсивности боли по ВАШ от степени депрессии по шкале HADS.



Имеется корреляционная зависимость уровня выраженности депрессии по шкале Бека и уровнем личностной тревоги по тестуСпилбергера-Ханина и наличием синдрома вегетативной дезадаптации по «Схеме» (таблица 2).

Таблица 2. Зависимость уровня тревоги по опроснику Бека от степени личностной тревоги, синдрома вегетативной дезадаптации

Шкалы	N	Spearman	t(N-2)	p-level
БЕК& Спилберг-ЛТ	75	-0,249759	-2,20379	0,030694
БЕК&Схема	75	0,233122	2,04823	0,044134

Степеньвегетативной дистонии по вопроснику и схеме коррелирует с нейропатическим компонентом боли (шкалой DN-4) и выраженностью депрессии по шкале Бека (таблица 3).

Таблица 3. Зависимость степени вегетативной дистонии от выраженности болевого синдрома и психоэмоциональных изменений

Шкалы	Вопросник	Схема
	R	p	R	p
DN-4	0,303	0,008	0,302	0,008
Шкала депрессии Бека	0,067	0,566	0,233	0,044

При корреляционном анализе зависимости степени вегетативной дистонии от уровня глюкозы крови выявлена корреляционная зависимость выраженности степени вегетативной дистонии по «Схеме» от уровня глюкозы крови больных ДПН (R=0,239, p=0,039) (рис.4).

При изучении качества жизни больных ДПН по опроснику MOSSF-36, выявлено снижение показателей по семи из восьми шкал опросника по сравнению с группой контроля, что представлено на рисунке 5.



Рис.4. Зависимость степени вегетативной дистонии по «Схеме» от уровня глюкозы.

Рис. 5. Показатели качества жизни больных ДПН по опроснику SF-36 (баллы).

При корреляционном анализе показателей качества жизни с возрастом больных, длительностью сахарного диабета и ДПН, показателями психоэмоционального и психовегетативного статуса, выраженностью болевого синдрома достоверная зависимость выявлена по следующим показателям, представленным в таблице 4.



Таблица 4. Корреляционный анализ показателей качества жизни

Показатели	Spearman R	t(N-2)	p-level
Физическое функционирование (PF)&VAS	-0,232	-2,042	0,044
Ролевое (физическое) функционирование (RР)&Возраст	0,230	2,020	0,047
Ролевое (физическое) функционирование (RР)&HADS тревога	-0,231	-2,029	0,046
Вопросник	0,247	2,186	0,032
Общее здоровье (GH)&Глюкоза крови	-0,299	-2,680	0,009
Социальное функционирование (SF)&PainDetekt	0,305	2,738	0,008
Психическое здоровье (MH) &Длительность СД	0,246	2,159	0,034
Психическое здоровье (MH) &HADS тревога	-0,281	-2,507	0,014

Таким образом, физическое функционирование у больных ДПН достоверно зависит от интенсивности болевого синдрома. Ролевое функционирование связано с возрастом пациентов и уровнем тревоги, следовательно, для улучшения данного показателя необходимо понижать выраженность тревоги.

Общее здоровье коррелирует с уровнем глюкозы крови, скорее всего, данный факт связан с тем, что изменение константы уровня глюкозы крови у человека приводит к изменению гомеостаза и соответственно к изменению состояния здоровья.

Социальное функционирование прямо коррелирует с уровнем нейропатического болевого синдрома, так как наличие любой боли снижает активность пациентов, что сказывается на социальной деятельности. Психическое здоровье достоверно зависит от длительности СД и уровня тревоги, что объясняется тем, что с длительностью заболевания возрастает опасение пациентов за дальнейшее здоровье.

