Характеристика когнитивных функций и возможности антихолинэстеразной и ноотропной терапии в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ХАРАКТЕРИСТИКА КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ВОЗМОЖНОСТИ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ И НООТРОПНОЙ ТЕРАПИИ В РАННЕМ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

МОРОЗОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

Пермь - 2013

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Пустоханова Людмила Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии ФПК и ППС с курсом нейрореабилитологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России Шестаков Владимир Васильевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой доказательной медицины и неврологии ИПО ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России Шерман Михаил Айзикович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Челябинск). Защита состоится «26» июня 2013 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (614990, г.Пермь, ул.Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) Автореферат разослан « » июня 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Мудрова Ольга Александровна

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность проблемы. Инсульт на протяжении многих лет остается важнейшей медико-социальной проблемой [Путилина М.В., 2011]. По данным ВОЗ, из числа лиц, выживших после инсульта, лишь половина сохраняет функциональную состоятельность [Commuing T., Brodtmann A., 2010]. Когнитивные нарушения различной степени тяжести возникают у значительного числа пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и замедляют процесс функционального восстановления, повышают риск повторного инсульта и летального исхода [Leys D., Pasquier F., 2007].

В восстановительном периоде инсульта возможен как регресс, так и существенное нарастание когнитивного дефицита [Pasi M. et al., 2012]. Однако сведения о клинических особенностях познавательных нарушений и факторах, влияющих на их развитие в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, остаются недостаточно изученными. Не существует надёжных прогностических признаков неполного восстановления когнитивного дефицита после первого ишемического инсульта. В ряде исследований показана информативность метода когнитивных вызванных потенциалов в диагностике деменций различной этиологии и оценке эффективности их терапии [Kimiskidis V.K., Papaliagkas V.T., 2012]. При этом остаются недостаточно изученными изменения когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, отсутствуют сведения о их сопряженности с регуляторными функциями и роли этого метода в прогнозировании состояния познавательной сферы.

В настоящее время не существует специфических рекомендации по ведению пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Общепризнанным направлением лечения является коррекция имеющихся сосудистых факторов риска. Эффективность холинергической терапии убедительно доказана при сосудистой деменции [Damaerschalck B.M., Winqerchuk D.M., 2007], однако её влияние на умеренные постинсультные когнитивные расстройства требует дальнейшего изучения. Действие ноотропных препаратов, широко применяемых в нашей стране при познавательных нарушениях сосудистого генеза, также нуждается в подтверждении в плацебо-контролируемых исследованиях. Особый интерес представляют собой возможности терапевтического воздействия на когнитивные нарушения в первые месяцы после инсульта, поскольку в данный временной промежуток возможно наиболее активное восстановление нарушенных функций. Раннее распознавание и коррекция постинсультных когнитивных расстройств способствуют более эффективной реабилитации и могут замедлить их отставленное прогрессирование [Erkinjuntti T., 2009] .

Цель исследования: изучить клинические особенности когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта и определить возможности восстановления познавательных функций под влиянием антихолинэстеразной и ноотропной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние когнитивной сферы и клинические особенности познавательных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

2. Выявить факторы, влияющие на выраженность и компенсацию познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

3. Изучить параметры когнитивных вызванных потенциалов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта и сопоставить их с клиническими особенностями познавательных нарушений.

4. Оценить влияние ноотропной терапии с применением препарата N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) на когнитивные функций пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

5. Определить возможности компенсации познавательных расстройств и изменение параметров когнитивных вызванных потенциалов в результате антихолинэстеразной терапии с использованием препарата ипидакрин (нейромидин) в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

Научная новизна исследования. В результате комплексного изучения познавательных функций с использованием клинико-нейропсихологического исследования и метода когнитивных вызванных потенциалов выявлены особенности и гетерогенность когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

Определены клинические факторы (выраженность неврологического дефицита, левосторонняя локализация очага инсульта, низкий уровень образования пациентов, первичные мнестические расстройства), имеющие неблагоприятное прогностическое значение в отношении компенсации постинсультных когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта.

Впервые выявлено увеличение латентных периодов компонентов N200 и P300 когнитивных вызванных потенциалов относительно возрастных норм в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта. Установлена сопряженность латентного периода P300 с состоянием регуляторных функций у данной категории пациентов.

Впервые показана клиническая эффективность препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и ипидакрин в коррекции когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.

Практическая значимость работы. На основании полученных в результате исследования данных показана необходимость когнитивного тестирования пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Определены клинические факторы, влияющие на недостаточную компенсацию постинсультных когнитивных нарушений у данной категории пациентов. Установлено, что методика когнитивных вызванных потенциалов может использоваться в комплексной диагностике познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Показано, что удлинение латентного периода Р300 более чем на 3 сигмы для нормативного возрастного значения является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления когнитивных функций через 3 месяца после инсульта. Показана целесообразность применения препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и ипидакрин для коррекции познавательных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов в начале раннего восстановительного периода первого полушарного ишемического инсульта имеют место когнитивные нарушения различной степени тяжести, характеризующиеся в первую очередь расстройством регуляторных и нейродинамических процессов, а также нарушением зрительно-пространственных функций и кратковременной памяти. На состояние познавательной сферы в этот период оказывают влияние возраст, выраженность неврологического дефицита, локализация очага ишемии и уровень образования.

