Факторы воспаления, их диагностическая и прогностическая значимость в возникновении аритмии при синдромах преждевременного возбуждения желудочков

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Факторы воспаления, их диагностическая и прогностическая значимость в возникновении аритмии при синдромах преждевременного возбуждения желудочков

14.01.05 - кардиология

ТреногинА К.В.

Пермь - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Василец Любовь Михайловна доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

Соловьев Олег Владимирович доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой факультетской терапии

Щербенев Владимир Михайлович доктор медицинских наук, заведующий отделением РХМДЛ НРС ГБУЗ «Пермская краевая клиническая больница № 2 «Институт сердца»

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Диагностика и определение тактики ведения больных с синдромом преждевременного возбуждения желудочков является важным разделом клинической аритмологии и электрофизиологии сердца. До 80% пациентов с синдромами преэкзитации имеют разнообразные формы нарушений ритма сердца. Примерно у половины из них возникают тахиаритмии, которые приводят к ухудшению качества жизни, а также могут являться причиной опасных сердечно-сосудистых событий (Бобров В.А., Жаринов О.И., 2012).

По данным различных авторов, распространенность синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) в общей популяции колеблется от 0,15 до 0,25%. Соотношение между мужчинами и женщинами составляет 3:2 (Ардашев А.В., 2009; Кушаковский М.С., 2012).

Синдром WPW встречается во всех возрастных группах. В большинстве наблюдений клиническая манифестация синдрома WPW возникает в молодом возрасте и гораздо реже -- у лиц старшей возрастной группы (Кручина Т.К., Егоров Д.Ф., Татарский Б.А., 2012).

В структуре всех наджелудочковых тахикардий, при условии исключения фибрилляции предсердий, удельный вес аритмий с участием дополнительных путей проведения (ДПП) достигает 54-75% (Ардашев В.Н. 2005; Кушаковский М.С., 2012; Fuster V., 2001).

Несмотря на то, что пароксизмальная реципрокная тахикардия при синдроме WPW редко связана с угрозой развития остановки кровообращения, она является одним из факторов развития мерцательной аритмии с последующей трансформацией в фибрилляцию желудочков и развитием внезапной сердечной смерти (Ардашев В.Н., 2005; Кушаковский М.С., 2012).

Считается, что среди пациентов с синдромом WPW вероятность развития внезапной смерти в течение 10 лет составляет от 0,15 до 0,39%, что выше общепопуляционного риска (Кушаковский М.С., 2012).

Кроме чисто анатомических особенностей строения проводящей системы сердца, в развитии аритмии имеет существенное значение и изменение ее функциональных свойств и в качестве одного из ключевых моментов стоит рассматривать провоспалительные цитокины. Как известно, в кардиологической практике нарушения ритма сердца (НРС) нередко возникают без наличия органической патологии и предшествующего воспалительного фона. В свою очередь эти изменения приводят к нарушению архитектоники сердечной мышцы и снижают ее насосную и сократительную функцию, что в дальнейшем приводит к формированию аритмогенной кардиомиопатии. Одной из причин ремоделирования интерстициального пространства и гибели кардиомиоцитов является активация процессов апоптоза (Антонов А.Р., Васькина Е.А., Чернякин Ю.Д., 2007; Визир А.А., Березин А.Е., 2000; Бершова Т.В., Баканов М.И., Чибисов И.В., 2005). Процесс ускоренной физиологической гибели клетки поддерживается цитокин-ассоциированными механизмами (Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., 2007). Повышенный синтез провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-aльфа), интерлейкина-1 бета (ИЛ-1бета), интерлейкина-6 (ИЛ-6) могут запускать и поддерживать процессы фиброза или тканевой регенерации (Шматкова Ю.В., Бершова Т.В., Басаргина Е.Н., 2008; Сєркова В.К., Майко О.В., 2006; Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., 2007; Li Y. et al., 2004).

Существуют мнения ученых о возможности иммунологических факторов самостоятельно выступать в качестве первопричины развития аритмий (Волков В.И., Саламех Х.Н., Серик С.А., 2007; Григорян С.В., Азарапетян Л.Г., 2007, Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н., 2002, Boss ChJ, Anderson RA, Lip GYH, 2006; Engelmann MDM, Svedsen JH, 2005). Выступая в качестве предикторов, факторы воспаления могут участвовать в развитии различных видов нарушений ритма сердца, но наиболее распространенной и опасной является фибрилляция предсердий (ФП) (Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н., 2002, Boss ChJ, Anderson RA, Lip GYH, 2006; Engelmann MDM, Svedsen JH, 2005).

Мерцательная аритмия регистрируется у 10-32% больных с манифестирующим синдромом WPW (Duckeck W., Kuck K. H., 1993). Предполагается, что уязвимость предсердий у больных с синдромом WPW значительно выше, чем в общей популяции (D'Esteal D. et al. 1995). Cубклиническое воспаление может быть звеном патогенеза в развитии и поддержании ФП (Goette A., Lendeckelb U., Klein H.U., 2002). Считают, что повышение уровня С-реактивного протеина (СРП) является предиктором, характеризующим риск возникновения ФП (Belluzzi F et al., 2009).