Уровень серотонина сыворотки крови у лиц страдающих ДПН составил 149,8 (85,0-235,4) нг/мл, что достоверно ниже, чем в контрольной группе 238,8 (196,3-291,9), р=0,00000, уровень серотонина тромбоцитов крови также достоверно ниже 171,2 (118,9-277,4), р=0,0000 у больных ДПН, в контрольной группе данный показатель составил 606,3 (587,3-646,25) (рис. 6). Интересен тот факт, что у пациентов ДПН при СД 2 типа уровень серотонина сыворотки крови достоверно ниже, чем при СД 1 типа. Получено достоверное (р<0,05) уменьшение количества серотонина в сыворотке крови у пациентов с наличием болевого синдрома, а также снижение содержания тромбоцитарного пула медиатора при наличии жалоб на парестезии.

Рис.6. Уровень серотонина сыворотки и тромбоцитов крови у больных ДПН и группы контроля.

Определены статистически значимые (p<0,025) отличия по количественному содержанию серотонина сыворотки крови при различной интенсивности боли по VAS. При очень сильной боли (8-10 баллов) уровень серотонина был достоверно ниже, чем в группе со средней интенсивностью боли (2-4 баллов).

Связь уровня серотонина сыворотки и тромбоцитов крови в зависимости от выраженности болевого синдрома, психоэмоционального и психовегетативного статуса, а так же качества жизни больных ДПН представлена в таблице 5.



Таблица 5. Корреляционная зависимость серотонина сыворотки и тромбоцитов крови от выраженности болевого синдрома, психовегетативных изменений, качества жизни больных ДПН

Показатели	Серотонин сыворотки	Серотонин тромбоцитов
	R	P	R	P
VAS	-0,338	0,003	-0,112	0,336
PаinDetect	-0,247	0,032	-0,0267	0,020
DN-4	-0,117	0,313	-0,207	0,074
HADS тревога	-0,018	0,877	-0,095	0,413
HADS депрессия	-0,002	0,989	-0,096	0,914
Спилбергера-Ханина реактивная тревога	0,093	0,428	0,147	0,208
Спилбергера-Ханина личностная тревога	0,024	0,839	0,145	0,215
Вопросник	-0,018	0,877	-0,044	0,705
Схема	-0,094	0,422	-0,218	0,059
SF-36: Физическое функционирование	0,284	0,013	0,222	0,055
Ролевое функционирование	-0,053	0,651	0,181	0,119
Боль	-0,125	0,283	-0,097	0,407
Общее здоровье	-0,137	0,239	-0,084	0,471
Жизнеспособность	0,003	0,976	0,188	0,106
Социальное функционирование	0,022	0,850	-0,070	0,547
Эмоциональное функционировании	-0,022	0,850	0,037	0,752
Психическое здоровье	0,052	0,656	0,136	0,242

Из таблицы 5можно сделать следующие выводы: при корреляционном анализе выявлена обратная корреляционная зависимость уровня серотонина сыворотки крови со значениями интенсивности боли по шкалам VAS, PаinDetect и прямая связь с ухудшением физического функционирования. Уровень серотонина тромбоцитов крови напрямую зависит от показателей интенсивности нейропатического болевого синдрома по опроснику PаinDetect.

Таким образом, серотонин сыворотки и тромбоцитов периферической крови может выступать маркером интенсивности болевого синдрома и выраженности его нейропатического компонента у пациентов с ДПН.

Комплексное клинико-лабораторное обследование 40 пациентов с ДПН в соответствие с дизайном работы проводилось дважды: в 1-2 день после поступления в стационар и после курса терапии на 11-12-й день.

Пациенты обеих групп наблюдения во время нахождения в стационаре получали классическую схему базисной терапии, которая включала сахароснижающие препараты, метаболические препараты (витамины группы В, тиоктовую кислоту, антиагреганты). 20 пациентам 1-ой (основной) группы дополнительно к базисной терапии был назначен препарат Актовегин (производитель фирма Такеда) в дозе 10 мл внутривенно, струйно курсом в течение 10 дней. До лечения сравниваемые группы были аналогичны по всем изучаемым показателям (возрасту, длительности сахарного диабета, длительности ДПН, уровню глюкозы крови, среднему баллу по шкале NDS).

