Серотонинтранспортная система при генитальном эндометриозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

Серотонинтранспортная система при генитальном эндометриозе

14.01.01 - акушерство и гинекология

Чернышова Ирина

Пермь - 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сандакова Елена Анатольевна

заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Шутов Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

ГБОУ ВПО «Кировская государственная

медицинская академия» Минздрава России Дворянский Сергей Афанасьевич

доктор медицинских наук, профессор

главный научный сотрудник

Научно-образовательного клинического

центра Женского здоровья ГБОУ ВПО

«Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»

Минздрава России Кузнецова Ирина Всеволодовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Южно-Уральская государственная медицинская академия» Минздрава Российской Федерации

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Генитальный эндометриоз является одной из актуальных проблем современной медицины, оставаясь в ряду самых труднообъяснимых заболеваний, приносящих значительный ущерб здоровью женщин. Частота эндометриоза, по данным разных исследователей, варьирует от 7 до 15 % у женщин репродуктивного возраста [Mounsey A.L., Wilgus A., Slavson D.C. , 2006; Адамян Л.В., 2006; Leyland N., Casper R., Laberge P. et al., 2010]. Медико-социальная значимость заболевания обусловлена преимущественным поражением женщин репродуктивного возраста - наиболее часто диагноз устанавливают в возрасте от 25 до 34 лет. В последние годы число диагностированных случаев заболевания демонстрирует экспоненциальный рост (прирост заболеваемости за период 1999-2009 годов составил 72,9 % (Росстат, 2010)), и эндометриоз приобретает все большее социальное значение, переставая быть только медицинской проблемой. В связи с этим на III Мировом конгрессе по эндометриозу в Брюсселе в 1992 году его стали рассматривать в качестве «новой болезни цивилизации».

Многочисленные данные авторов в отечественной и зарубежной литературе свидетельствуют о наличии психовегетативных нарушений у женщин с генитальным эндометриозом, и даже о сложившемся представлении о нем, как о психосоматическом заболевании [Collins M.L., 1979; Старцева Н.В., 1997; Адамян Л.В., 2006; Насырова Р.Ф., 2009]. Наличие характерной тревожно-депрессивной симптоматики, многоликость клинических проявлений с превалированием болевого синдрома и бесплодия, отсутствие единой патогенетической концепции и схем лечения эндометриоза позволяют предположить у больных генитальным эндометриозом наличие серотониндефицитного состояния. Согласно современным представлениям, серотониновая нейротрансмиттерная система мозга играет основную роль в регуляции эмоций человека, снижение серотонина в этой системе доказано при депрессиях [Вейн А.М., 2002, Hunt S., 2005]. Помимо этого, определена роль серотонинергической системы в функционировании лимбико-ретикулярного комплекса мозга - важнейшего звена нейроэндокринной, вегетативной, циркадной регуляции [Бархатова В.П., 1988, Ашмарин И.П., 1999, Saker H., 2003, Леведа О.А., 2008]. Кроме того, в настоящее время серотонину придается существенное значение в деятельности антиноцицептивной системы, центральной регуляции болевой чувствительности [Калюжный Л.В., 1984, Крыжановский Г.Н., 1986, Каракулова Ю.В., Шутов А.А., 2008]. Изучение состояния серотониновой системы женщин с генитальным эндометриозом, наиболее ярким проявлением которого является болевой синдром, имеет большой клинический интерес, поскольку это может внести определенную ясность в понимание патогенеза этого заболевания и открыть новые возможности в лечении его. Исследовать церебральную серотонинергическую систему напрямую в клинической практике не представляется возможным. О ее функциональном состоянии судят по изменению концентрации серотонина в транспортном звене системы. Гипотетически предполагается сходство системы «тромбоцит-плазма» с системой «пресинаптические окончания - экстрацеллюлярная жидкость». Тромбоцит и серотониновый нейрон практически идентичны по своим цитоморфологическим, биохимическим и фармакологическим свойствам, при этом, известно, что структура тромбоцитарного и мозгового серотонинового транспортера кодируется одним и тем же геном [Celeda P., 1993, Громова Е.А., 1966]. Поэтому тромбоцит и гуморальная серотонинтранспортная система представляют собой доступную и адекватную модель для характеристики содержания и биологической активности серотонина в церебральной серотониновой системе.

Цель работы: Выявить патогенетические взаимосвязи клинической манифестации генитального эндометриоза с изменениями серотонинтранспортной системы, отражающей состояние серотонинергической нейромедиации, которая определяет характер психовегетативных и ноцицептивных проявлений заболевания.

Исходя из цели, были поставлены следующие задачи:

1. Дать клиническую характеристику обследованных женщин с различными формами и манифестацией генитального эндометриоза.

2. Охарактеризовать психовегетативный статус пациенток с генитальным эндометриозом, основываясь на феноменах психоэмоционального реагирования, вегетативной дезадаптации и оценки качества жизни.

3. Изучить количественное содержание серотонина в сыворотке крови женщин с генитальным эндометриозом, сопоставив его с показателями концентрации серотонина здоровых женщин.

4. Провести корреляционный анализ основных показателей тяжести и клинических проявлений, уровней тревоги, депрессии и вегетативной дезадаптации женщин с генитальным эндометриозом с концентрацией серотонина сыворотки крови.

5. Оценить показатели психовегетативного статуса и концентрацию серотонина сыворотки крови в сопоставлении с динамикой основных показателей тяжести и клинических проявлений эндометриоза после курсового лечения

Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Впервые показано, что гуморальная серотонинтранспортная система женщин с генитальным эндометриозом характеризуется снижением показателей запасов сывороточного серотонина.

Установлено, что сниженная концентрация серотонина в гуморальной серотонинтранспортной системе определяется даже при бессимптомном течении генитального эндометриоза, что свидетельствует о гипофункции и возможной уязвимости серотониновой системы пациенток.