По результатам анализа научной литературы предикторной ценностью в отношении развития персистирующей формы ФП обладают следующие маркеры воспаления: СРП, ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-17 (Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н., Карпунина Н.С., Щербенев В.М., 2013; Тарасова О.А., 2008).

Синдромы преждевременного возбуждения желудочков, а в частности, синдром WPW является актуальной проблемой кардиологии. Несмотря на то, что в настоящее время в клиническую практику внедрены современные методы функциональной диагностики, в частности длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ), неинвазивное и инвазивное электрофизиологичтеское исследование (ЭФИ), эндокардиальное картирования, что, безусловно, обеспечило прогресс в диагностике и лечении синдромов преэкзитации и связанных с ними нарушений ритма сердца, до сих пор имеется много вопросов и разногласий. Недостаточное понимание патофизиологических механизмов аритмогенеза ограничивает возможности клиницистов в прогнозировании возникновения наджелудочковых тахиаритмий при синдроме WPW.

Гипотеза о вовлечении воспаления в патогенез НРС не новая, она активно обсуждается в течение последних нескольких лет, подтверждается комбинированными клиническими, эпидемиологическими, фармакологическими и экспериментальными наблюдениями. Определение цитокинового спектра позволяет судить о протекании в миокарде субклинического аутоиммунного воспаления, что может существенно дополнить понимание патофизиологии аритмий и дать ценную информацию, как о ближайшем, так и об отдалённом прогнозе (Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н., Карпунина Н.С., Щербенев В.М., 2013; Дедкова А.А., Суслова Т.Е., 2010; Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., 2005; Caforio A.L.P., Mahon N.G., Baig M.K. et al., 2007).

Изложенное выше послужило основанием для определения цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить показателей воспаления у пациентов с синдромом и феноменом WPW, оценить возможности их предикторного значения в развитии тахиаритмий.

Основные задачи исследования

1. Изучить показатели воспаления, в т.ч. фибриноген, СРП, ФНО-альфа и ряда других цитокинов у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Оценить особенности сывороточных биомаркеров воспаления при синдромах преэкзитации желудочков.

3. Исследовать структурно-функциональное и электрофизиологическое состояние сердца при синдроме и феномене WPW, обозначить взаимосвязь с уровнями маркеров воспаления.

4. Определить прогностическую значимость факторов воспаления в отношении в отношении развития наджелудочковых тахиаритмий при синдромах преэкзитации желудочков.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка сывороточных маркеров воспаления (ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-1 бета, ИЛ-17, СРП и фибриногена) у пациентов с синдромом и феноменом WPW в сравнении с практически здоровыми ровесниками. Выявлено увеличение концентрации фибриногена, ИЛ-1 бета при синдроме WPW.

Определены корреляции изучаемых показателей воспаления с параметрами длительного мониторирования ЭКГ, электрофизиологического и эхокардиографического исследований у обследуемых пациентов.

Обозначены количественные значения воспалительных маркеров для прогноза повышенного риска развития тахиаритмий у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков.

Наибольшая прогностическая значимость в отношении развития суправентрикулярных аритмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выявлена для фибриногена и продолжительности интервала PQ.

Практическая значимость

В настоящей работе определены дополнительные критерии риска возникновения аритмии при синдроме WPW.

Значение фибриногена свыше 4,2 г/л, совместно с изменением продолжительности интервала PQ менее 96 мс могут являться критериями повышенного риска развития суправентрикулярных тахиаритмий.

Предложенные критерии могут быть использованы в практическом здравоохранении, что обеспечит своевременную диагностику НРС при синдроме и феномене WPW.

Положения, выносимые на защиту

1. Синдромы преэкзитации желудочков, а именно синдром и феномен WPW сопровождаются повышением сывороточных показателей воспаления и имеют свои особенности.

2. Показатели воспаления имеют корреляции с параметрами структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования, что указывает на их возможное участие в аритмогенезе при изучаемых синдромах.

3. Маркеры воспаления, а также ряд ЭКГ и электрофизиологических параметров обладают предикторной ценностью в отношении риска развития наджелудочковых тахиаритмий у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской краевой клинической больницы «Ордена «Знак Почета».

Материалы диссертации используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Минздрава Российской Федерации. Регистрационный номер 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач, а также проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, находящихся на стационарном лечении в кардиологической клинике ПККБ с 2010 по 2012 года. Определены критерии включения и исключения, на основании которых сформирована группа из 66 пациентов для проведения наблюдения. У каждого из них получено информиpoванное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, проведение длительного мониторирования ЭКГ, а также создание компьютерной базы, статистическая обработка результатов выполнены автором лично.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном межкафедральном заседания кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии №1 ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава Российской Федерации (протокол № 3 от 21 октября 2013 года).