2. Увеличение латентности P300 относительно возрастной нормы сопряжено со снижением познавательных функций в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта. Удлинение латентности P300 на 3 сигмы для значений своего возраста и более в одном из центральных отведений, наряду с клиническими феноменами (когнитивное снижение до уровня деменции, первичные мнестические нарушения, возраст, тяжесть инсульта, левосторонняя локализация очага инсульта, низкий уровень образования), является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления когнитивных функций.

3. Применение препаратов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон или ипидакрин в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта способствует выраженному улучшению когнитивных функций и повседневной активности пациентов.

Личный вклад диссертанта в исследование. Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Клиническое и нейропсихологическое обследование больных проводилось лично диссертантом на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России. Исследование когнитивных вызванных потенциалов на электронейромиографе Нейро-МВП с функциями регистрации вызванных потенциалов фирмы «Нейрософт» (г. Иваново) выполнено самостоятельно под руководством и контролем врачей-нейрофизиологов к.м.н. Селивохиной О.И. и к.м.н. Шиляевой Е.А. на базе консультативно-диагностического центра «Нейромед» и кабинета функциональной диагностики ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница».

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения работы внедрены в лечебную работу ГБУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн», и в учебный процесс на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийском конгрессе молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2009), конференции молодых ученых «Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы» (Пермь, 2010), 10-ой международной конференции «Alzheimer's and Parkinson's Diseases» (Барселона, Испания, 2011), Российско-Французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011), межрегиональной научной сессии молодых ученых «Молодые ученые ? здравоохранению Урала» (Пермь, 2011), Республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Когнитивные способности и когнитивные нарушения» (Пермь, 2011), VII Международной (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва 2012), 11-ой международной конференции «Alzheimer's and Parkinson's Diseases» (Флоренция, Италия, 2013), научной сессии ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2012 и 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 210 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 123 отечественных и 108 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 73 таблицами, 17 рисунками и 2 клиническими примерами.

Исследование выполнялось на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина (заведующий - Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор А.А.Шутов) ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (ректор - Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор И.П. Корюкина). Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (регистрационный № 0120.0800816) и в проблемно-тематический план научно-исследовательских работ Научного совета по неврологии РФ на 2012 г. (№139).

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 106 пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта (основная группа) при условии их письменного информированного согласия. Критериями исключения из исследования являлись выраженные речевые расстройства, указание родственников на клинически значимые когнитивные нарушения до развития инсульта, наличие тяжёлых соматических заболеваний в стадии декомпенсации или противопоказаний к назначению исследуемых лекарственных препаратов.

Комплексное клиническое и нейропсихологическое исследование больных проводилось дважды: через один и три месяца после развития острого сосудистого эпизода. Выраженность неврологических нарушений оценивалась с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Функциональный статус больных определялся при помощи индекса Бартел. Когнитивное тестирование включало следующие методики: краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), батарею лобных тестов (FAB), тест рисования часов, тест «5 слов», тест на вербальную беглость (семантические и фонетические ассоциации), тест на внимание (таблицы Шульте), тест повторения цифр в прямом и обратном порядке, шкалу тревожности Спилбергера, шкалу депрессий Центра эпидемиологических исследований США (CES-D). Характер и локализация инсульта подтверждались при помощи компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии (КТ, МРТ) головного мозга. Исследование когнитивных вызванных потенциалов (КВП) было проведено у 31 пациента основной группы через один и три месяца после инсульта. Применялась методика стимуляции в ситуации случайно возникающего события («odd-ball paradigm») с использованием слуховых стимулов и соблюдением стандартных условий стимуляции. Активные электроды располагались в центральных отведениях левого (C3) и правого (C4) полушарий, референтные электроды - на сосцевидных отростках, заземляющий - в точке Fpz. Анализировались латентности компонентов N200 и P300, а также амплитуда P300. Для расчёта нормативных показателей латентных периодов компонентов N200 и P300 относительно возраста использовали формулы P. Anderer [Anderer. P., 1996].

Латентный период N200 = средний возраст по группе 0,37+200 мс

Латентный период P300 = средний возраст по группе 0,93+300 мс

В основную группу вошли 65 мужчин и 41 женщина в возрасте от 33 до 82 лет (средний возраст 58,64±10,09 лет). 63 (59,4%) пациента, перенесших инсульт, при включении в исследование не достигли возраста 60 лет. Неполное среднее образование имели 17 (16,0%), среднее - 37 (34,9%), среднее специальное - 37 (34,9%), высшее - 15 (14,2%) человек. Во всех наблюдениях отмечалась полушарная локализация инсульта. У 54 (51%) пациентов очаг ишемии был зарегистрирован в правом полушарии головного мозга, у 52 (49%) пациентов - в левом.

Группу контроля составили 35 лиц, имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальную гипертензию, дислипидемию, атеросклероз или их сочетание), но без инсульта в анамнезе. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, полу и уровню образования.

Все пациенты, перенесшие инсульт, при первом обследовании были распределены методом случайной выборки на 2 группы терапии. Пациенты первой терапевтической группы получали N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, и были рандомизированы методом конвертов на 3 подгруппы. Пациенты подгруппы 1 принимали по 200 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в сутки, подгруппы 2 - по 100 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в сутки, подгруппы 3 - плацебо в течение 2-х месяцев. В какую подгруппу вошёл пациент, не знал ни он сам, ни врач. Пациентам второй терапевтической группы было проведено лечение препаратом ипидакрин по следующей схеме: 10 мг внутримышечно (2 мл 0,5% раствора) 1 раз в сутки в течение первых 2-х недель с последующим переходом на пероральный прием по 60 мг в сутки (таблетки по 20 мг 3 раза) в течение 40 дней.