Показатели болевого, психовегетативного статуса, качества жизни и серотонина сыворотки и тромбоцитов крови сравниваемых групп до лечения не имели статистических различий. При проведении сравнительного исследования у больных ДПН до и после применения препарата актовегин наряду с базисной терапией при использовании теста согласованных пар Wilkoxon получено достоверное снижение уровня глюкозы (р=0,0001), отмечается достоверное улучшение по шкале NDS (р=0,028).

Анализ изменения психовегетативного статуса пациентов первой и второй групп, показывает достоверное уменьшение уровня тревоги и депрессии по шкале HADS, уровня депрессии по шкале Бека, уменьшение синдрома вегетативной дезадаптации, что представлено в таблице 6:

При сравнении показателей качества жизни по опроснику SF-36 до и после лечения в этой группе пациентов выявлено достоверное улучшение по шкалам физического функционирования (р=0,025) и интенсивности боли (р=0,009). При исследовании по другим шкалам опросника достоверного улучшения не получено.



Таб. 6. Сравнительный анализ болевого синдрома ипсиховегетативного статуса до и после применения курса нейрометаболической терапии препаратом актовегин.

Опросник	Показатели до и после курса терапии препаратом актовегин	pWilc
VAS	7,5(6,0-8,5) 4,0(3,35-4,75)	0,0001
PainDETECT	34,0(30,0-44,0) 16,0(13,0-21,0)	0,0001
DN-4	7,0(6,0-7,5) 4,5(2,5-5)	0,0001
HADS-T	8,0(6,0-13,0) 5,0(4,0-9,5)	0,005
HADS-D	8,0(6,5-10,5) 5,0(3,5-8,0)	0,0004
Шкала депрессии Бека	9,5(8,0-20,5) 4,5(2,5-11,5)	0,0008
Вопросник	32,0(27,0-40,5) 26,0(20,0-36,0)	0,0002
Схема	34,0(25,5-42,5) 27,0(15,0-33,0)	0,002

Рис.7. Сравнительный анализ сывороточного и тромбоцитарного серотонина у больных ДПН до и после курса терапии препаратом актовегин.

При сопоставлении уровня серотонина сыворотки и тромбоцитов крови получено достоверное повышение уровня сывороточного и тромбоцитарного серотонина у пациентов после курса терапии актовегином до 203,3 (142,6-290,4) и 292,8 (189,3-436,4) соответственно, что достоверно выше контрольных значений (р=0,048 и р=0,002).

При сравнительной характеристике пациентов получавших и не получавших терапию препаратом актовегин достоверной зависимости в снижении уровня глюкозы крови (р=0,386) и в характеристике неврологического статуса по шкале NDS (р=0,343) не выявлено.

При проведении межгруппового сравнения изменений психовегетативного статуса у пациентов, получавших терапию препаратом актовегин при сравнении со второй группой пациентов, получавших только базисную терапию ДПН, выявлено достоверное снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение уровня депрессии по шкале HADS и шкале Бека, уменьшение уровня реактивной тревоги по опроснику Спилбергера. Данные результаты представлены в таблице 9:

Таблица 9. Сравнительная характеристика психоэмоционального и психовегетативного статуса у пациентов получавших и не получавших терапию препаратом актовегин

Опросник	Показатели у пациентов, получавших терапию актовегином	рMW	Показатели у пациентов, не получавших терапию актовегином
VAS	4,0(3,35-4,75)	0,008	5,0(4.4-5,3)
PainDETECT	16,0(13,0-21,0)	0,017	26,0(20,5-28,0)
ND-4	4,5(2,5-5)	0,036	5,0(4,5-6,0)
HADS-D	5,0(3,5-8,0)	0,049	7,0(6,0-9,0)
Шкала депрессии Бека	4,5(2,5-11,5)	0,015	6,5(5,0-15,0)
Тест Спилбергера, реактивная тревога	33,5(31,0-38,5)	0,0003	41,0(38,0-44,0)

Кроме того, у пациентов ДПН получавших терапию препаратом актовегин имеется достоверное улучшение показателей качества жизни по болевой шкале и шкале социального функционирования р^MW=0,092и р^MW=0,035соответственно.