Впервые показано, что степень дефицита гуморального серотонина при генитальном эндометриозе коррелирует с интенсивностью болевого синдрома и выраженностью тревоги и депрессии, что можно расценивать как доказательство участия серотонинергической системы мозга в патогенезе генитального эндометриоза, которая ответственна за формирование и усиление болевого синдрома, наличие характерной тревожно-депрессивной акцентуации и дезадаптации пациенток с генитальным эндометриозом.

Практическая значимость работы. Исследование показало, что для формирования полноценных патогенетически обоснованных лечебных программ у пациенток с генитальным эндометриозом целесообразно проводить оценку психовегетативного статуса с использованием психологических и вегетологических тестов. В качестве наиболее простого и информативного теста для выявления депрессии и тревоги в амбулаторной практике рекомендована госпитальная шкала тревоги и депрессии.

Наличие таких особенностей личности больных генитальным эндометриозом, как высокая личностная тревожность и депрессивная настроенность, определяют показания для больных эндометриозом, даже при отсутствии клинической симптоматики, к консультации психотерапевта. На основании полученных данных о дисфункции серотонинтранспортной и, соответственно, серотонинергической нейротрансмиттерной систем доказана целесообразность коррекции гипофункции серотониновой системы, особенно в ситуации наличия болевого синдрома.

Положения выносимые на защиту

1. Стойкая тревожно-депрессивная симптоматика занимает ведущее место в клинической семиотике женщин с генитальным эндометриозом, даже в случаях так называемых его «бессимптомных форм».

2. При генитальном эндометриозе наблюдается снижение концентрации серотонина в сыворотке периферической крови, что свидетельствует о гипофункции серотонинтранспортной и церебральной (нейрональной) серотонинергической систем. При этом концентрация серотонина сыворотки крови больных генитальным эндометриозом коррелирует с интенсивностью болевого синдрома и степенью тревожно-депрессивной симптоматики, что свидетельствует о включении серотониновой функциональной системы в патогенез основных клинических симптомов эндометриоза.

3. Патогенетически обосновано включение в терапевтический комплекс больных генитальным эндометриозом антидепрессантов из группы препаратов селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина.

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на: Научной сессии ПГМА им. Е.А.Вагнера г.Пермь 2012 г., 2013 г.; Пермской региональной научно-практической конференции «Избранные вопросы гинекологической эндокринологии» г.Пермь, 2012 г.; II Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в постдипломном образовании» г.Пермь, 2011 г.; в рамках деловой программы Выставки «Медицина и здоровье» в секции «Здоровье матери и ребенка» г.Пермь, 2011 г..

Внедрение в практику. Результаты настоящей работы внедрены в практику женской консультации ФГБУЗ ПКЦ ФМБА России (главный врач - В.Е. Ведерников), женской консультации № 2 МБУЗ ГКП № 5 (главный врач - О.В. Сластихина) и используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и ППС (заведующий - проф. Е.А. Сандакова), неврологии имени В.П. Первушина Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е.А.Вагнера (заведующий - проф. А.А. Шутов).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в т.ч. 4 - в рецензируемых изданиях ВАК министерства образования и науки РФ.

Личный вклад диссертанта в исследование. Обследование и лечение, проведение психовегетологического исследования, забор венозной крови женщин с генитальным эндометриозом проводились лично в женской консультации поликлиники № 1 ФГБУЗ ПКЦ ФМБА России (главный врач - В.Е. Ведерников), а также на базе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС (заведующий - проф. Е.А. Сандакова). Набор клинического материла, анализ и интерпретация полученных данных проведены самостоятельно. Иммуноферментный анализ концентрации серотонина сыворотки крови дважды проводился лично под руководством и контролем заведующего лабораторией В.Г. Рыжаенкова в лицензированной лаборатории ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения (обсуждения полученных данных), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 114 отечественных и 51 зарубежных авторов. Диссертацию иллюстрируют 19 таблиц, 9 рисунков.

Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» МЗ РФ, номер государственной регистрации темы 01200709666.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им.ак.Е.А.Вагнера» МЗ РФ, женской консультации поликлиники №1 ФГБУЗ ПКЦ ФМБА России. Этап лабораторной диагностики (иммуноферментный тест для количественного определения серотонина в сыворотке крови) проводился в лицензированной лаборатории ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пермском крае».

В основную группу были включены 71 женщина в возрасте от 22 до 45 лет с генитальным эндометриозом (средний возраст 34,97 ± 0,7). В группу сравнения вошли 30 практически здоровых женщин с регулярным менструальным циклом и без нарушений репродуктивной функции (средний возраст 34,13 ± 0,68). Исследование проводилось в два этапа: в начале исследования и лечения (n=71) и через 6 месяцев после окончания терапии. Группу динамического наблюдения составили 16 пациенток с генитальным эндометриозом.

Исследование проводилось на основе добровольного информированного согласия пациенток в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказом № 163 от 27 мая 2002 г. об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения».

Критериями включения в основную группу исследования явились: наличие объективно подтвержденного генитального эндометриоза, репродуктивный возраст пациенток, письменное информированное согласие женщины. Критериями исключения из обеих групп были: наличие тяжелой сопутствующей патологии, психических заболеваний, отказ пациентов от участия в исследовании.

У всех пациенток подробно изучался анамнез: жалобы больной, порядок появления и динамику каждой жалобы. Болевой синдром оценивался с помощью визуальной 150 мм аналоговой шкалы боли (ВАШБ). Для детального изучения особенностей генитального статуса у обследованных женщин проводили осмотр наружных половых органов, шейки матки в зеркалах, бимануальное влагалищное (по показаниям ректальное) обследование. С целью верификации диагноза проводилось эхографическое исследование органов малого таза (Аппараты SonoScape 6000, Acuson S3200 SIEMENS); по показаниям, использовались эндоскопические методы (лапароскопия, гистероскопия). Соматический статус определялся путем осмотра, пальпации щитовидной и молочных желез, измерения артериального давления и пульса, консультации смежных специалистов (по показаниям), лабораторные исследования (по показаниям: ОАК, СА-125). Полученная информация регистрировалась в специально разработанной статистической карте.

