Резервы адаптации в прогнозировании риска сердечно-сосудистой патологии у больных с метаболическими нарушениями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Резервы адаптации в прогнозировании риска сердечно-сосудистой патологии у больных с метаболическими нарушениями

14.01.04 - внутренние болезни

Кузнецова Ирина Анатольевна

Пермь - 2012

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии с курсами гематологии и эндокринологии в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития Российской Федерации.

Научный руководитель:

Курникова Ирина Алексеевна доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФПК МР ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Официальные оппоненты:

Киселева Татьяна Петровна

Шевчук Вячеслав Владимирович

Ведущая организация ФБГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Адаптация как медицинский термин, характеризующий функциональное состояние организма, используется с начала ХХ века. Длительное время изучение адаптации как свойства живого организма осуществлялось в рамках фундаментальных научных исследований [Айдаралиев А.А. и др., 1988; Адо А.Д. и др., 2000; Вейн А.М., 2003]. В клиническую практику теория адаптации пришла в связи с развитием в 70-е годы прошлого века научного направления - космической медицины [Баевский Р.М., Берсенева А.П., 1997; Агаджанян Н.А., Баевский Р.М., Берсенева А.П., 2006]. Именно в этой области, когда по условиям эксперимента требовалось оценить не только текущее состояние организма, но и представить - как поведут себя основные регулирующие системы в меняющихся условиях внешней среды, зародились основы современного научного прогнозирования.

Адаптация - такая же функция живого организма как дыхание, пищеварение, кровообращение и др. Однако, в течение многих лет оценка состояния индивидуальных резервов адаптации не находила применения в клинических исследованиях [Григорьев А.И., Баевский Р.М., 2001; Баевский Р.М., Черникова А.Г., 2002; Агаджанян Н.А., Баевский Р.М., Берсенева А.П., 2006; Разинкин С.М. и др., 2012]. Причин для этого несколько, но наиболее значимых две. Первая - в практике клинических научных исследований традиционно принято оценивать показатели, характеризующие степень нарушения или утраты функции органа или системы, а не сохранности их. Принципиальное изменение подхода отличает новое (экспертно-реабилитационное) направление в современной медицине, получившее гораздо большее развитие за рубежом, чем в России [Вальчук Э.А., 2009; Dega W., 1986; Chronister J.A. et.al., 2008; Mercurio-Riley D., 2011]. Реабилитация рассматривается как последовательность этапов: стационарный - амбулаторный - восстановительный, в процессе проведения которых врач апеллирует не к утраченным, а к сохранным ресурсам организма [Лаврова Д.И. и др., 2004; Кузьмишин Л.Е. и др., 2004; Курникова И.А. и др., 2010; Hunt B., 2009]. С появлением реабилитационного направления, наметилось сближение позиций западной (системно-диагностической) и восточной медицины, отличительной особенностью которой является диагностический подход, воспринимающий организм как «единое целое» [Dobkin B.H., 2005; Smart J. F. et al., 2009]. Как представителям отечественной научной школы нам ближе традиционный подход с клинико-морфологической и функциональной оценкой состояния отдельных систем организма, но также прогрессивным представляется и отношение к человеку как к сложной многоуровневой, но единой системе, традиционно принятое последователями восточной медицины. Адаптация, как физиологическая функция, наиболее полно позволяет оценить состояние системных механизмов регуляции и обеспечить, так называемый надсистемный и вненозологический подход к исследованию человека [Пригожин И., Стенгерс И., 2001].

Вторая причина ограниченности изучения резервов адаптации в клинических исследованиях - отсутствие до недавнего времени количественных критериев оценки, удовлетворяющих условиям доказательной медицины. Оценка резервов адаптации - базовая основа для определения сохранности реабилитационных механизмов. Внедрение в практику таких категорий оценки состояния организма как реабилитационный потенциал (РП) и реабилитационный прогноз (РПр) - основные показатели экспертно-реабилитационной диагностики - сдерживается недостаточно объективным подходом к их определению (уровень экспертных оценок) [Андреева О.С., 1997; Пузин С.Н. и др., 2003; 2006; Mercurio-Riley D., 2011]. Научное направление, получившее название экспертно-реабилитационная диагностика, в разработке которого и мы принимали участие в последние годы, на сегодняшний день уже располагает объективными количественными методами оценки реабилитационных резервов организма, которые были положены в основу настоящего исследования.