Основные положения и результаты исследования доложены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), I Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа России (Пермь, 2011), Всероссийском научно-образовательном форуме Кардиология 2012 (Москва, 2012), IХ Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Пермь, 2013), конференциях Пермской краевой клинической больницы (Пермь, 2012 и 2013), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академия им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2009, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы

Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 147 страниц компьютерного набора и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 235 источников, из которых 137 иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Первым этапом нашего исследования был ретроспективный анализ историй болезни пациентов кардиологической клиники ПККБ за 2010-2012 гг. с целью установления распространенности синдромов преэкзитации желудочков. В кардиологическом стационаре проходили обследование и лечение 4371 человека. Из них синдром и феномен WPW диагностирован у 41 пациента (0,9%). Феномен WPW зарегистрирован у 3 (7%) пациентов. Средний возраст пациентов 26 ± 4,2 лет, из них мужчин - 31 (76%), женщин - 10 (24%).

Второй этап - открытое выборочное исследование, участниками которого стали 66 человек. Среди них с синдромом WPW - 33 человека (средний возраст 25,4 ± 4,8 лет), из них мужчин - 25 (76%), женщин - 8 (24%). У 13 пациентов зарегистрирован феноменом WPW (средний возраст 22,4±4,3 лет), из них мужчин - 10 человек (76,2%), женщин - 3 (23,8%). В группу сравнения вошли 20 практически здоровых ровесников, средний возраст 26,25 ± 6,67 лет, среди них женщин - 6 (28%), мужчин - 14 (72%). Все группы сопоставимы по возрасту и полу. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Пациенты с синдромом WPW предъявляли жалобы на сердцебиения. 23 человека (69,7%) связывали возникновение приступов с физической нагрузкой и психоэмоциональными переживаниями, кроме того отмечали эпизоды сердцебиения и в покое. Длительности пароксизмов была следующей, у 12 пациентов (36,4%) - короткие неустойчивые пароксизмы от 10 до 60 секунд, у 21 (63,6%) - устойчивые от 1 мин до 30-60 мин. По частоте возникновения у 18 человек (54,5%) эпизоды сердцебиения возникали реже 1 раза в неделю, у 15 (45,5%) - 1 раз в неделю и чаще. У 32 пациентов (97%) прекращение эпизодов сердцебиений происходило самостоятельно, также помогали вагусные пробы, их применяли 22 человека (66,6%). 14 человек (42,4%) для купирования эпизодов сердцебиений применяли антиаритмический препарат (кордарон), и эти же пациенты получали постоянную антиаритмическую терапию кордароном. У 2 пациентов (6%) в анамнезе были эпизоды потери сознания. При тщательном сборе анамнеза только у 1 пациента с синдромом WPW прослеживается наследственный фактор (у матери синдром WPW, с клиническими проявлениями, наличием эпизодов антидромной тахикардии). При феномене WPW пациенты не имели никаких клинических проявлений, но у двоих есть указание на семейную агрегацию. Доказано наличие феномена WPW у родителей, была предоставлена медицинская документация.

Для формирования однородных групп были введены критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, некоронарогенные заболевания сердца, поражения клапанного аппарата и приобретенные пороки, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, бронхиальная астма, нарушение функции щитовидной железы и острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х месяцев до включения в исследование.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 1. Дизайн исследования

преэкзитация желудочек сердце воспаление

В ходе обследования всем пациентам проводилось общеклиническое исследование, которое включает в себя изучение жалоб, сбор анамнезов заболевания и жизни, физикальное обследование пациентов. В качестве дополнительных исследований проводились исследования общего анализа крови, биохимического анализа крови, определение уровня гормонов щитовидной железы. В программу инструментального обследования включалось проведение электрокардиографии в 12 отведениях, длительное мониторирование ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца для оценки структурно-функциональных параметров, а также электрофизиологическое исследование. При проведении ЭФИ определяли исходную частоту сердечных сокращений (IHR), исходный интервал R-R (мс), продолжительность интервала PQ (мс), время восстановления функции синусного узла (ВВФСУ) (мс), корригированное время восстановления функции синусного узла (КВВФСУ) (мс), частоту возникновения блокады в атриовентрикулярном узле - точку Венкебаха (ТВ) (имп./мин), эффективный рефрактерный период АВ-соединения (ЭРП АВС) (мс), эффективный рефрактерный период ДПП (ЭРП ДПП) (мс), аритмогенную готовность миокарда (АГМ).

В программу специального обследования входило количественное определение СРП, фибриногена, ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-17, ИЛ-6. Забор крови проводился по стандартной методике в стерильных условиях, после чего проводилось центрифугирование крови и немедленная заморозка плазмы при температуре -20єС. Плазма хранилась при температурном режиме -20-70єС не более 6 месяцев. Образцы гемолизированные, липемичные, мутные, содержащие осадок или взвесь эритроцитов не использовались.