Изучение психовегетативного статуса проводилось с использованием ряда методик: опросник самооценки депрессии А.Бека (1961), госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии, опросника Спилбергера-Ханина (1972), многофакторная психодиагностическая методика Мини-мульт (сокращенный вариант MMPI), опросник качества жизни SF-36, «Опросник для выявления признаков вегетативных изменений» и «Схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений», расчет вегетативного индекса Кердо.

Определение концентрации серотонина в сыворотке периферической крови: забор венозной крови проводился в фолликулярную фазу цикла в утренние часы натощак. Венозную кровь получали путем пунктирования локтевой вены с использованием стандартных одноразовых шприцов. После ретракции сгустка пробы центрифугировались при относительной центробежной силе RSF 1000 - 1200 xg в течение 10 минут. Полученные образцы хранились в лаборатории при температере - 20°С. С целью количественного определения серотонина в сыворотке крови применен высокоинформативный иммуноферментный тест Serotonin Elisa, Labor Diagnostika Nord GmbH&KG (Германия).

Цифровые данные, полученные в ходе исследования, обрабатывались с помощью стандартных средств (сервис «Анализ данных» табличного процессора «Microsoft Office Excel»). Для анализа и сравнительной оценки изучаемых признаков вычислялись: средние арифметические M с ошибками репрезентативности m и коэффициентом вариации Cv (для количественных признаков), экстенсивные (%) и интенсивные (на 100 обследованных лиц) показатели с ошибками репрезентативности m (для качественных признаков). Статистическая достоверность разности средних и относительных величин оценивалась с помощью двухвыборочного t-критерия, различия считались достоверными при уровне значимости p < 0,05. Корреляционный анализ количественных признаков проводился с помощью коэффициента корреляции R, качественных признаков - c помощью коэффициента сопряженности (информативности) Пирсона Ki, корреляция считалась статистически достоверной при р < 0,05 .

генитальный эндометриоз серотонин

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В структуре генитального эндометриоза преобладал диффузный аденомиоз (61 больная - 85,9 %): I степени - 30 (42,3 %), II степени - 27 (38,0 %), III - 4 (5,6 %). Узловая форма аденомиоза диагностирована у 2 женщин (2,8 %), эндометриоидная киста яичника у 5 (7,0 %), сочетанные формы наружно-внутреннего генитального эндометриоза у 3 (4,2 %).

Таблица 1.

Ведущие клинические синдромы у больных эндометриозом в группе наблюдения (n=71)

Синдром	Частота
Бесплодие	Первичное	5 (7,0 %)	15 (21,1 %)
	Вторичное	10 (14,1 %)
Болевой синдром	Дисменорея	35 ( 49,3 %)	45 (63,4 %)
	Диспареуния	18 (25,3 %)
	Хронические тазовые боли	16 (22,5 %)
Гиперменструальный синдром	36(50,7 %)
Отсутствие жалоб	8 (11,3 %)

Основные жалобы больных эндометриозом объединены по синдромам и представлены в таблице 1, из которой видно, что в подавляющем большинстве случаев эндометриоз имел яркие клинические проявления. Средний «стаж» бесплодия составил 6,4 ± 4,6 (от 2 до 18) лет. Болевой синдром был представлен в виде дисменореи, ранжированной с помощью визуально-аналоговой шкалы боли в интервале от 3 до 9 баллов у 35 (49,3 %) больных, диспареунии 2-8 баллов - у 18 (25,3 %), хронических тазовых болей 1 - 9 баллов - у 16 (22,5 %). Гиперменструальный синдром проявлялся у 23 (32,4 %) женщин в виде гиперменореи, у 13 (18,3 %) - полименореи, при этом продолжительность менструации достигала 10 - 15 дней, и в одном случае даже 20 дней. В исследование были включены также 8 женщин с различными формами инструментально подтвержденного генитального эндометриоза без клинических проявлений.

Взаимосвязь манифестации симптомов эндометриоза с конкретной психотравмирующей ситуацией (смерть мужа, развод, болезнь ребенка и др.) зафиксировали 17 (23,9 %) пациенток.

Большинство женщин с генитальным эндометриозом предъявляли неспецифические жалобы психовегетативного характера. Практически все женщины (90,1 %) отмечали повышенную раздражительность, чувство беспокойства, плаксивость, зачастую, без видимой на то причины. Проявления астеновегетативного синдрома беспокоили больше чем половину женщин (57,7 %); у большинства присутствовали симптомы кардиоваскулярного синдрома (69,0%); функциональные расстройства работы желудочно-кишечного тракта - 62,0 %. В группе сравнения жалобы подобного характера регистрировались в меньшей степени. У большинства женщин (67 - 94,4 %) имелся регулярный менструальный цикл с интервалами 24 - 34 дня. Средний возраст менархе составил 12,9 ± 0,7.

Репродуктивный анамнез женщин основной и группы сравнения представлен в таблице 2, из которой видно, что группы сопоставимы по количеству нерожавших женщин, женщин с двумя родами в анамнезе и по количеству медицинских абортов. Очевидна разница в частоте невынашивания беременности и внематочной беременности, с преобладанием у больных генитальным эндометриозом. Это можно объяснить нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, изменениями гормонального гомеостаза и морфофункциональной неполноценностью эндометрия при генитальном эндометриозе. Помимо этого в основной группе достоверно больше женщин с одними родами в анамнезе. Все роды закончились рождением живого ребенка, на момент исследования все дети живы, без грубых отклонений в состоянии здоровья.