При сравнительном анализе не выявлено достоверной разницы между серотонином у пациентов первой и второй групп, для сывороточного серотонина р^MW=0,123, для тромбоцитарного - р^MW=0,085.

Количественный уровень сывороточного серотонина в сравниваемых группах после лечения составил 217,75 нг/мл в группе пациентов не получавших терапию актовегином и 189,3 в группе, получавших терапию актовегином (р=0,279).

Показатели тромбоцитарного серотонина в обеих группах были равны 249,7 нг/мл в группе получавших базисную терапию ДПН и 203,3 нг/мл в группе получавших терапию актовегином (р=0,387).

В заключении следует отметить, что серотонин сыворотки и тромбоцитов периферической крови может выступать маркером выраженности нейропатического компонента боли и эффективности патогенетической терапии у пациентов с диабетической полинейропатией.



ВЫВОДЫ

1. Больные диабетической полинейропатией характеризуются наличием нейропатического болевого синдрома средней степени выраженности, субклиническим уровнем тревоги и депрессии, средний уровень реактивной и высоким уровнем личностной тревоги, наличием синдрома вегетативной дезадаптации, низким качеством жизни по всем показателям опросника MOSSF-36.

2. Наличие нейропатического болевого синдрома при диабетической полинейропатии сопровождается угнетением активности гуморального звена серотониновой системы и существенным снижением количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах периферической крови. У пациентов с диабетической полинейропатией при сахарном диабете 2 типа показатели серотонина сыворотки крови достоверно ниже, чем при диабете1 типа.

3. Выраженность нейропатического болевого синдрома зависит от длительности диабетической полинейропатии, сахарного диабета и уровня глюкозы периферической крови и обратно коррелирует с количественным значением серотонина в сыворотке и тромбоцитах периферической крови. Серотонин сыворотки и тромбоцитов периферической крови может выступать маркером выраженности нейропатического компонента боли у пациентов с диабетической полинейропатией.

4. Применение препарата актовегин наряду с базисной терапией в лечении диабетической полинейропатии приводит к достоверному снижению уровня гликемии, степени неврологического дефицита, уменьшению интенсивности и выраженности болевого синдрома, уровня депрессии, реактивной тревожности, что сопровождается повышением количественного содержания сывороточного и тромбоцитарного серотонина крови.

Лечение препаратом актовегин не существенно влияет на улучшение качества жизни пациентов диабетической полинейропатией, что возможно связано с коротким периодом наблюдения и недостаточным курсом лечения данным препаратом.

Практические рекомендации:

1. Исследование количественного содержания серотонина тромбоцитов у пациентов с диабетической полинейропатией может быть использовано в качестве объективного лабораторного маркера выраженности нейропатического болевого синдрома, длительности диабетической полинейропатии и эффективности проводимой патогенетической терапии препаратом актовегин.

2. Для повышения эффективности лечения, уменьшения болевого нейропатического синдрома, степени эмоциональных нарушений, повышения количественных показателей сывороточного и тромбоцитарного серотонина при диабетической полинейропатии рекомендуется включение в комплекс терапии нейрометаболического препарата актовегин.



СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Батуева Е.А. Роль антиноцицептивной серотонинергической системы в патогенезе и лечении диабетической периферической нейропатии / Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева // Уральский медицинский журнал, 2012. - №5 (97). - С.53-57 (из перечня ВАК).

2. Батуева Е.А. Место серотонинергической системы в патогенезе хронических болевых синдромов /А.А. Шутов, Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева, Л.И. Борисова, С.А. Кириченко, Н.В. Новикова, Т.В. Завалина, М.С. Казакова, Е.А. Третьякова //Пермский медицинский журнал, 2011. - №6. - том 28. - С.5-10 (из перечня ВАК).