Завершили рекомендованный курс терапии и были обследованы повторно 86 человек: 43 пациента из первой и 43 пациента из второй терапевтической группы. Отказ от участия в повторном исследовании был связан в основном с отдаленностью места жительства, материальными проблемами или происходил без объяснения причин. После вскрытия рандомизационных кодов стало известно распределение пациентов, получавших N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, по подгруппам: 31 человек принимал препарат (15 пациентов по 200 мг/сут и 16 пациентов по 100мг/сут), 12 человек - плацебо.

Статистический анализ полученных данных был выполнен на персональном компьютере при помощи пакета программ Statistica 6.0. Применялись параметрические и непараметрические методы. Итоговые значения приведены в формате среднее арифметическое±среднее квадратическое отклонение (M±у). Оценка достоверности статистических различий проводилась с помощью t-теста (критерия Стьюдента). Для корреляционного анализа использовался непараметрический метод Спирмена (R). По всем статистическим тестам достоверными принимались различия с уровнем значимости p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Характеристика когнитивных функций пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде инсульта. При первом исследовании (через один месяц после ишемического инсульта) в неврологическом статусе обследованных пациентов, помимо когнитивных нарушений, наблюдались центральный гемипарез различной выраженности (98 чел.), чувствительные нарушения (61 чел.), недостаточность черепных нервов центрального характера (81 чел.), легкая моторная афазия (19 чел.), симптомы орального автоматизма (98 чел.), явления легкой брадикинезии (2 чел.). Среднее значение NIHSS в основной группе составило 4,71±3,10 балла. В соответствии с результатами NIHSS лёгкий инсульт (1-7 баллов) зарегистрирован у 88 (83,0%) человек, инсульт средней тяжести (8-16 баллов) - у 18 (17,0%) человек. Пациенты с тяжёлым инсультом (NIHSS>16 баллов) не вошли в основную группу. Показатель Индекса Бартел в среднем для группы составил 91,46±17,79 баллов.

При первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта когнитивные нарушения различной степени выраженности были выявлены у 65 (61,3%) пациентов по результатам MMSE и у 88 (83,0%) пациентов по данным FAB. У большинства больных имели место умеренные когнитивные расстройства (в 50 наблюдениях по данным MMSE, в 56 наблюдениях - по данным FAB). В 15 (14,2%) случаях по результатам MMSE выраженность когнитивных нарушений достигала уровня деменции (MMSE?24 баллов). Объективно когнитивные расстройства, приводящие к необходимости в некоторой посторонней помощи или присмотре, были выявлены у 4 (3,8%) пациентов (4 мужчины в возрасте от 60 до 69 лет). Однако клинический диагноз «деменция», согласно МКБ-10, не мог быть поставлен ранее, чем через 6 месяцев после инсульта. При этом у большинства (61,3%) пациентов основной группы жалобы со стороны когнитивной сферы отсутствовали.

При сопоставлении данных когнитивного тестирования пациентов, перенёсших инсульт, с показателями группы контроля выявлено статистически значимое снижение суммарных результатов большинства когнитивных тестов. Зарегистрированы снижение суммарного балла MMSE (26,52±2,70 и 28,71±1,07 баллов соответственно; p=0,0000), характеризующего общее состояние когнитивных функций, а также значимые различия с контролем субтестов MMSE «серийный счёт» (p=0,0005), «память» (p=0,0343), «речевые функции» (p=0,0050), «рисунок» (p=0,0030). В основной группе выявлено достоверное снижение, в сравнении с контрольной группой, суммарного балла FAB (12,83±2,90 и 16,40±1,74 баллов соответственно; p=0,0000) и его субтестов: «концептуализация» (p=0,0000), «беглость речи» (p=0,0000), «динамический праксис» (p=0,0000), «усложненная реакция выбора» (p=0,0051). Эти результаты свидетельствуют о нарушении регуляторных функций у пациентов, перенёсших инсульт. Средний показатель теста рисования часов, отражающий состояние зрительно-пространственных функций, составил 8,96±1,37 баллов и был достоверно (p=0,0458) ниже результатов контрольной группы (9,46±0,82 баллов). У пациентов, перенёсших инсульт, отмечено статистически значимое, в сравнении с контролем, снижение результатов теста на семантическую (16,09±6,31 и 21,03±5,79 слов соответственно; p=0,0002) и фонетическую (7,82±3,95 и 12,76±4,52 слов соответственно, p=0,0000) вербальную беглость, а также теста повторения цифр в обратном порядке (3,28±0,70 и 3,60±0,50 балла соответственно; p=0,0195). Среднее время выполнения теста на внимание в основной группе составило 100,40±47,63 сек и достоверно (p=0,0000) превысило показатель контрольной группы (64,80±18,95 сек). При первом исследовании средний результат теста «5 слов» у больных, перенёсших инсульт, составил 9,75±0,79 баллов и был сопоставим с данными контроля (9,97±0,17 баллов), что иллюстрировало нетипичность первичных мнестических нарушений в обеих представленных группах.