Таблица 2

Репродуктивный анамнез женщин с генитальным эндометриозом и группы сравнения

Сведения об исходах ранее имевшихся беременностей	Основная группа (n=71)	Группа сравнения (n=30)
Роды	0	19 (42,2 %)	16 (53,3 %)
	1*	30 (42,2 %)	6 (20,0 %)
	2	22 (30,9 %)	8 (26,7 %)
Аборты артифициальные (до 12 недель)	1	16 (22,5 %)	11 (36,7 %)
	2	13 (18,3 %)	2 (6,7 %)
	? 3	4 (5,6 %)	1 (3,3 %)
Аборты самопроизвольные	1	5 (7,0 %)	0
	2	3 (4,2 %)	0
Внематочная беременность	1 (1,4 %)	0

Примечание: Достоверность различий исходов ранее имевшихся беременностей у больных генитальным эндометриозом, в сравнении со здоровыми * - p<0,05.

Таблица 3

Частота сопутствующей соматической патологии среди женщин с генитальным эндометриозом, в сопоставлении с группой сравнения

Соматическая патология	Основная группа (n=71)	Группа сравнения (n=30)	Достоверность различий по группам (р)
Заболевания ЖКТ	13 (18,3 %)	7 (23,3 %)	0,58
Артериальная гипертензия	10 (14,) %)	0	0
Анемия	10 (14,0 %)	0	0
Заболевания МВП (хронический пиелонефрит, цистит)	4 (5,6 %)	2 (6,6 %)	0,85
Дорсопатия	3 (4,2 %)	2 (6,6 %)	0,64
АИТ	2 (2,8 %)	0	0
Ожирение	2 (2,8 %)	0	0
Заболевания ЛОР-органов	2 (2,8 %)	0	0

Соматическая патология испытуемых женщин по группам представлена в таблице 3. Все заболевания на момент исследования находились в стадии компенсации или стойкой ремиссии. Как видно из таблицы 3, группы исследования сопоставимы по наличию сопутствующей патологии органов желудочно-кишечного тракта (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и ДПК, дисбактериоз кишечника, хронический панкреатит), заболеваний мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит, цистит), дорсопатии. В основной группе достоверно чаще констатировано наличие сопутствующей артериальной гипертензии (14,1%), что возможно отражает имеющуюся у них вегетативную дизрегуляцию сосудистого тонуса. У 10 (14,0 %) женщин течение эндометриоза сопровождалось наличием хронической постгеморрагической анемии легкой степени тяжести.

У 26 (36,6 %) женщин основной группы генитальный эндометриоз был диагностирован впервые. В анамнезе 10 (14,1 %) женщин основной группы проводилось оперативное лечение по поводу генитального эндометриоза, в половине случаев из них по поводу эндометриоидных кист яичников (лапароскопия, цистэктомия), у 5 (7 %) женщин по поводу бесплодия, ассоциированнного с генитальным эндометриозом (лапароскопия, сальпингоовариолизис, консервативная миомэктомия у 1 (1,4 %) женщины). После оперативного лечения (лапароскопии, цистэктомии) первые 5 женщин получали АГнРГ (4-6 месяцев), 3 женщины с бесплодием после оперативного лечения в качестве базисной терапии принимали дидрогестерон 20 мг/сутки 11 - 25 день менструального цикла. У 2 женщин в анамнезе имела место гистероскопия с выскабливанием полости матки по поводу сопутствующего гиперпластического процесса эндометрия, 2 женщины перенесли выскабливание полости матки с кровоостанавливающей целью, без последующей гормональной коррекции. Предшествующее гормональное лечение по поводу генитального эндометриоза (Этинилэстрадиол 30 мг/ диеногест 3 мг 1 раз/сутки по схеме «21+7», внутриматочная левоноргестрелсодержащая система) имели 5 (7,%) женщин.

С помощью опросника Бека почти у половины пациенток с эндометриозом выявлена депрессия: легкой степени - у 20 женщин (28,2%), умеренной степени - у 6 (8,5%), выраженной степени - у 2 (2,8%), тяжелая депрессия - у 2 (2,8%), во всех случаях в основном за счет когнитивно-аффективных проявлений. В группе контроля депрессии не выявлено вовсе. Также отмечена существенная разница между группами в оценках Госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии. Так в основной группе у 34 (47,9%) пациенток констатирована субклинически и клинически выраженная тревога (32,4 и 15,5% соответственно), у 11 (15,5%) - депрессия (12,7 и 2,8%). В контрольной группе выявлена субклиническая форма тревоги у 4 (13,3%) женщин. Средние показатели результатов двух тестов по группам представлены в таблице 4.

Таблица 4

Средние показатели (в баллах), полученные с помощью самоопросника депрессии Бека и Госпитальной шкалы тревоги и депрессии

Группы	Самоопроосник Бека	Госпитальная шкала
		Тревога	Депрессия
Основная группа (n=71)	9,21±1,09*	6,83±0,46*	4,45±0,34*
Группа сравнения (n=30)	1,80±0,47	5,07±0,43	2,20±0,41

Примечание: *- достоверная разница в показателях p?0,01.



Рис. 1. Средние показатели тревожности в баллах у обследуемых женщин по методике Спилбергера-Ханина.

Примечание: достоверность различий показателей тревожности по группам * - p?0,05, ** - p?0,01.

По результатам теста Спилбергера-Ханина определено достоверное повышение показателей тревожности у больных эндометриозом. Средние показатели представлены на рисунке 1. При этом обращают на себя внимание высокие значения личностной тревожности, которая характеризуется устойчивой склонностью воспринимать большой круг ситуаций как угрожающие и реагировать на такие ситуации состоянием тревоги. Очень высокая личностная тревожность прямо коррелирует с наличием невротического конфликта, с эмоциональными и невротическими срывами и психосоматическими заболеваниями [Астапов В.М., 1999].



Рис. 2. Показатели акцентуации личности (в баллах) женщин с генитальным эндометриозом, в сравнении со здоровыми по методике Мини-Мульт.

Примечание: *- достоверное различие по группам p?0,01.

Наиболее значимые различия в оценке психологического статуса по группам констатированы по шкале депрессии (D) при помощи методики Мини-мульт, высокие оценки по которой имеют чувствительные, сенситивные лица, склонные к тревогам, робкие, застенчивые. Показатели акцентуации личности по группам представлены на диаграмме (рис.2). При модулировании психологического состояния пациентки с эндометриозом по средним значениям, вырисовывается профиль типа «психастения-ипохондрия-шизоидность-депрессия» характерный для клинической картины тревожно-депрессивного состояния с ипохондрическими включениями.