Прогрессирующее распространение таких заболеваний, как метаболический синдром (МС) и сахарный диабет (СД) 2 типа, сопровождающихся повышением сердечно-сосудистого риска и снижением продолжительности жизни пациентов, только подтверждает актуальность проблемы и предлагаемого подхода к ее решению [Бирюкова Е.В., Мкртумян А.М., 2007; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011; Красильникова Е.И. и др., 2011; Byrne С. D., Wild S, H., 2005; Munyiappa R. et al., 2007].

Цель работы: клинико-функциональная оценка состояния регуляторных механизмов и риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных с метаболическими нарушениями на основе измерения адаптационных возможностей организма.

Задачи исследования:

Оценить адаптационные возможности организма (реабилитационный потенциал) у больных на различных этапах нарушений углеводного обмена, связь этого показателя с проявлениями сердечно-сосудистой патологии.

Оценить состояние механизмов вегетативной регуляции у пациентов в зависимости от выраженности метаболических нарушений и сохранности ресурсов организма, влияние кардиальной автономной нейропатии на показатели вегетативной регуляции у больных на этапе сформировавшегося нарушения углеводного обмена (сахарный диабет 2 типа).

Определить наиболее значимые для клинико-экспертной диагностики показатели вегетативной регуляции, метаболического контроля, сохранности реабилитационных ресурсов у больных с метаболическими нарушениями и значение этих показателей в прогнозировании рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Разработать способ количественной оценки степени эффективности гипотензивной терапии на основе оценки реабилитационных возможностей организма и внедрить в практику клинико-экспертных оценок.

Научная новизна. Диссертационное исследование вносит вклад в научное направление - клинико-экспертную диагностику. Впервые представлены данные, характеризующие состояние реабилитационных возможностей организма у больных с метаболическим синдромом (абдоминальное ожирение+дислипидемия+артериальная гипертония) и артериальной гипертонией. Определено значение вегетативной дисфункции и снижения реабилитационных возможностей организма в формировании сердечно-сосудистой патологии у больных на этапах нарушений углеводного обмена.

Впервые предложен к использованию разработанный с применением методов математического моделирования, количественный показатель определения степени тяжести артериальной гипертонии на фоне медикаментозной нормодипии (приоритетная справка на изобретение № 201152181). Введено понятие и раскрыты некоторые механизмы формирования «феномена раннего старения регуляторных систем» у больных с инсулинорезистентностью.

Практическая значимость. Полученные в результате исследования данные позволили внедрить в практику показатели оценки состояния резервов адаптации (реабилитационных ресурсов) как прогностических и контролирующих критериев. В результате внедрения в практику здравоохранения (амбулаторно-поликлинической, стационарной помощи, учреждений восстановительной медицины) методов количественной оценки реабилитационных возможностей пациентов определены критерии групп риска с быстрым прогрессированием патологии и неблагоприятным реабилитационным прогнозом, требующих целенаправленной терапии и разработки индивидуального реабилитационного комплекса, выходящего за пределы стандартных лечебно-реабилитационных программ.

Предложены рекомендации по контролю эффективности лечебных мероприятий в соответствие с индивидуальными особенностями адаптации, которые позволят отсрочить формирование сердечно-сосудистых заболеваний у больных с метаболическими нарушениями и сосудистых осложнений у больных СД 2 типа, замедлить их прогрессирование, а значит улучшить качество жизни больных и сэкономить государственные средства на их лечение.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Изменения метаболических показателей и процессов вегетативной регуляции на различных этапах нарушений углеводного обмена развиваются параллельно: у пациентов с метаболическим синдромом проявляются дисбалансом липидного обмена и умеренной гиперсимпатикотонией, у больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением проявляются дисбалансом липидного обмена, снижением вариабельности сердечного ритма и артериального давления.

2. В снижении резервов адаптации и реабилитационных возможностей организма у больных с метаболическим синдромом ведущая роль принадлежит нарушениям функции вегетативной нервной системы. У больных с нарушениями метаболизма на фоне сахарного диабета 2 типа, осложненного кардиальной автономной нейропатией, наблюдается «феномен раннего старения регуляторных систем».

3. Эффективность лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом выше, чем у больных СД 2 типа, т.к. у них наблюдается лучшая сохранность регуляторных механизмов и более высокий уровень реабилитационных возможностей организма.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные в процессе выполнения диссертационной работы результаты внедрены в лечебно-диагностический процесс: кардиологического отделения и отделения функциональной диагностики бюджетного учреждения здравоохранения «1 РКБ» (г. Ижевск); ООО Медицинского частного учреждения «Юнимед» (г. Ижевск); ООО «Медицинский центр «НЕБОЛИТ» (г. Мытищи, Московская область); ЛПУ «Санаторий «Дорохово» (Московская область, Рузский район). Основные положения работы внедрены в методику преподавания эндокринологии на кафедре эндокринологии ФПК МР ФБГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и внутренних болезней на кафедре факультетской терапии с курсами гематологии и эндокринологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ.