Опpeделение СРП проводилось иммунотурбодиметрическим способом с использованием диагностического набора фирмы «Roche-Diagnostics» (Швейцария) на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 plus («Roche», Швейцария). У здорового человека концентрация СРП не превышает 5,0 мг/л. Уровень фибриногена в плазме определяли на автоматическом кoaгулометре «STA Compact» фирмы «Roche». Содержание фибриногена в плазме у здоровых лиц составляет 1,8-4 г/л. Для оценки уровней ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-17 применяли наборы реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» код А-8756, «Интерлейкин-1бета-ИФА-Бест» код А-8766, «Интерлейкин-6-ИФА-Бест» код А-8768, «Интерлейкин-17-ИФА-Бест» код А-8778 (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская область, Новосибирский район, пос. Кольцово). Наборы предназначены для количественного определения показателей в биологических жидкостях человека и культуральных средах. В наборах использовался «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного метода с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Диапазон измеряемых концентраций ФНО-альфа 0-250 пг/мл, чувствительность - не превышает 1,0 пг/мл. Уровень ФНО-альфа в сыворотке крови здоровых людей находится в диапазоне 0-6,0 пг/мл, средняя концентрация - 0,5 пг/мл. Для ИЛ-1 бета минимальная достоверно определяемая концентрация не превышает 1 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций 0-250 пг/мл. Средняя концентрация ИЛ-1бета в сыворотках здоровых доноров составляет 1,6 пг/мл, диапазон 0-11,0 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций для ИЛ-6 - 0-300 пг/мл, чувствительность - превышает 0,5 пг/мл. Концентрация ИЛ-6 в сыворотках здоровых лиц в диапазоне 0-10,0 пг/мл, средняя концентрация - 2,0 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций ИЛ-17 от 0 до 500 пг/мл, чувствительность не превышает 2 пг/мл. Концентрация ИЛ-17 в сыворотки крови здоровых людей находится в диапазоне - 0-5 пг/мл, среднее значение 1,2 пг/мл.

Статистическая обработка материалов исследования

Обработка данных была проведена с помощь статистического пакета Statistica 10.0. Параметры на нормальность распределения проверялись с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиpo-Уилка. Описательные данные для количественных признаков с нормальным распределением представлены как среднее и стандартное отклонение (М±у), с ненормальным распределением в виде медианы и интepквартильного интервала (Me [25; 75]). Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - точный критерий Фишера. Для сравнения более двух несвязанных групп проводился тест Кpaскела-Уоллиca с последующим попapным сравнением групп. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Связь между значениями оценивалacь как сильная при R > |0,7|, сpeдней силы при R от |0,3| до |0,7|, слабая при R < |0,3|.

Оценка предикторной ценности показателей воспаления в отношении развития супpaвентрикулярных тахиapитмий проводилась с использованием метода линейной регрессии. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с развитием заболевания. Затем был выполнен многофакторный анализ с использованием пошагового подхода. Конечный этап анализа - построение модели прогноза. После определения показателей, обладающих пpeдикторной ценностью, для оценки их диагностической эффективности и расчета пороговых значений использовался ROC-анализ.

ROC-анализ и линейная регрeccия проводились с помощью статистического модуля MedCalc Software, версия 12.7.4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков и практически здоровых определялись показатели воспаления (табл. 1).

Анализ полученных данных показал, что концентрация СРП у всех обследуемых не превышала нормы, что указывает на отсутствие острого воспалительного процесса и обострения хронического. Уровень фибриногена при синдромах преэкзитации 4,5 ± 0,8 г/л, что значительно выше показателя практически здоровых 3,12 ± 0,47 г/л (р=0,0001). Кроме того, концентрация ИЛ-1 бета у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков также достоверно выше (13,6 ± 26,4 пг/мл), чем у практически здоровых - 1,16 ± 0,71 пг/мл (р=0,038). Достоверных отличий между группами по уровням ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-17 не получено (р>0,05).

Таблица 1.

Маркеры воспаления у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков и практически здоровых, Ме [25;75], (М ± у)

Показатель	Синдромы преждевременного возбуждения желудочков (n=46)	Практически здоровые (n=20)	р
СРП, мг/л	3 [1,4;4,2] 3,05 ± 1,8	1,3 [0,7;1,9] 1,36±0,83	0,046
Фибриноген, г/л	4,5 [3,8;5,2] 4,5±0,8	3 [2,9;3,4] 3,12±0,47	0,0001
ФНО-альфа, пг/мл	2,5 [0,0;1,3] 2,6±6,2	1 [0,7;1,4] 1,12±0,61	0,938
ИЛ-1 бета, пг/мл	13,5 [0,0;7,3] 13,6±26,4	1,2 [0,7;1,6] 1,16±0,71	0,038
ИЛ-6, пг/мл	3 [0,8;4,0] 3,2±3,4	2,9 [0,8;5,4] 2,88±2,46	0,194
ИЛ-17, пг/мл	4 [0,0;0,0] 3,85±10,03	1 [0,2;1,8] 1,02±0,84	0,877

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Пациенты с синдромами преэкзитации желудочков были разделены на подгруппы с синдромом и феноменом WPW и в каждой из них были оценены факторы воспаления. Результаты полученные в подгруппах сравнивались между собой и с показателями практически здоровых ровесников (табл. 2.).

Таблица 2.