Опросник SF-36 позволил оценить качество жизни пациенток с эндометриозом, и степень влияния как физических, так и психологических составляющих болезни на степень удовлетворенности потребностей. Как видно на диаграмме (рис.3), наблюдается достоверное снижение показателей качества жизни по всем шкалам среди больных эндометриозом. Помимо закономерно низких показателей интенсивности боли и физического функционирования, очевидно значимое ухудшение психологических компонентов здоровья. Значительно снижено ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием. Низкие показатели по этой шкале интерпретируются, как ограничение в выполнении повседневной работы, обусловленное ухудшением эмоционального состояния. Низкие значения шкалы жизненной активности свидетельствуют об утомлении пациенток, снижении жизненной активности. И, наконец, низкие показатели психического здоровья отображают наличие тревожно-депрессивных переживаний, психическое неблагополучие.

Рис.3. Средние показатели по шкалам опросника SF-36 (в процентах).

Примечание: ** - достоверная разница по шкалам p?0,01.

При изучении вегетативного статуса констатировано выявить наличие вегетативной дисфункции у 54 (76,0 %) испытуемых основной группы и 15 (50 %) контрольной группы по субъективным критериям; у 39 (54,9 %) и 1 (3,3 %) - соответственно, по объективным критериям. Средние показатели тестов представлены на диаграмме 4.



Рис. 4. Субъективные (по «Опроснику для выявления признаков вегетативных изменений») и объективные (по «Схеме исследования для выявления признаков вегетативных нарушений») показатели вегетативных расстройств (в баллах) по группам.

Примечание: достоверность различий показателей по группам * - p?0,01.

Большинство испытуемых в обеих группах отмечали при любом волнении склонность к покраснению лица (66,2 % и 50,0 %). Достоверно чаще больные генитальным эндометриозом испытывали онемение или похолодание пальцев кистей и стоп (57,7 % против 33,3 % в группе сравнения), нарушение функции пищеварительного тракта: склонность к запору, поносу, «вздутию» живота, боль - 62,0 % (30,0 % в группе сравнения). Обращает внимание тот факт, что почти половину (49,3 %) испытуемых беспокоили ощущения сердцебиения, «замирания», «остановки» сердца, у 42,3 % бывает приступообразная разнородная головная боль. Более половины (57,7 %) женщин констатируют снижение работоспособности в настоящее время и быструю утомляемость.

При объективном исследовании у большей части (90,1 %) женщин констатировано наличие психопатологических реакций: у 32 женщин (45,0 %) преобладала тревога, 25 (35,2 %) испытуемых основной группы - вели себя обеспокоено, 7 (9,6 %) женщин были несдержанны, раздражительны, отмечали за собой периоды необъяснимой тревоги и беспокойства. Данную группу обследуемых женщин достоверно отличали также, выявленные при осмотре, пятнистая гиперемия шеи и лица (у 52,1 % женщин), локальное повышение потливости ладоней и подмышечных впадин (у 77,2 %), плохая переносимость холода, жары и духоты (у 69,0 %), функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (у 74,6 %). Расчет вегетативного индекса Кердо позволил выявить синдром вегетативной дистонии у 31 (43,7 %) женщины с генитальным эндометриозом и у 4 (13,3 %) женщин группы сравнения, во всех случаях преобладали симпатические влияния (р<0,05).

Женщины с бессимптомным течением эндометриоза имели практически такие же изменения психовегетативного статуса, как и больные с манифестным течением. Их объединяли такие особенности личности, как высокая личностная тревожность, сенситивность, пессимистичность. Больных с манифестным течением эндометриоза характеризовали достоверно более высокие показатели ипохондрии (направленностью личности на соответствие нормативным критериям, как в социальном окружении, так и в сфере физиологических функций своего организма) (средние показатели 58,4 ± 1,5 против 50,1 ± 2,3 баллов шкалы Мини-мульт в группе с бессимптомным течением эндометриоза, p ? 0,05) и истерии (склонности к демонстративности, яркости эмоциональных проявлений) (46,9 ± 1,8 против 36,0 ± 4,7 баллов, p ? 0,05), а также закономерно низкие показатели по шкале интенсивности боли опросника SF-36 (74,3 ± 1,8 против 88,8 ± 5,6 процентов, p ? 0,05).

При сравнении особенностей психовегетативного статуса больных с бессимптомным течением эндометриоза с практически здоровыми женщинами констатированы достоверно более высокие показатели реактивной (2,2 ± 0,1 против 1,9 ± 0,1 баллов, p ? 0,05), и большей степени личностной тревожности опросника Спилбергера-Ханина (2,5 ± 0,1 против 1,9 ± 0,1 баллов, p ? 0,01), депрессии по опроснику Бека (7,3 ± 1,6 против 1,8 ± 0,5 баллов, p ? 0,05), депрессии по опроснику Мини-мульт (49,3 ± 3,4 против 40,1 ± 1,5 баллов, p ? 0,05) ; достоверное снижение качества жизни по шкалам общего состояния здоровья (57,8 ± 5,7 против 84,1 ± 1,6 процентов, p ? 0,01), социального функционирования (40,9 ± 4,6 против 53,7 ± 1,2 процентов, p ? 0,05), жизненной активности (65,0 ± 6,3 против 83,3 ± 1,7 процентов, p ? 0,05), психического здоровья (66,0 ± 4,6 против 86,4 ± 1,5 процентов, p ? 0,01).

Определение серотонина в сыворотке крови испытуемых выявило достоверное его снижение у больных генитальным эндометриозом: средние значения 78,8 ± 4,1 нг/мл против 107,9 ± 9,4 нг/мл в группе сравнения (p ? 0,05) (рис. 5). При этом среди испытуемых условно нормальные значения содержания серотонина диагностированы у 27 женщин (38,0 %), а в группе сравнения таковых оказалось 22 (73,3 %).