Связь работы с научными программами. Тема диссертации утверждена Советом стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, протокол № 4 от 12.04.2011 г. и связана с планом НИР. Номер государственной регистрации: 01.2.01174942.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на VII межрегиональном медико-социальном форуме «Диабет. Человек. Общество», посвященном 75-летию ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» (Ижевск, 2009), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии и восстановительной медицины» (Ижевск, 2009), 14 Конгрессе Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE) совместно с 12 Конгрессом РОХМиНЭ (Москва, 2011) (доклады «Vegetative regulation features in diabetes patients with high comorbidity» и «Holter monitoring in an estimation of vegetative regulation in patients with diabetes»).

Работа обсуждена на совместном заседании кафедры факультетской терапии с курсами гематологии и эндокринологии, кафедры госпитальной терапии, кафедры врача общей практики с курсом скорой медицинской помощи ФПК и ПП, кафедры факультетской хирургии, кафедры поликлинической терапии и клинической фармакологии ФПК и ПП, кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, кафедры эндокринологии ФПК МР ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (протокол № 29 от 22 декабря 2011 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них в центральных рецензируемых изданиях, включенных в перечень ВАК, - 3. Издано информационное письмо «Феномен раннего старения регуляторных систем у больных сахарным диабетом», утвержденное Министерством здравоохранения Удмуртской Республики. Получена приоритетная справка на изобретение «Способ определения степени тяжести артериальной гипертонии» № 201152181, дата приоритета 20.12.2011 г.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор принимала участие на всех этапах исследования: от разработки концепции научного исследования, его проведения (курация больных, проведение и анализ суточного мониторинга электрокардиограммы и артериального давления) до теоретических обобщений, выводов. Автором выполнена статистическая обработка результатов, подготовлены публикации материалов по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация объемом 149 страниц состоит из введения, обзора литературы, главы - материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 42 рисунками. Список литературы содержит 213 источников (136 отечественных авторов и 77 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических групп. Всего обследовано 120 пациентов в условиях стационара. Основная причина госпитализации включенных в исследование - повышение артериального давления, низкая эффективность гипотензивной терапии. Критерием для включения в исследование с целью формирования однородных групп, помимо артериальной гипертонии, был возраст пациентов от 30 до 60 лет. В зависимости от выраженности метаболических нарушений были сформированы две группы наблюдения (1 и 2) и группа сравнения (3) (рис.1). Группа наблюдения «1» - пациенты с АГ (ИМТ<25) без нарушений углеводного обмена и ожирения, средний возраст - 49±1,9 лет (19 чел.), группа наблюдения: «2» - пациенты с метаболическим синдромом (ИМТ>25; индекс HOMA>2,5), средний возраст - 50±1,7 (35 чел.). Группу сравнения «3» составили пациенты с сахарным диабетом 2 типа (66 чел.), которую разделили на две подгруппы. Подгруппа «3а» - больные СД 2 типа c ИМТ<25 и индексом HOMA<2,5, осложненного артериальной гипертонией (15 чел.), средний возраст - 54±1,3 лет. Подгруппа «3б» - больные СД 2 типа с АГ c ИМТ>25; индекс HOMA>2,5 (51 чел.), средний возраст - 52±0,6 лет.

сердечный сосудистый метаболический адаптационный

Рис. 1. Дизайн исследования.

- сравниваемые группы;

- сравниваемые группы по последовательности этапов прогрессирования метаболических нарушений.

Дислипидемия на начало исследования была у всех больных с МС и СД 2 типа. Важным элементом дизайна исследования была стандартизация по разновидности проводимой медикаментозной терапии. Критерием отбора в исследование было применение в комплексе терапии артериальной гипертонии ингибиторов АПФ и Я-блокаторов (для больных СД 2 типа - селективных липофильных).

Основная концептуальная идея исследования заключалась в том, чтобы оценить сохранность адаптационных возможностей (реабилитационного потенциала) у пациентов на этапах нарушений углеводного обмена, начиная с группы пациентов, которые не имели метаболических нарушений в качестве первопричины заболевания (группа 1). Далее, на доклиническом этапе первичной инсулинорезистентности (пациенты, имеющие абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемию, что в медицинской литературе чаще называют термином «метаболический синдром» - группа 2) и, наконец, на стадии клинически выраженных нарушений - манифестном сахарном диабете 2 типа (группа 3б) (рис.1). Группа 3а включала пациентов с проявлениями СД и АГ на фоне нормальной массы тела без явлений инсулинорезистентности на момент взятия под наблюдение (эндогенный инсулин на нижней границе нормы или ниже).