Через месяц после инсульта выраженное снижение фона настроения или гипотимия (CES-D?19 баллов) было отмечено у 13 (12,3%) пациентов. Клинически выраженных депрессивных расстройств, согласно критериям DSM-IV, зарегистрировано не было. Средний балл CES-D в основной группе (9,66±7,62 баллов) был сопоставим с данными контроля (11,20±6,91 баллов). По данным шкалы Спилбергера в основой группе преобладали лица с умеренной реактивной и личностной тревожностью.

Таким образом, для пациентов, перенёсших первый полушарный ишемический инсульт, было характерно снижение регуляторных, нейродинамических, а также зрительно-пространственных и речевых функции, нарушение кратковременной памяти нейродинамического характера. Данные нейропсихологические изменения можно объяснить декомпенсацией ранее существующего диффузного или многоочагового сосудистого поражения белого вещества глубоких отделов головного мозга и разобщением лобной коры и других церебральных структур.

У 7 (6,6%) пациентов при первом исследовании в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта регуляторные и нейродинамические расстройства сочетались с нарушением памяти «гиппокампального» типа (результат теста «5 слов» менее 9 баллов). Данная группа больных характеризовалась сниженными, в сравнении с пациентами без первичных мнестических расстройств, результатами основных когнитивных тестов: MMSE (p=0,0000), FAB (p=0,0000), теста рисования часов (p=0,0050), теста на семантическую (p=0,0034) и фонетическую (p=0,0461) вербальную беглость, тестов на внимание (p=0,0007) и повторение цифр в обратном порядке (p=0,0005), что позволило предположить у части больных смешанную (сосудисто-нейродегенеративную) природу когнитивных расстройств.

Характеристика факторов, влияющих на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Проведена оценка влияния возраста, выраженности неврологического дефицита, локализации очага ишемии, уровня образования и пола на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.

Возраст. У пациентов старшей возрастной группы (?60 лет, 43 чел.), в сравнении с лицами, не достигшими 60 лет (63 чел), были статистически значимо снижены средние показатели субтестов MMSE «память» (p=0,0002) и «рисунок» (p=0,0044); субтестов FAB «простая реакция выбора» (p=0,0471) и «усложненная реакция выбора» (p=0,0211), а также теста на семантическую вербальную беглость (p=0,0005). Средний показатель индекса Бартел, отражающего повседневную активность пациентов, был достоверно (p=0,0234) ниже в старшей возрастной группе при сопоставимом уровне неврологического дефицита. С увеличением возраста пациентов снижались показатели субтестов MMSE «память» (R=-0,37; p=0,0000) и «рисунок» (R=-0,30; p=0,0016); субтеста FAB «динамический праксис» (R=-0,19; p=0,0466), теста на семантическую вербальную беглость (R=-0,37; p=0,0001); теста на внимание (R=0,26; p=0,0076). Отмечена обратная связь между индексом Бартел и возрастом пациентов (R=-0,23; p=0,0199).

Выраженность неврологического дефицита. При первом исследовании у пациентов с инсультом средней тяжести (18 чел.), в сравнении с пациентами, перенесшими лёгкий инсульт (88 чел.), были статистически значимо снижены данные суммарного показателя MMSE (p=0,0189) и субтеста MMSE «ориентировка во времени» (p=0,0009), а также субтеста FAB «динамический праксис» (p=0,0491), теста рисования часов (p=0,0191), теста «5 слов» (p=0,0359) за счёт запоминания слов (p=0,0374) и теста на внимание (p=0,0103). Средний показатель индекса Бартел у пациентов с инсультом средней тяжести (65,56±28,79 баллов) был достоверно (p=0,0000) ниже, чем у пациентов, перенёсших лёгкий инсульт (96,76±7,27 баллов). Выраженность неврологического дефицита негативно коррелировала с показателями когнитивных функций: суммарным баллом FAB (R=-0,26; p=0,0081), тестом рисования часов (R=-0,24; p=0,0125), тестом на семантическую вербальную беглость (R=-0,22; p=0,0238) и повседневной активностью пациентов (R=- 0,54; p=0,0000). С усугублением неврологического дефицита увеличивалось среднее время выполнения теста на внимание (R=0,27; p=0,0048).

Локализация очага ишемического инсульта. Статистический анализ данных 86 пациентов, впоследствии прошедших повторное исследование, показал следующее. У больных с левополушарным инсультом (46 чел.) имело место статистически значимое, в сравнении с пациентами с поражением правого полушария (40 чел.), снижение показателей суммарного балла FAB (p=0,0144), субтеста FAB «беглость речи» (p=0,0040), функции запоминания из теста «5 слов» (p=0,0438), фонетической вербальной беглости (p=0,0250) и теста повторения цифр в обратном порядке (p=0,0324).

Образование. У пациентов с неполным средним образованием (17 чел.), в сравнении с лицами с более высоким уровнем образования (среднее, среднее специальное и высшее; 89 чел.), были снижены показатели суммарного балла MMSE (p=0,0030), субтестов MMSE «серийный счёт» (p=0,0438), «память» (p=0,0361), «речевые функции» (p=0,0176); суммарного балла FAB (p=0,0005) и субтестов FAB «концептуализация» (p=0,0000), «беглость речи» (p=0,0068), а также теста повторения цифр в обратном порядке (p=0,0305). Отмечена прямая связь между уровнем образования и результатами MMSE (R=0,25; p=0,0097) и субтестов MMSE «ориентировка во времени» (R=0,31; p=0,0012), «речевые функции» (R=0,23; p=0,0359), а также FAB (R=0,28; p=0,0034) и субтеста FAB «концептуализация» (R=0,30; p=0,0016).