Рис. 5. Средние значения концентрации серотонина сыворотки периферической крови (нг/мл) в обследованных группах.

Примечание: *- достоверная разница в показателях p ? 0,05.

При этом в группе бессимптомного течения (8 человек) средние показатели серотонина сыворотки периферической крови (54,8 ± 11,4 нг/мл) были достоверно ниже показателей здоровых женщин (107,9 ± 9,4 нг/мл) и сопоставимы с показателями женщин с манифестным течением эндометриоза (81,8 ± 7,8).

С целью выявления зависимости концентрации серотонина сыворотки крови больных генитальным эндометриозом от клинической картины, данных анамнеза, показателей психологического тестирования был проведен корреляционный анализ. Как видно из таблицы 5, для больных генитальным эндометриозом выявлена достоверная прямо пропорциональная связь между показателями содержания серотонина в периферической крови женщин и возрастом пациенток, т.е. концентрация серотонина в сыворотке тем выше, чем старше женщина. С учетом того, что все женщины, участвующие в исследовании находились в репродуктивном возрасте, данные результаты можно трактовать, как включение собственных механизмов психофизиологической защиты женщин и индивидуальных стилей преодоления ими стресса и достижения гармонии, вырабатываемых с опытом. Помимо этого, можно судить о слабой обратно-пропорциональной связи, или тенденции к отрицательному влиянию предшествующего гормонального лечения на содержание серотонина. То есть, у женщин, в анамнезе которых имелись указания на ранее получаемую гормональную терапию, констатировались более низкие показатели серотонина, что, возможно, связано с неудовлетворенностью лечением либо с особенностями влияния гормональной терапии на функциональное состояние серотониновой системы. Зарегистрирована слабая прямо пропорциональная связь с показателями шкалы гипомании, отражающей приподнятое настроения, активность, энергичность и радостное восприятие окружающего мира. При невысоких показателях испытуемых по данной шкале, выявленная взаимосвязь является закономерной: чем выше концентрация серотонина периферической крови, тем позитивнее настроена личность.

При проведении корреляционного анализа с помощью коэффициента сопряженности Пирсона выявлена статистически значимая зависимость концентрации серотонина от выраженности болевого синдрома (Ki = 0,654 при p = 0,029) и закономерная корреляция уровня серотонина с показателями Шкалы боли - Bodily Pain (BP) опросника качества жизни SF-36 (Ki = 0,414 при p = 0,036). С целью изучения возможного перекрестного влияния учетных показателей на уровень содержания серотонина пациентки с эндометриозом были нами разделены на две подгруппы: первую подгруппу составили 45 женщин с болевым синдромом, вторую - 26 - без боли. В первой подгруппе зависимостей показателей серотонина от других факторов выявлено не было.

Во второй подгруппе, у женщин без болевого синдрома (таблица 6), показатели концентрации серотонина достоверно коррелировали с показателями депрессии госпитальной шкалы (Ki = 0,715 при p = 0,009) и личностной тревожности (Ki = 0,691 при p = 0,016). Примечательно, что госпитальная шкала тревоги и депрессии несмотря на то, что является одной из самых простых и удобных в применении методик психологического исследования, включающая относительно небольшое количество вопросов, в очередной раз доказала свою высокую информативность. Зависимости показателей серотонина и личностной тревожности являлись ожидаемыми и прогнозируемыми.

Таблица 5

Зависимость показателей концентрации серотонина (нг/мл) сыворотки крови пациенток с генитальным эндометриозом (n=71) от других учетных признаков при использовании коэффициента линейной корреляции

Учетные признаки	R	p
Возраст	0,3182	0,0034
Брак	0,1412	0,1217
Бесплодие (стаж)	-0,1515	0,1036
Боль (баллы ВАШБ)	0,0576	0,3167
Планирование беременности	0,0179	0,4411
Гиперменструальный синдром	0,1145	0,1146
НМЦ	-0,0252	0,4159
Роды	0,1848	0,0614
Аборты	0,1757	0,0713
О.Г.А. (Выкидыши, неразвивающиеся беременности, внематочные беременности)	-0,0259	0,4152
Наличие предшествующего оперативного лечения	-0,0703	0,2800
Наличие предшествующего гормонального лечения	-0,2652	0,0127
Показатели тревоги (Госпитальная шкала)	0,0778	0,2594
Показатели депрессии (Госпитальная шкала)	0,0975	0,2092
Реактивная тревожность (Опросник Спилбергера - Ханина)	0,1334	0,1336
Личностная тревожность (Опросник Спилбергера - Ханина)	0,0036	0,4880
Показатели депрессии (Опросник Бека)	-0,0389	0,3736
Показатели шкалы ипохондрии (СМИЛ)	0,1616	0,890
Показатели шкалы депрессии (СМИЛ)	0,1013	0,2003
Показатели шкалы истерии (СМИЛ)	0,0925	0,2215
Показатели шкалы психопатии (СМИЛ)	-0,1961	0,0505
Показатели шкалы параноидности (СМИЛ)	0,1769	0,0700
Показатели шкалы психастении (СМИЛ)	0,1263	0,1468
Показатели шкалы шизоидности (СМИЛ)	0,1614	0,0893
Показатели шкалы гипомании (СМИЛ)	0,2846	0,0080
Показатели шкалы Физического функционирования (опросник SF-36)	-0,2613	0,0138
Показатели шкалы Ролевого функционирования, обусловленное физическим состоянием (опросник SF-36)	0,2164	0,0349
Показатели шкалы Интенсивности боли (опросник SF-36)	-0,2624	0,0135
Показатели шкалы Общего состояния здоровья (опросник SF-36)	-0,2324	0,0255
Показатели шкалы Жизненной активности (опросник SF-36)	-0,0938	0,2182
Показатели шкалы Социального функционирования (опросник SF-36)	-0,0209	0,4312
Показатели шкалы Ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (опросник SF-36)	-0,0993	0,2049
Показатели шкалы Психического здоровья (опросник SF-36)	-0,0659	0,2925
Показатели «Анкеты вегетативных расстройств»	0,0675	0,2881
Показатели «Схемы вегетативных расстройств»	0,0919	0,2230