Именно такой подход позволил нам оценить влияние метаболических нарушений непосредственно на состояние реабилитационных механизмов и резервов адаптации. А также влияние сохранности реабилитационных ресурсов на риск формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний в группах обследованных.

Диагноз АГ выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии [2010 г.]. Диагноз стабильной стенокардии (СС) основывался на критериях, изложенных в Рекомендациях экспертов ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр), [2008] с учетом и интеграцией клинических и функциональных методов обследования. Диагноз сахарного диабета устанавливался в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1999 г.

В исследовании также приняли участие 23 добровольца из числа здоровых лиц разного возраста. В исследовании эта группа обозначена как контрольная при проведении анализа показателей вариабельности сердечного ритма по возрастным группам.

Исследование проведено в ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре факультетской терапии с курсами гематологии и эндокринологии за период с 2007 по 2011 г.г. Клиническая база - кардиологическое и эндокринологическое отделения БУЗ «1 РКБ» МЗ УР, г. Ижевск, Удмуртская Республика.

Методы исследования. В пробе плазмы крови, взятой натощак, определяли липидный спектр по уровню общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), индекса атерогенности по формуле: ИА=(общий ХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Контроль углеводного обмена обеспечивался исследованием гликемического профиля. Критерии компенсации диабета и риск развития поздних осложнений сахарного диабета 2 типа определяли по критериям European Diabetes Policy Group [1999]. Инсулин, С-пептид определяли методом иммунохемилюминесценции, НвА1с - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Инсулинорезистентность определяли по формуле:

Индекс HOMA = уровень инсулина натощак (МЕ/мл) Ч глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5.

Расчет индекса HOMA всем пациентам проводился на амбулаторном или стационарном этапе врачом-эндокринологом. Критерием для отбора пациентов в исследование определили индекс HOMA более 2,5.

Специальные методы исследования

1) Оценка состояния вегетативной регуляции производилась методами суточного мониторинга ЭКГ и АД. Ведущим методом была оценка суточной вариабельности сердечного ритма на системе «Валента», оснащенном программой для компьютерной обработки показателей спектрального анализа: TF, HF, LF, VLF, ULF, LF/HF, HF (%), LF (%), VLF(%), ULF(%), ИЦ и показателей временного анализа: SDNN, SDANN, pNN50.

2) Суточный мониторинг артериального давления (СМАД) проводился на системе «BР LAB» (Н. Новгород). Методика суточного мониторирования АД (СМАД) включала определение основных индексов: средние значения АД; оценка среднеарифметических и среднеинтегральных показателей; индексов нагрузки давлением - индекс времени и индекс площади. Показатели суточного ритма АД: степень ночного снижения АД (СНСАД) для систолического и диастолического АД; показатели вариабельности АД - стандартное отклонение от среднего значения АД. Оценка показателей СМАД производилась по общепринятой методике - по усредненным величинам систолического, диастолического, среднего, пульсового АД и ЧСС за сутки, день и ночь согласно классификации уровня гипертонии при проведении СМАД (по данным программы DABL®). Оценка других показателей СМАД производилась согласно нормам показателей суточного профиля АД у здоровых лиц.

Диагноз автономной кардиальной нейропатии устанавливался с участием диабетолога и невролога на основании клинических проявлений (нарушение в работе сердечно-сосудистой системы - постоянная тахикардия - слабая реакция на лекарственные препараты; снижение вариации R-R интервалов; ортостатическая гипотония), кардиоваскулярных тестов (ортопроба, проба с изометрической нагрузкой, по показаниям - велоэргометрия).

3) Исследования реабилитационного потенциала (РП) и реабилитационного прогноза (РПр) производились методами определения: показателя адаптационного соответствия (ПАС) (патент на изобретение № 2342900 «Способ оценки функциональных резервов организма», автор - Курникова И.А.). Пациентам с диагнозом СД 2 типа и наличием кардиальной автономной нейропатии определялся модифицированный показатель - морфо-функциональный индекс (МФИ) (патент на изобретение № 2344751 «Способ определения биологической составляющей реабилитационного потенциала больных сахарным диабетом», автор - Курникова И.А) с помощью автоматизированной оценки (свидетельства об официальной регистрации № 2007614560 и №2007613898).