Пол. Показатели возраста, когнитивных и аффективных функций, неврологического дефицита и бытовой независимости у мужчин и женщин основной группы были сопоставимы. Однако для женщин были характерны более высокие, чем для мужчин показатели CES-D (12,73±9,20 и 7,72±5,71 баллов соответственно; p=0,0008) и личностной тревожности (47,20±8,30 и 41,00±7,93 баллов соответственно; p=0,0017).

Таким образом, в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (первое исследование) на состояние когнитивных функций больных оказывали влияние возраст, выраженность неврологического дефицита, локализация очага инсульта и уровень образования.

Параметры когнитивных вызванных потенциалов у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Исследование КВП через месяц после ишемического инсульта было проведено у 31 пациента основной группы. Средние показатели латентности пика N200 в отведениях C3 (266,45±46,91 мс) и C4 (262,45±49,75 мс) статистически значимо (p=0,0000 и p=0,0000 соответственно) превышали нормативное значение, рассчитанное для данной возрастной группы (221,54±3,60 мс), что свидетельствовало о затруднении процессов дифференцировки и опознания значимых стимулов. Кроме того, отмечалось статистически значимое (p=0,0265 и p=0,0177 соответственно) увеличение средних показателей латентности компонента P300 в отведениях C3 (374,90±49,99 мс) и C4 (376,29±49,75 мс), в сравнении с рассчитанным нормативным значением (354,15±9,06 мс). Удлинение латентного периода P300 отражало трудности принятия решения, счёта значимых стимулов и удержания результата. Средние показатели амплитуды P300 в отведениях C3 (6,71±3,03 мкВ) и С4 (4,86±2,66 мкВ) были сопоставимы с нормативным значением, рассчитанным для данной возрастной группы (6,61±0,81мкВ). Межполушарной асимметрии основных параметров КВП выявлено не было. Увеличение латентного периода P300 в отведениях С3 и С4 было сопряжено со снижением когнитивных функций по результатам суммарного балла MMSE (R=-0,54; p=0,0017 и R=-0,55; p=0,0013 соответственно) и субтестов MMSE «память» (R=-0,42; p=0,0172 и R=-0,36; p=0,0447 соответственно), «речевые функции» (R=-0,61; p=0,0002 и R=-0,58; p=0,0006 соответственно); суммарного балла FAB (R=-0,50; p=0,0045 и R=-0,48; p=0,0064 соответственно) и субтестов FAB «беглость речи» (R=-0,44; p=0,0128 и R=-0,46; p=0,0088 соответственно), а также тестов на семантическую (R=-0,42; p=0,0172 и R=-0,36; p=0,0447 соответственно) и фонетическую (R=-0,40; p=0,0251 и R=-0,41; p=0,0236 соответственно) вербальную беглость. Помимо этого, была зарегистрирована прямая связь между временем выполнения теста на внимание и латентностью P300 в обоих центральных отведениях (R=0,42; p=0,0193 в отведении С3 и R=0,43; p=0,0162 в отведении С4).

Таким образом, длительность латентного периода компонента P300 была сопряжена с выраженностью снижения когнитивных функций: их интегрального показателя - суммарного балла MMSE, кратковременной памяти, регуляторных и нейродинамических процессов, вербальной беглости.

Характеристика когнитивных функций пациентов при повторном исследовании в раннем восстановительном периоде инсульта. При втором исследовании (через три месяца после инсульта) в основной группе в целом наблюдались статистически значимый регресс неврологического дефицита по результатам NIHSS (2,99±2,50 балла; p=0,0000) и повышение повседневной активности по данным индекса Бартел (96,63±11,67 баллов; p=0,0000). Структура когнитивных нарушений изменилась в сторону увеличения доли пациентов без когнитивных расстройств (77,9% по данным MMSE и 58,1% по данным FAB). Отмечено статистически значимое улучшение, в сравнении с исходными данными, суммарных показателей большинства когнитивных тестов: MMSE (28,06±2,15 баллов; p=0,0000), FAB (15,20±2,39 баллов; p=0,0000), теста рисования часов (9,29±1,08 баллов; p=0,0178), теста «5 слов» (9,84±0,68 баллов; p=0,0269), тестов на семантическую (19,22±6,36 слов; p=0,0000) и фонетическую вербальную беглость (8,88±3,85 слов; p=0,0293), теста повторения цифр в обратном порядке (3,66±0,55 баллов; p=0,0000) и теста на внимание (90,01±44,05 сек; p=0,0018). При повторном исследовании суммарный балл MMSE, результаты тестов на семантическую вербальную беглость и повторение цифр в обратном порядке у пациентов, перенёсших инсульт, достигли показателей группы контроля. Несмотря на достоверную положительную динамику в процессе наблюдения, сохранялось статистически значимое снижение, в сравнении с контрольной группой, суммарного балла FAB (p=0,0079), показателей тестов на фонетическую вербальную беглость (p=0,0001) и внимание (p=0,0015). По данным теста CES-D (9,60±8,14 баллов) достоверных изменений в эмоциональной сфере, в сравнении с первым исследованием, выявлено не было.

Таким образом, при повторном исследовании в основной группе в целом отмечена компенсация как двигательных, так и когнитивных расстройств. Наиболее выраженными и стойкими в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта оставались нарушения регуляторных и нейродинамических функций.