Маркеры воспаления у пациентов с синдромом WPW, феноменом WPW и практически здоровых, Ме [25;75], (М ± у)

Показатель	Синдром WPW (n=33)	Феномен WPW (n=13)	Практически здоровые (n=20)	р
СРП, мг/л	3,5 [2,2;4,8] 3,56 ± 1,98	2 [1,3;2,6] 1,97 ± 0,79	1 [0,7;1,9] 1,36±0,83	р 1-2 0,046 р 1-3 0,00007 р 2-3 0,047
Фибриноген, г/л	5 [4,8;5,3] 5,02±0,44	3,5 [3,2;3,8] 3,49±0,5	3 [2,9;3,4] 3,12±0,47	р 1-2 0,0001 р 1-3 0,0000001 р 2-3 0,053
ФНО-альфа, пг/мл	2,5 [0,0;1,2] 2,59±6,806	2,5 [0,0;3,7] 2,55±4,41	1 [0,7;1,4] 1,12±0,61	p 1-2 0,938 p 1-3 0,003 p 2-3 0,173
ИЛ-1 бета, пг/мл	15,5 [0,0;12,0] 15,79±28,29	8 [0,0;0,2] 7,7±20,06	1 [0,7;1,6] 1,16±0,71	p 1-2 0,038 р 1-3 0,212 р 2-3 0,014
ИЛ-6, пг/мл	3,5 [0,8;4,0] 3,59±3,73	2 [0,85;2,5] 2,25±2,23	3 [0,8;5,4] 2,88±2,46	p 1-2 0,194 p 1-3 0,620 p 2-3 0,391
ИЛ-17, пг/мл	5 [0,0;0,0] 4,7±11,35	1,5 [0,0;0,15] 1,51±4,45	1 [0,2;1,8] 1,02±0,84	p 1-2 0,877 p 1-3 0,007 p 2-3 0,039

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

В нашем исследовании наиболее высокий уровень СРП у пациентов с синдромом WPW 3,56 ± 1,98 мг/л, что достоверно выше, чем при феномене (1,97 ± 0,79 мг/л) и у практически здоровых (1,36 ± 0,83 мг/л) (р=0,046 и р=0,00007, соответственно).

По мнению многих ученых, высокий базовый уровень СРП достоверно и независимо связан с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, как у здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза. Кроме того, повышение СРП связано с риском смерти от общих причин и сердечно-сосудистых заболеваний (Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al., 2000; Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M., et al., 2000; Ridker P.M., 2001; Danesh J, Whincup P, Walker M, et al., 2000).

Обнаружено, что при синдроме WPW уровень фибриногена (5,02 ± 0,44 г/л) достоверно выше (р=0,0001), чем при феномене WPW (3,49 ± 0,5 г/л) и у практически здоровых (3,12 ± 0,47 г/л) (р=0,0000001). Увеличение концентрации СРП и фибриногена ассоциируется с возникновением пароксизмов аритмии (Acevedo M., Corbalan R., Braun S. et al., 2005; Avelis R. J., David O. M., Apperson-Hansen C. et al. 2003; Sata N., Hamada N., Horinouchi T. et al., 2004).

У пациентов с синдромом и феноменом WPW выявлено повышение факторов воспаления, таких как ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-17.

Анализ значений маркеров воспаления показал, что наибольшая концентрация ИЛ-1 бета при синдроме WPW 15,79 ± 28,29 пг/мл и она в 2 раза выше, чем при феномене - 7,7 ± 20,6 пг/мл. Сравнительный анализ показал, что пациенты с синдромом и феноменом WPW достоверно отличаются между собой по уровню ИЛ-1бета (р=0,038).

В ряде исследований показано (Lee K.W.J., Hill J.S., Walley K.R., et al., 2006), что высокий уровень ИЛ-6 имеет более важное прогностическое значение по сравнению с СРП для развития сердечно-сосудистой смерти и других кардиоваскулярных осложнений, в связи с тем, что он продуцируется непосредственно в сердце (Grigoryan SV, Adamyan KG., Hazarapetyan LG., 2009). В нашем исследовании подтверждения этому не получено, ИЛ-6 во всех группах в пределах нормы (0,0-10,0 пг/мл).

Несмотря на то, что концентрация ИЛ-17 находится в границах нормы (0,0-5,0 пг/мл), 4,7 ± 11,35 пг/мл - при синдроме WPW и 1,51 ± 4,45 пг/мл - при феномене WPW, показатели превышают средний уровень (1,2 пг/мл). Однако у пациентов с синдромом и феноменом WPW уровень ИЛ-17 достоверно выше, чем у здоровых ровесников (1,02±0,84 пг/мл) (р=0,007 и р=0,039, соответственно).

Некоторые ученые отмечают, что ФНО-альфа проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть определенную роль в развитии патологии сердца (Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н., 2002). Избыточный уровень ФНО-альфа ассоциируется с развитием дисфункции ЛЖ, ремоделированием желудочков, увеличением апоптоза кардиомиоцитов. (Sideris AN, Letsas K., 2006).

В нашем исследовании уровень ФНО-альфа у всех пациентов определяется в пределах нормы (0,0-6,0 пг/мл), хотя несколько выше средних значений (0,5 пг/мл). Однако, обнаружено, что ФНО-альфа (2,59 ± 6,806 пг/мл) достоверно выше при синдроме WPW, чем у практически здоровых (1,12 ± 0,61 пг/мл) (р=0,003).