Таблица 6

Зависимость показателей концентрации серотонина (нг/мл) сыворотки крови больных генитальным эндометриозом без болевого синдрома (n=26) от других учетных признаков при использовании коэффициента сопряженности

Учетные признаки	Ki	p
Возраст	0,395	0,554
Брак	0,306	0,529
Бесплодие (стаж)	0,330	0,474
Боль (баллы ВАШБ)	0	0
Планирование беременности	0,512	0,141
Гиперменструальный синдром	0,159	0,847
НМЦ	0,336	0,460
Роды	0,559	0,145
Аборты	0,801	0,035
О.Г.А. (Выкидыши, неразвивающиеся беременности, внематочные беременности)	0,262	0,871
Наличие предшествующего оперативного лечения	0,542	0,176
Наличие предшествующего гормонального лечения	0,450	0,231
Показатели тревоги (Госпитальная шкала)	0,522	0,216
Показатели депрессии (Госпитальная шкала)	0,715	0,009
Реактивная тревожность (Опросник Спилбергера - Ханина)	0,572	0,123
Личностная тревожность (Опросник Спилбергера - Ханина)	0,691	0,016
Показатели депрессии (Опросник Бека)	0,550	0,160
Показатели шкалы ипохондрии (СМИЛ)	0,481	0,316
Показатели шкалы депрессии (СМИЛ)	0,482	0,313
Показатели шкалы истерии (СМИЛ)	0,384	0,585
Показатели шкалы психопатии (СМИЛ)	0,553	0,155
Показатели шкалы параноидности (СМИЛ)	0,268	0,860
Показатели шкалы психастении (СМИЛ)	0,409	0,516
Показатели шкалы шизоидности (СМИЛ)	0,357	0,661
Показатели шкалы гипомании (СМИЛ)	0,223	0,926
Показатели шкалы Физического функционирования (опросник SF-36)	0,204	0,758
Показатели шкалы Ролевого функционирования, обусловленное физическим состоянием (опросник SF-36)	0,421	0,283
Показатели шкалы Интенсивности боли (опросник SF-36)	0,306	0,529
Показатели шкалы Общего состояния здоровья (опросник SF-36)	0,405	0,527
Показатели шкалы Жизненной активности (опросник SF-36)	0,508	0,249
Показатели шкалы Социального функционирования (опросник SF-36)	0,262	0,871
Показатели шкалы Ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (опросник SF-36)	0,421	0,283
Показатели шкалы Психического здоровья (опросник SF-36)	0,521	0,219
Показатели Анкеты вегетативных расстройств	0,473	0,336
Показатели Схемы вегетативных расстройств	0,223	0,926

Интересным и требующим дальнейшего изучения является факт того, что в так называемой «безболевой» подгруппе исследования зафиксирована достоверная зависимость уровня серотонина от наличия медицинских абортов в анамнезе, т.е. чем больше абортов - тем ниже уровень концентрации серотонина.

В комплексном проспективном исследовании, которое было проведено через 6 месяцев, приняли участие 16 женщин основной группы. Средний возраст испытуемых составил 33,9 ± 5,3 лет. Диффузный аденомиоз был у 14 женщин (87,5 %), эндометриоидная киста - у одной пациентки (6,25 %), сочетанная форма наружно-внутреннего генитального эндометриоза - еще у одной (6,25 %). «Стаж» бесплодия у двух женщин составлял по 13 лет. У всех испытуемых болевой синдром был представлен в виде дисменореи (от 3 до 8 баллов визуально-аналоговой шкалы боли), диспареунии (2 и 5 баллов) в двух случаях. Гиперменструальный синдром имел место у 8 (50,0 %) больных. Две женщины не имели клинических проявлений. Трем женщинам было проведено оперативное лечение: в первом случае по поводу эндометриоидной кисты, во втором - по поводу сочетанного наружно-внутреннего эндометриоза в сочетании с миомой матки небольших размеров, в третьем - по поводу диффузного аденомиоза, осложненного геморрагическим синдромом, не поддающимся медикаментозной коррекции (гистерэктомия). После оперативного лечения (резекция яичников, сальпингоовариолизис) двум женщинам по поводу эндометриоидных кист яичников были назначены агонисты гонадотропного рилизинг гормона (Трипторелин 3,75 мг 4 инъекции с интервалом 28 дней); 5 женщин принимали комбинированные оральные контрацептивны (этинилэстрадиол 30 мг/ диеногест 3 мг 1 раз/сутки в пролонгированном режиме 63 + 7); внутриматочная левоноргестрелсодержащая система была поставлена 4 пациенткам; прогестины (дидрогестерон 20 мг/сутки 11 - 25 день менструального цикла) были рекомендованы женщинам, планирующим беременность; 2 женщины в течение трех месяцев принимали запатентованный растительный препарат («Олексин»), разработанный Пермским НПО «Биомед» на основе сухого экстракта листьев и косточек персика обыкновенного, обладающий иммуностимулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным и адаптогенным действием. Все женщины, помимо базисного лечения, получали иммунокорригирующую терапию (Экстракт эхинацеи пурпурной по 1 таблетке 3 раза/сутки курсом месяц), витамины в комбинации с минеральными веществами (Магния лактата дигидрат + пиридоксина гидрохлорид 2 таблетки 2 раза/сутки месяц).

После лечения, при контрольном осмотре через 6 месяцев после начала исследования, все женщины отмечали улучшение самочувствия в той или иной степени. Гиперменструальный синдром был ликвидирован у всех пациенток. После лечения констатировано достоверное уменьшение болевого синдрома (р ? 0,01).

В большинстве случаев у женщин наблюдалась определенная тенденция к увеличению показателей серотонина в сыворотке крови. Средние показатели содержания серотонина (диаграмма 6) выросли, но разница показателей в динамике не достигла степени достоверности.