Проведён анализ динамики когнитивных функций в раннем восстановительном периоде инсульта в зависимости от выраженности познавательного дефицита по данным MMSE в начале исследования. Достоверное улучшение нейродинамических функций (p=0,0047) и повседневной активности (p=0,0003) выявлено у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами по результатам MMSE (38 чел.) и не отмечено у больных с показателем MMSE, соответствующим уровню деменции (13 чел.). ишемический инсульт ноотропный терапия

При втором исследовании в группе пациентов с мнестическими расстройствами «гиппокампального» типа оставались ниже, чем у пациентов без первичных нарушений памяти (80 чел.), результаты MMSE (p=0,0000), FAB (p=0,0000), теста рисования часов (p=0,0000), тестов на семантическую вербальную беглость (p=0,0003) и внимание (p=0,0001). Только в одном наблюдении было отмечено увеличение показателя теста «5 слов» до 10 баллов.

При повторном исследовании в группе в целом выявлена обратная связь между исходным показателем NIHSS и состоянием когнитивной сферы через 3 месяца после инсульта по результатам суммарного балла FAB (R=-0,22; p=0,0415), теста на семантическую (R=-0,26; p=0,0158) и фонетическую (R=-0,21; p=0,0480) вербальную беглость. С увеличением возраста пациентов снижались показатели суммарных баллов MMSE (R=-0,30; p=0,0051) и FAB (R=-0,39; p=0,0002), результаты теста на семантическую вербальную беглость (R=-0,29; p=0,0076) и внимание (R=0,32; p=0,0034). У пациентов с неполным средним образованием (11 чел.), в сравнении с лицами с более высоким уровнем образования (среднее, среднее специальное и высшее; 75 чел.), были снижены показатели MMSE (p=0,0073); FAB (p=0,0003), теста «5 слов» (p=0,0462). При повторном исследовании у больных с левополушарным инсультом (46 чел.) имели место более низкие, в сравнении с пациентами с поражением правого полушария (40 чел.), показатели субтеста MMSE «память» (p=0,0111), суммарного балла FAB (p=0,0356), субтестов FAB «беглость речи» (p=0,0108), «динамический праксис» (p=0,0278), теста на фонетическую вербальную беглость (p=0,0213).

Таким образом, при повторном исследовании снижение познавательных функций было сопряжено с тяжестью инсульта, левосторонней локализацией очага, возрастом и низким уровнем образования. Неблагоприятными прогностическими признаками восстановления познавательных функций также являлись когнитивное снижение достигающее уровня деменции по данным MMSE и первичные мнестические нарушения.

Среди 86 пациентов, обследованных повторно после окончания курса терапии, 31 человек принимал N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (15 пациентов по 200 мг/сут и 16 пациентов по 100мг/сут), 43 человека - ипидакрин, и 12 человек получали плацебо. Пациенты этих групп до начала лечения были сопоставимы по суммарным показателям когнитивных тестов, а также по состоянию эмоциональной сферы, уровню неврологического дефицита, выраженности адаптационных нарушений и возрасту.

Показатели когнитивных функций в процессе терапии у пациентов, принимавших плацебо. В группе пациентов, принимавших плацебо, при повторном исследовании было отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита по результатам NIHSS (5,25±3,93 и 3,75±3,08 балла; p=0,0174) и статистически значимое улучшение ряда показателей когнитивных функций: интегрального показателя MMSE (24,83±3,41 и 27,00±1,81 баллов; p=0,0174), суммарного балла FAB (12,25±2,56 и 14,67±2,15 балллов; p=0,0174), а также показателя семантической вербальной беглости (14,08±5,87 и 17,75±6,25 слов; p=0,0174). Однако при повторном исследовании интегральные показатели MMSE и FAB оставались достоверно (p=0,0003 и p=0,0073 соответственно) ниже результатов контрольной группы. Статистически значимой положительной динамики результатов субтестов MMSE и остальных когнитивных тестов, а также повседневной активности пациентов в группе плацебо выявлено не было.

Влияние терапии препаратом N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. На фоне применения препарата N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (без разделения на подгруппы по дозам) наблюдались статистически значимое уменьшение неврологического дефицита по результатам NIHSS (4,84±3,36 и 3,10±2,87 балла; p=0,0001) и достоверное увеличение независимости пациентов в повседневной жизни по данным индекса Бартел (89,19±19,54 и 95,48±13,25 баллов; p=0,0050). В процессе терапии N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидоном зарегистрировано достоверное увеличение, в сравнении с исходным уровнем, суммарного балла MMSE (26,94±2,10 и 28,32±1,94 баллов; p=0,0002) и показателей следующих субтестов MMSE: «память» (p=0,0029), «речевые функции» (p=0,0227), «рисунок» (p=0,0047). При этом после лечения суммарный балл MMSE и результаты субтестов MMSE «память» и «рисунок» стали сопоставимы с данными лиц без инсульта в анамнезе. На фоне лечения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидоном отмечено статистически значимое улучшение, в сравнении с исходным уровнем, суммарного балла FAB (13,16±3,08 и 15,61±2,14 баллов; p=0,0000) и следующих субтестов FAB: «концептуализация» (p=0,0000), «динамический праксис» (p=0,0000), «простая реакция выбора» (p=0,0006). При этом суммарный балл FAB и результаты каждого из субтестов FAB у исследованных пациентов и лиц без инсульта в анамнезе стали сопоставимы. В процессе терапии также отмечено статистически значимое улучшение результатов теста рисования часов (9,52±0,96 балла; p=0,0367), теста на семантическую вербальную беглость (19,55±7,27 слов; p=0,0032). Однако достоверных изменений показателей фонетической вербальной беглости, теста на внимание и CES-D не наблюдалось. При этом на фоне терапии N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидоном у пациентов с левосторонней локализацией очага ишемии в головном мозге (18 чел.) выявлено значимое улучшение субтеста MMSE «речевые функции» (p=0,0416) и показателя семантической вербальной беглости » (p=0,0195), а у пациентов с правосторонней локализацией - субтестов MMSE «память» (p=0,0075), «рисунок» (p=0,0180) и субтеста FAB «динамический праксис» (p=0,0123). При сопоставлении показателей пациентов подгруппы 1, получавших 200 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в сутки, и пациентов подгруппы 2, получавших 100 мг препарата в сутки, убедительных различий между действием разных доз препарата на восстановление когнитивных и двигательных функций выявлено не было. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон показал хороший уровень безопасности и переносимости. В ходе исследования не было зафиксировано нежелательных явлений, которые были бы связаны с проводимой терапией.