В научной отечественной и зарубежной литературе неоднократно встретились указания на то, что факторы воспаления находятся во взаимосвязи, например, СРП повышает концентрации ИЛ-6, ФНО-альфа (Biasucci L.M., 2004; Pepys M., 2001), в свою очередь ИЛ-6 регулирует синтез СРП, фибриногена (Куликова, А. Н., 2007), а выработка ИЛ-6 контролируется ИЛ-1, ФНО-альфа (Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. et al., 2000).

Нами проведен корреляционный анализ, который выявил сильную связь между уровнями СРП и фибриногена (р=0,0002; R=0,766) в группе пациентов с синдромом WPW. При феномене WPW обнаружена корреляция между СРП и ФНО-альфа (р=0,025; R=0,73).

Как уже сказано, у пациентов с синдромом WPW концентрация фибриногена и ИЛ-1 бета превышают нормальные значения, в то же время корреляционный анализ указывает, что повышение фибриногена идет параллельно с увеличением концентрации ИЛ-1 бета (р=0,008; R=0,598). При феномене WPW при повышение уровня ИЛ-1 бета происходит увеличение концентрации ИЛ-6 (р=0,009; R=0,709), что в свою очередь ведет к нарастанию ИЛ-17 (р=0,024; R=0,64). Вместе с этим обнаружена корреляция между ИЛ-1 бета и ИЛ-17 характерная как для синдрома WPW (р=0,00002; R=0,662), так и для феномена WPW (р=0,011; R=0,698), это означает, что увеличение уровня одного цитокина, приводит к возрастанию в сыворотке крови другого. На основании полученных результатов, можно предположить, что цитокины действуют комплексно, и это существенно усложняет задачу определения роли каждого из них в отдельности.

Определение цитокинового спектра в совокупности позволит судить о протекании в миокарде субклинического воспаления, а, следовательно, может существенно дополнить понимание патофизиологии аритмий.

Ценную диагностическую информацию в ходе нашего исследования предоставили результаты инструментального исследования. У пациентов с синдромом WPW при проведении ДМ ЭКГ обнаружены достоверные отличия по средней (81,8 ± 6,08 уд./мин) и максимальной частоте сердечных сокращений (ЧСС) (150,66 ± 24,65 уд./мин) в сравнение с практически здоровыми (74,31 ± 11,34 уд./мин и 123,56 ± 17,58 уд./мин, соответственно). Кроме того обнаружено, что при синдроме WPW повышение концентрации фибриногена ассоциируется с увеличением минимальной и средней ЧСС (R=0,504; p=0,032 и R=0,619; p=0,006, соответственно). У пациентов с феноменом WPW повышение концентрации СРП приводит к увеличению максимальной ЧСС (R=0,882; p=0,019).

У пациентов с синдромом WPW при проведении ДМ ЭКГ были зафиксированы желудочковые экстрасистолы (ЖЭС), наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭС), эпизоды наджелудочковой тахикардии (НЖТ) и пароксизмы ФП. По литературным данным пароксизмы мерцательной аритмии регистрируются у 10-32% больных с манифестирующим синдромом WPW (Duckeck W., Kuck K. H., 1993).

Naoyuki Sata с коллегами получили значительное увеличение уровня ФНО-альфа при пароксизме ФП. Аналогичная тенденция выявлена учеными и в отношении СРП и ИЛ-6 (Sata N., Hamada N., Horinouchi T. et al., 2004). В нашем исследовании нарастание концентрации ФНО-альфа при синдроме WPW ассоциируется с увеличение числа пароксизмов фибрилляции предсердий в сутки (R=0,375; p=0,049).

При оценке структурно-функционального состояния сердца у пациентов с синдромом и феноменом WPW, а также практически здоровых все измерения были в пределах нормы, однако сравнительный анализ позволил выявить некоторые особенности.

В ходе исследования мы обнаружили, что у пациентов с синдромом WPW имеет место увеличение толщины стенок левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на то, что показатели находятся в пределах нормы, она достоверно больше при синдроме WPW (задняя стенка ЛЖ (ЗСЛЖ) 9,78 ± 1,39 мм, межжелудочковая перегородка (МЖП) 9,42 ± 1,42 мм), чем у практически здоровых лиц (8,5 ± 0,63 мм и 8,82 ± 0,71 мм) (р=0,027 и р=0,011, соответственно).

В экспериментальных исследованиях на культурах клеток кардиомиоцитов установлено, что цитокины способствуют гипертрофии клеток (Tomoyuki Y., Massayuki N., Bedmarczyk J. L. et al., 1997). В нашем исследовании увеличение концентраций ИЛ-1 бета и ИЛ-17 при синдроме WPW ассоциируется с увеличением толщины МЖП (R=0,403; p=0,033 и R=0,405; p=0,032, соответственно).

При анализе систолической функции левого желудочка обнаружено, что фракция выброса (ФВ) практически здоровых лиц достоверно больше, чем при синдроме (63,14 ± 5,67%) и феномене WPW (65,75 ± 4,00%) и составляет 72,45 ± 2,91% (р=0,00005, р=0,001, соответственно). Кроме того при феномене WPW концентрация фибриногена обратно коррелирует с ФВ ЛЖ (R=-0,807, p=0,027).