Рис. 6. Средние показатели содержания серотонина сыворотки (нг/мл) крови женщин с генитальным эндометриозом через 6 месяцев лечения.

При сравнении показателей психовегетативного тестирования женщин после лечения, достоверные различия отмечались по шкале общего состояния здоровья опросника качества жизни SF-36, что можно трактовать, как повышение оценки испытуемыми женщинами состояния своего здоровья и перспектив лечения. По другим шкалам опросника SF-36, в частности интенсивности боли, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием и психического здоровья, наблюдась общая тенденция к улучшению оценки женщиной качества своей жизни после лечения. При анализе результатов опросников госпитальной шкалы тревоги и депрессии, Спилбергера-Ханина, Бека, СМИЛ, после лечения, обращали на себя внимание неизменно высокие показатели личностной тревожности женщин, а также психастенический профиль личности, при некоторой его положительной динамике.

Т.о. результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии тревожно-депрессивной акцентуации женщин с генитальным эндометриозом, невротической предиспозиции, которая, возможно, является предиктором или катализатором в цепочке реакций, приводящих к возникновению и развитию генитального эндометриоза. Это сопровождается состоянием гипофункции гуморального звена серотониновой системы, что клинически проявляется в доминировании болевого синдрома, степень тяжести которого также напрямую ассоциирована с гипофункциональным состоянием серотонинтранспортной (и, следовательно, церебральной серотонинергической) системы.

Наше исследование показало: серотониновая система включается в патогенез генитального эндометриоза. Снижение концентрации моноамина серотонина в сыворотке периферической крови больных эндометриозом свидетельствует о гипофункции гуморального звена серотониновой системы и, опосредованно, о недостаточной наполненности этим моноамином и потому о низкой физиологической активности церебрального (нейронального) ее звена. Поскольку серотониновая система специализирована на обеспечении, главным образом, антидепрессантного и антиноцицептивного эффектов, то тревожно-депрессивный и болевой синдромы, которыми часто манифестирует генитальный эндометриоз, являются патогенетически обусловленными функциональной недостаточностью (гипофункцией) серотониновой системы. Исходя из этого, можно заключить: терапевтическая коррекция ее физиологической активности может быть достигнута включением в лечебный комплекс больных генитальным эндометриозом антидепрессанта из группы селективных (избирательных) ингибиторов обратного захвата нейронального серотонина (СИОЗС), который способствует накоплению этого моноамина в серотониновой системе мозга, что стимулирует ее физиологическую активность и, как показали глубокие исследования отечественных неврологов, в том числе и коллектива Пермской неврологической школы существенно подавляют боль, тревогу и депрессию больных при многих неврологических и соматических заболеваниях.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение генитального эндометриоза характеризуется превалированием болевого синдрома (63,4 %) различной формы и интенсивности, в меньшей степени, гиперменструальным синдромом (50,7 %) и бесплодием в 21,1 % случаев. Бессимптомные формы генитального эндометриоза встречаются в 11,3 % случаев. Симптомы психовегетативной дизрегуляции констатированы у 90,1 % женщин.

2. Наличие тревожно-депрессивной симптоматики является ядром в клинической семиотике женщин с генитальным эндометриозом, даже в случаях его бессимптомных форм. При этом существенно снижаются показатели качества жизни больных, в большей степени за счет психологического компонента здоровья.

3. Гуморальная серотонинтранспортная система женщин с генитальным эндометриозом характеризуется объективно сниженными показателями количественного содержания сывороточного серотонина.

4. Концентрация серотонина сыворотки крови больных генитальным эндометриозом коррелирует с выраженностью болевого синдрома, при отсутствии такового определяющее значение имеет наличие тревожно-депрессивной симптоматики.

5. Устранение клинических симптомов генитального эндометриоза не обеспечивает в полной мере восполнения дефицитарности серотониновой системы, что является патогенетическим обоснованием включения в терапевтический комплекс больных генитальным эндометриозом препаратов из группы селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования полноценных патогенетически обоснованных лечебных программ у пациенток с генитальным эндометриозом целесообразно проводить оценку психовегетативного статуса с использовании вегетологических тестов.

2. Наиболее простым и информативным тестом для выявления депрессии и тревоги в амбулаторной практике является госпитальная шкала тревоги и депрессии.

3. Наличие таких особенностей личности больных генитальным эндометриозом, как высокая личностная тревожность и пессимистичность определяет показания больным эндометриозом, даже при отсутствии клинической симптоматики, к консультации психотерапевта.

4. Доказанная дефицитарность серотонинтранспортной и, соответственно, серотонинергической систем, у больных генитальным эндометриозом, особенно в ситуации наличия болевого синдрома, диктует необходимость коррекции гипофункции серотониновой системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Е.А. Сандакова, И.В. Чернышова Тревога и депрессия как составляющие клинической картины генитального эндометриоза // Здоровье семьи - 21 век, 2012.- №1 (1).

2. И.В. Чернышова. Гормональная детеминированность психопатологических реакций у гинекологических больных // Пермский медицинский журнал, 2012.-№6 (121) - С.121-127.

3. Е.А. Сандакова, И.В. Чернышова Тревожно-депрессивные акцентуации в оценке качества жизни больных генитальным эндометриозом // Лечение и профилактика, 2013.- №2 (6) - С. 54-58.

4. И.В. Чернышова, Е.А. Сандакова, А.А. Шутов Состояние серотонинтранспортной системы у больных генитальным эндометриозом // Уральский медицинский журнал, 2013. - №4 (109) - С. 70-75.

Публикации:

5. И.В. Чернышова Тревожно-депрессивные расстройства у больных генитальным эндометриозом // Материалы межрегиональной сессии молодых ученых 2011 года, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Урале и 80-летию Пермской государственной медицинской академии им. Ак. Е.А. Вагнера, Пермь, 2011. - С. 139-143.

Размещено на Allbest.ru

...