Влияние терапии препаратом ипидакрин на когнитивные функции пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. В процессе терапии препаратом ипидакрин отмечены статистически достоверный регресс неврологического дефицита по шкале NIHSS (4,42±2,69 и 2,70±2,01 балла; p=0,0000) и значимое увеличение повседневной активности пациентов, согласно индексу Бартел (95,35±10,60 и 98,84±4,06 баллов; p=0,0074). На фоне терапии ипидакрином зарегистрировано статистически значимое улучшение, в сравнении с исходным уровнем, суммарного балла MMSE (26,51±3,06 и 28,16±2,33 баллов; p=0,0000) и результатов следующих субтестов MMSE: «серийный счёт» (p=0,0082), «память» (p=0,0035), «речевые функции» (p=0,0017), «рисунок» (p=0,0061). При этом после лечения как суммарный балл, так и показатели каждого из субтестов MMSE стали сопоставимы у пациентов, перенёсших ишемический инсульт, и лиц контрольной группы. В процессе терапии ипидакрином отмечена статистически значимая положительная динамика суммарного балла FAB (12,74±2,97 и 15,05±2,61 баллов; p=0,0000) и следующих субтестов FAB: «концептуализация» (p=0,0000), «беглость речи» (p=0,0000), «динамический праксис» (p=0,0000), «простая реакция выбора» (p=0,0018) и «усложненная реакция выбора» (p=0,0051). После лечения результаты субтестов FAB «концептуализация», «динамический праксис», «простая реакция выбора» и «усложненная реакция выбора» достигли уровня показателей контрольной группы. Кроме того, зарегистрировано статистически значимое улучшение показателя теста «5 слов» (p=0,0097) и отсроченного воспроизведения 5 слов (p=0,0235), результатов теста на семантическую (p=0,0000) и фонетическую (p=0,0063) вербальную беглость, а также тестов на внимания (p=0,0017) и повторение цифр в обратном порядке (p=0,0001). В процессе терапии ипидакрином не отмечено статистически значимых изменений в состоянии эмоциональной сферы пациентов. Ипидакрин показал удовлетворительный уровень безопасности и переносимости. На фоне проводимой терапии было зафиксировано 2 нежелательных явления (диспептические расстройства), которые не потребовали полной отмены препарата и прошли самостоятельно.

Изменение основных параметров когнитивных вызванных потенциалов на фоне терапии ипидакрином в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. 27 пациентов, включенных в группу исследования КВП, завершили курс терапии ипидакрином и прошли повторное клиническое, нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование. На фоне применения препарата отмечено статистически значимое уменьшение латентного периода компонента P300 в отведениях C3 (340,41±27,30 мс; p=0,0007) и C4 (342,00±31,45 мс; p=0,0001), что соответствовало положительной динамике познавательных функций по данным когнитивного тестирования. Межполушарной асимметрии основных параметров КВП при повторном исследовании выявлено не было. При втором исследовании наблюдалась обратная связь между длительностью латентного периода P300 в отведениях С3 и С4 и показателем теста повторения цифр в обратном порядке (R=-0,46; p=0,0188 и R=-0,43; p=0,0274 соответственно). При этом исходная латентность компонента P300 в обоих центральных отведениях, определенная при первом исследовании, негативно коррелировала с результатами FAB (R=-0,43; p=0,0275 и R=-0,46; p=0,0177 соответственно) и теста повторения цифр в обратном порядке (R=-0,43; p=0,0299 и R=-0,39; p=0,0490 соответственно), зафиксированными через 3 месяца после инсульта. Таким образом, чем более выраженным было увеличение латентного периода P300 в начале раннего восстановительного периода инсульта, тем ниже были показатели регуляторных и нейродинамических процессов через 3 месяца после инсульта.