3. Батуева Е.А. Гендерные особенности нейропатической боли и психовегетативного статуса больных диабетической нейропатией / Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова, Н.Б. Кайгородова//Профилактическая и клиническая медицина, 2011. - Санкт-Петербург.- №2, том ІІ (39) - С.346 (из перечня ВАК).

4. Батуева Е.А. Особенности болевого и психовегетативного синдрома у больных диабетической нейропатией /Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова // Ежегодные Давиденковские чтения. Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции: - СПб: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009. -С.254

5. Батуева Е.А. Влияние невропатической боли на качество жизни больных диабетической полинейропатии /Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова // Патогенетические аспекты болезней нервной системы: сборник научных трудов научно-практической конференции неврологов, нейрохирургов и детских неврологов кировской области. - Киров, 2010.- С.16-17.

6. Батуева Е.А Характеристика нейропатического болевого синдрома при диабетической полинейропатии / Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова // Молодые ученые - здравоохранения Урала: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых 2010 года. - Пермь, 2010. - С. 74-77.

7. Батуева Е.А. Степень тревожно-депрессивных нарушений у больных диабетичесойполинейропатией /Е.А. Батуева //Молодые ученые в медицине: материалы конференции. - Казань, 2010.- С. 107.

8. Батуева Е.А. Влияние нейротрофической терапии на невропатическую боль и психовегетативный статус больных диабетической нейропатией / Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова, Н.Б. Кайгородова// Российский журнал боли -2011, №2 (31). - С.46.

9. Батуева Е.А. Нейромедиаторные основы формирования хронических болевых синдромов /Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова, Н.Б. Кайгородова, Е.А. Третьякова // Х Всероссийский съезд неврологов с международным участием: материалы съезда. - Нижний Новгород, 2012.- С.606.

10. Батуева Е.А. Изменение психовегетативного статуса больных диабетической полинейропатией под влиянием терапии актовегином /Е.А. Батуева // Молодые ученые - здравоохранения Урала: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых 2012 года - Пермь, 2012. - С 17-22.

11. Батуева Е.А. Характер боли и её влияние на серотонин сыворотки и тромбоцитов крови больных диабетической полинейропатии /Е.А. Батуева // Избранные проблемы клинической неврологии: сборник научных трудов республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина. - Пермь, 2011. - С.52-54.

12. Батуева Е.А. Изменение гуморального звена серотонинергической системы при хронических болевых синдромах/ Е.А. Батуева, Н.Б. Кайгородова, Ю.В.Каракулова, Н.В. Новикова, Е.А. Третьякова //Материалы научной сессии ПГМА, 2011. - С.75-76.

13. Батуева Е.А. Патофизиологические механизмы хронических болевых синдромов/ Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева, Н.Б. Кайгородова, С.А. Кириченко, Н.В. Новикова// Сборник тезисов съезда терапевтов Приволжского федерального округа России, 2011. -С.51.

14. Батуева Е.А. Влияние актовегина на серотонинергическую систему больных диабетической периферической нейропатией/Ю.В Каракулова.,Е.А. Батуева, Н.Б. Кайгородова// Газета Интерфармедика, 2011. - С.3

15. Batueva E.A. Pathogeneticneurotrofic therapy in patients with diabetic neuropathy for correction of pain /Yu.VKarakulova., E.A. Batueva, N. Kaygorodova//Abstract 14th World Congress of Pain.- Milan, Italy, 2012 - p.67.

16. Батуева Е.А. Патогенетические механизмы формирования хронической нейропатической боли/ Е.А. Батуева, Ю.В. Каракулова, С.А. Кириченко//Бюллетень медицинских интернет-конференций, 2012. - Том 2.№ 9. - С. 620-621.

Размещено на Allbest.ru

...