Таким образом, в нашем исследовании выявлено, что показатели воспаления активно участвуют в формировании структурно-функциональных изменений параметров сердца у пациентов с синдромом и феноменом WPW.

Всем пациентам, включенным в обследование, проводилось электрофизиологическое исследование. Параметры ЭФИ показывают, что продолжительность интервала PQ при синдроме меньше (103,1±12,29 мс), чем при феномене WPW (113,83±10,02 мс) (р=0,01).

Для оценки пейсмейкерной активности синусного узла использовались параметры ВВФСУ и КВВФСУ. У пациентов всех групп эти показатели находятся в пределах нормы.

Оценка функции АВС оценивалась по критерию ТВ, которая указывает, что при синдроме WPW у большинства пациентов проведение через АВ-узел несколько ускорено. При сравнении синдрома с феноменом WPW, а также синдрома с практически здоровыми обнаружены достоверные отличия по точке Венкебаха (р=0,0009 и р=0,00001, соответственно). В группе с синдромом WPW наблюдалось ускорение проведения 222,40 ± 37,04 имп/мин, а в группе с феноменом показатель находился в пределах нормы, однако выше среднего значения 170,0 ± 35,35 имп./мин.

Продолжительность ЭРП АВС у всех пациентов определялась в пределах нормы, хотя достоверно больше при синдроме WPW - 360,55 ± 54,82 мс в сравнении с феноменом - 300,0 ± 91,51 мс (р=0,0108).

У пациентов с синдромом и феноменом WPW оценивали ЭРП ДПП, продолжительность которого играет важную роль в развитии аритмии. При синдроме WPW у 46,4% пациентов ЭРП определялся как короткий, столько же имели средний ЭРП (46,4%), и у 7,2% - длинный ЭРП. Величина ЭРП ДПП у пациентов с синдромом WPW составила 242,5 ± 43,42 мс, с феноменом - 240,0 ± 34,64 мс, что соответствует среднему по продолжительности ЭРП, достоверных отличий между группами не выявлено (р>0,05).

ЭРП ДПП при реципрокной ортодромной тахикардии прямо коррелирует с концентрацией ИЛ-17 (R=0,687; р=0,01), аналогичная тенденция выявлена и для ИЛ-1 бета (R=0,495, р>0,05). При реципрокной антидромной тахикардии выявлена обратная корреляция между ЭРП ДПП и уровнями СРП и ФНО-альфа (R=-0,578, R=-0,510, соответственно) (р>0,05).

Анализируя результаты ЭФИ можно сказать, что пациенты с синдромом WPW имеют высокую АГМ, что с одной стороны связано с ускоренным проведением импульса через АВ-узел, а с другой стороны с активностью показателей воспаления.

При проведении статистической обработки материала были найдены значимые различия между показателями воспаления в зависимости от синдрома или феномена WPW, а также наличия или отсутствия наджелудочковых тахиаритмий у этих пациентов. Выявленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров воспаления в отношении развития суправентрикулярных тахиаритмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков.

Построение модели прогноза развития наджелудочковых тахиаритмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выполнено на 46 пациентах, из них 33 человека с синдромом WPW и 13 - с феноменом WPW.

С целью оценки диагностической эффективности и определения пороговых значений был проведен ROC-анализ и построены графики ROC-кривых, которые графически отображают зависимость количества верно классифицированных истинно положительных результатов от количества ложно отрицательных, а также позволяет визуально оценить эффективность модели. Другими словами, чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели, и наоборот, чем меньше изгиб кривой, и чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем менее эффективна модель. Диагональная линия соответствует полной неразличимости двух изучаемых классов.

Для построения графиков в качестве классифицируемой переменной мы использовали наличие наджелудочковых тахиаритмий, а в качестве независимых переменных - значения фибриногена (г/л) и продолжительность интервала PQ (мс) (рис. 2).

Согласно оценочной шкале ROC-кривая, соответствующая значению продолжительности интервала PQ, имеет AUC (площадь под кривой) 0,748 , что позволяет отнести ее в категорию «хороших» моделей. ROC-кривая значения фибриногена имеет AUC 0,986 и относится в категорию «отличных» моделей для прогнозирования развития суправентрикулярных тахиаритмий при синдромах преждевременного возбуждения желудочков.



Рисунок 2. Графики ROC-кривых по значениям продолжительности интервала PQ при ЭФИ и уровня фибриногена

Для возможности применения полученных данных в практической работе были определены пороговые значения фибриногена и продолжительности интервала PQ, при которых достигается баланс чувствительности и специфичности. Риск возникновения наджелудочковых тахиаритмий увеличивается при концентрации фибриногена свыше 4,2 г/л (Se 89% и Sp 87%), при уменьшении интервала PQ менее 96 мс (Se 74%, Sp 76%).

В результате проведенного исследования была сформулирована гипотеза о возможном участии факторов воспаления при синдромах преждевременного возбуждения желудочков.

ВЫВОДЫ

1. Синдромы преждевременного возбуждения желудочков ассоциируются с повышением концентраций фибриногена, ИЛ-1 бета, ИЛ-17 в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Синдром WPW характеризуется достоверно более высокими уровнями фибриногена и ИЛ-1 бета, чем феномен.