Согласно рекомендациям В.В. Гнездицкого [Гнездицкий В.В., 1997], в качестве одного из критериев значимых отклонений параметров КВП от нормы рассматривается удлинение латентности P300 больше 3 сигм для значений своего возраста. В соответствии с этим критерием пациенты группы КВП при первом исследовании были разделены на 2 подгруппы. В подгруппу 1 вошли 10 человек с увеличением латентного периода P300 на 3 сигмы и более хотя бы в одном из отведений, в подгруппу 2 - 21 человек, не имевший значимых отклонений латентности P300. При первом исследовании в подгруппе 1 были достоверно ниже, чем в подгруппе 2, показатели MMSE (24,40±3,41 и 27,19±3,09 балла соответственно; p=0,0305), теста на семантическую (12,40±4,17 и 18,19±5,58 балла соответственно; p=0,0069) и фонетическую (4,60±2,56 и 8,29±3,85 балла соответственно; p=0,0103) вербальную беглость. Результаты других когнитивных тестов, в том числе FAB (11,00±2,87 и 13,19±3,31 балла соответственно; p=0,0834) и теста повторения цифр в обратном порядке (2,80±0,79 и 3,29±0,64 балла соответственно; p=0,0780), были сопоставимы в подгруппах 1 и 2 при первом исследовании. Через 3 месяца после ишемического инсульта достоверные различия между группами по данным MMSE, теста на семантическую и фонетическую вербальную беглость исчезли. Однако при повторном исследовании в подгруппе со значимым удлинением латентного периода P300 результаты FAB (13,13±3,31) и теста повторения цифр в обратном порядке (3,38±0,52) стали достоверно (p=0,0035 и p=0,0412, соответственно) ниже, чем в подгруппе без значимых отклонений латентности P300 (15,47±2,25 и 3,89±0,32 балла соответственно).

Таким образом, увеличение латентного периода P3 на 3 сигмы и более хотя бы в одном из отведений через месяц после инсульта может служить неблагоприятным прогностическим признаком восстановления лобных функций и внимания.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов в раннем восстановительном периоде первого полушарного ишемического инсульта характерны познавательные нарушения различной степени тяжести. При этом их главными клиническими особенностями являются расстройство регуляторных и нейродинамических процессов, а также нарушение зрительно-пространственных функций, кратковременной памяти и речевой беглости. Первичные мнестические расстройства имеют место у части пациентов и могут быть обусловлены сопутствующим нейродегенеративным процессом.

2. Восстановление познавательных функций под влиянием терапии является более благоприятным у пациентов с легкой степенью неврологического дефицита, при правосторонней локализации очага инсульта, умеренной выраженности когнитивных расстройств, отсутствии первичных мнестических нарушений, в возрасте до 60 лет.

3. В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта латентность P300 в центральных отведениях увеличена относительно возрастной нормы, что сопряжено со снижением познавательных функций пациентов. Увеличение латентности P300 на 3 сигмы и более в одном из центральных отведений является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления регуляторных и нейродинамических процессов.

4. Применение препарата N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта приводит к улучшению и нормализации когнитивных процессов, в том числе регуляторных и зрительно-пространственных функций, кратковременной памяти, семантической вербальной беглости и способствует социальной реадаптации пациентов.

5. Использование препарата ипидакринин в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта оказывает выраженное позитивное влияние на когнитивные функции, в том числе регуляторные, нейродинамические, мнестические процессы, что сочетается с уменьшением латентности P300 в центральных отведениях, а также приводит к повышению повседневной активности и независимости пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления познавательных нарушений и их клинических особенностей в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта показано проведение когнитивного тестирования больных с использованием следующих методик: MMSE, FAB, теста рисования часов, теста «5 слов», теста на вербальную беглость (семантические и фонетические ассоциации), теста на внимание (таблицы Шульте), теста повторения цифр в обратном порядке.

2. В целях комплексной диагностики когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта может быть использована методика когнитивных вызванных потенциалов. Увеличение латентного периода компонента P300 на 3 сигмы для значений своего возраста и более в одном из центральных отведений в начале раннего восстановительного периода является неблагоприятным прогностическим признаком восстановления регуляторных и нейродинамических функций.

3. При снижении показателя MMSE до уровня деменции, наличии первичных мнестических нарушений, выраженного неврологического дефицита, низкого уровня образования, левосторонней локализации полушарного инсульта, увеличения латентности P300 на 3 сигмы и более в одном из центральных отведений пациенту показано динамическое наблюдение у специалиста по когнитивным нарушениям, поскольку данные факторы определяют менее благоприятную компенсацию когнитивных расстройств в раннем восстановительном периоде инсульта.

4. В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в терапию пациентов целесообразно включать препараты N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон и ипидакрин. Пациентам с преимущественным нарушением внимания, мнестических процессов и конструктивного праксиса показано назначение ипидакрина.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пустоханова Л.В. Когнитивные нарушения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и возможности их коррекции с применением препарата нейромидин / Л.В. Пустоханова, Е.М. Морозова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2011. - Т.111,№4. Выпуск 2. Инсульт - С. 23-27 (из списка ВАК).

2. Пустоханова Л.В. Возможности оценки когнитивного статуса больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Л.В. Пустоханова, Е.М.Морозова // Врач-аспирант. - 2012. - № 2.1 (51) - C. 180-186 (из списка ВАК).

3. Морозова Е.М. Возможности коррекции когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта с применением антихолинэстеразной терапии / Е.М. Морозова // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т.29,№3 - С.53-61 (из списка ВАК).

4. Пустоханова Л.В. Применение нейромидина в терапии когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Л.В. Пустоханова, Е.М. Морозова, О.И. Селивохина, Е.А. Шиляева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. - Т.113,№3. Выпуск 2. Инсульт. - С. 47-52 (из списка ВАК).

5. Pustokhanova L. Cognitive Impairment and Hypothymia in Post Stroke Patients / L. Pustokhanova, E. Morozova // Journal of the Neurological Sciences. - 2013. - V.325 (Issue 1) - P.43-45