3. При синдроме WPW выявлена прямая корреляция между уровнем фибриногена минимальной и средней ЧСС при длительном мониторировании ЭКГ. Повышение концентрации ИЛ-1 бета и ИЛ-17 коррелируют с размерами и объемами ЛЖ, а также толщиной МЖП.

4. При феномене WPW концентрация фибриногена обратно коррелирует с ФВ ЛЖ.

5. Реципрокная ортодромная тахикардия сопровождается возрастанием ИЛ-17 и удлинением ЭРП ДПП. Аналогичная тенденция выявлена и для ИЛ-1 бета. Реципрокная антидромная тахикардия характеризуется тенденцией к нарастанию СРП и ФНО-альфа и уменьшению продолжительности ЭРП ДПП.

6. Повышение концентрации фибриногена свыше 4,2 г/л и уменьшение продолжительности интервала PQ менее 96 мс являются предикторами возникновения наджелудочковых тахиаритмий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном клинико-лабораторном обследовании пациентов с подозрением на синдромы преждевременного возбуждения желудочков необходимо предусматривать оценку сывороточных биомаркеров, таких как фибриноген, ИЛ-1 бета в качестве предикторов возникновения суправентрикулярных тахиаритмий.

2. Значение фибриногена свыше 4,2 г/л, совместно с изменением продолжительности интервала PQ менее 96 мс могут являться критериями повышенного риска развития суправентрикулярных тахиаритмий.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Треногина К.В. Синдром и феномен преждевременного возбуждения желудочков: влияние адаптола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность / Сарапулова О.Н., Василец Л.М., Карпунина Н.С., Туев А.В., Вустина В.В., Треногина К.В., Кривая А.А.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011-Т4.№3 - С.68-72.

2. Треногина К.В. Прогнозирование фибрилляции предсердий по содержанию сывороточных маркеров воспаления при артериальной гипертензии / Василец Л.М., Агафонов А.В., Хлынова О.В., Ратанова Е.А., Григориади Н.Е., Кривая А.А., Треногина К.В. // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93, №4. - С.642-646.

3. Треногина К.В. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и ФНО-альфа в развитии аритмии / Василец Л.М., Тарасова О.А., Туев А.В., Ратанова Е.А., Вустина В.В., Треногина К.В., Кривая А.А. // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т.29, №3. - С.61-66.

4. Треногина К.В. Желудочковые нарушения ритма при артериальной гипертензии: роль биомаркеров воспаления в развитии аритмий / Василец Л.М., Туев А.В., Аршин Е.В., Агафонов А.В., Ратанова Е.А., Кривая А.А., Треногина К.В., Григориади Н.Е. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №10. - С.12-17.

5. Треногина К.В. Влияние Адаптола на вариабельность ритма и аритмогенную готовность у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков/ Василец Л.М., Туев А.В., Треногина К.В., Кривая А.А.// Анналы аритмологии. Приложение. - 2011 -№2 - С.162.

6. Треногина К.В. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков, влияние Адаптола/ Л.М. Василец, Н.Е. Григориади, А.А. Кривая, Е.А. Ратанова, К.В. Треногина// Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология 2012. - 2012. - С.45.

7. Треногина К.В. Особенности временного анализа вариабельности ритма сердца у больных с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков/ Василец Л.М., Туев А.В., Вышенская А.Ю., Кривая А.А., Треногина К.В.// Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. - 2011. С.41.

8. Треногина К.В Вариабельность ритма и аритмогенная готовность у пациенетов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков, влияние Адаптола/ Василец Л.М., Туев А.В., Треногина К.В., Кривая А.А. // Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. - 2011. С.42.

9. Треногина К.В. Комплексная оценка системного воспаления у пациентов с фибрилляцией предсердий при артериальной гипертонии / Василец Л.М., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Треногина К.В. // специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика Материалы Московской Международного форума кардиологов. - Москва 26-28 марта 2013г. - С.35.

10. Треногина К.В. Синдромы преждевременного возбуждения желудочков: особенности проводящей системы сердца, вариабельности ритма и морфологических показателей сердца / Туев А.В., Василец Л.М., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Треногина К.В. // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва, 3-5 октября 2012 г. С. 92.

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АВС - атриовентрикулярное соединение;

ДМ ЭКГ - длительное мониторирование ЭКГ;

ДПП - дополнительный путь проведения;

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия;

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

ИЛ - интерлейкин;

ЛЖ - левый желудочек;

ЛП - левое предсердие;

МЖП - межжелудочковая перегородка;

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия;

НРС - нарушения ритма сердца;

СРП - С-реактивный протеин;

ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание;

ФВ - фракция выброса;

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли-альфа;

ФП - фибрилляция предсердий;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЭКГ - электрокардиограмма;

ЭФИ - электрофизиологическое исследование;

Эхо-КГ - эхокардиограмма;

WPW - Wolf-Parkinson-Waith синдром (Вольфа-Паркинсона-Уайта синдром);

Размещено на Allbest.ru

...