ПАС=0,011(Р-Р*)+0,014(S-S*)+0,008(D-D*)+0,009(W-W*),

где P- частота пульса фактическая (удары/мин.); P* - частота пульса идеальная в пределах возрастной нормы (удары/мин.); S - систолическое артериальное давление фактическое в среднем за сутки (мм ртутного столба); S* - систолическое артериальное давление идеальное (мм ртутного столба); D - диастолическое артериальное давление фактическое в среднем за сутки (мм ртутного столба); D* - диастолическое артериальное давление идеальное (мм ртутного столба; W - масса тела фактическая на момент обследования (кг); W* - масса тела идеальная (кг); H - рост пациента на момент обследования (см).

При значениях показателя ПАС, равных или меньше 0, функционирование организма не нарушено, при значениях ПАС от 0 до 0,3 функционирование организма компенсировано за счет собственных функциональных ресурсов или медикаментозной коррекции, при значениях ПАС больше 0,3 функционирование организма нарушено, собственные ресурсы организма истощены, а медикаментозные средства не полностью компенсируют имеющиеся нарушения.

4) Определение степени тяжести АГ по критериям ВОЗ (1999) у пациентов, принимающих гипотензивную терапию, задача непростая, т.к. АД фиксируется в пределах нормальных значений, а первичное обследование пациента, при котором была установлена степень тяжести АГ, в большинстве случаев проводилось достаточно давно и другим специалистом. Однако стандарты оказания медицинской помощи больным СД требуют определения степени тяжести, в случаях зафиксированной у пациента АГ [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011]. После предварительных исследований, проведенных у 56 пациентов с впервые установленным диагнозом артериальная гипертония, нам удалось, используя методы компьютерного моделирования, разработать для нашего исследования «Способ оценки степени тяжести артериальной гипертонии (СТАГ) у пациентов на фоне гипотензивной терапии» (приоритетная справка на изобретение № 201152181):

СТАГ = 119,31 + 2,22Ч (ЦИ) - 2,03Ч (ПАС) - 1,33Ч(2Ч(ЦИ)) + 2,72Ч(ЦИ)Ч (ПАС) + 7,06Ч(ПАС)

где: СТАГ - рассчитываемая степень тяжести артериальной гипертонии в баллах; ЦИ - циркадный индекс; ПАС - показатель адаптационного соответствия. СТАГ менее 120 - нормодипия. Легкая степень тяжести АГ СТАГ = 121 - 130 баллов; средняя степень тяжести АГ СТАГ = 131 - 140 баллов; тяжелая степень АГ СТАГ - 141 баллов и более. Эффективность реабилитации хорошая при СТАГ менее 120, удовлетворительная - при 121 - 130; неудовлетворительная - более 131.

Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. версия 6.0, USA). Качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных частот встречаемости (%). Количественные переменные в 2-х независимых группах сравнивались при нормальном типе распределения методом дисперсионного анализа ANOVA. Достоверность различий независимых групп по качественным признакам ? непараметрическим методом с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. За уровень статистической значимости принимали р<0,05.

При стратификации рисков для кроссекционных и когортных исследований относительный риск (RR) рассчитывали по формуле

;

отношение шансов (ОR) по формуле Вольфа

,

где a,b,c,d - значения в полях таблицы 2х2, a (А) - наличие признака в опытной группе, b (В) - отсутствие признака в опытной группе, с (С) - наличие признака в контрольной группе, d (D) - отсутствие признака в контрольной группе. RR = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, RR > 1 - как положительную ассоциацию («фактор риска») и RR < 1 - как отрицательную ассоциацию риска («фактор устойчивости»). Для определения 95% доверительного интервала (Confidence interval - CI), т.е. для уровня статистической значимости p<0,05 использовали формулу

.

Для оценки связи количественных и качественных показателей использовался статистический анализ графика поверхностей с использованием расстояния взвешенных наименьших квадратов. Данные представлялись в виде 3D-графиков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Структура показателей углеводного и липидного обмена. Сравнительный анализ биохимических критериев подтвердил нормальный уровень глюкозы натощак в 1 и 2 группах наблюдения и повышенный - у пациентов с СД 2 типа. Наиболее высокие значения гликемии натощак у пациентов группы 3а (11,2±1,2 ммоль/л), несмотря на то, что эти пациенты получали инсулинотерапию и имели нормальную массу тела. Разница показателей была достоверна для всех групп наблюдения и сравнения (р<0,001).

Выявлено повышение уровня триглицеридов (ТГ) в группах 2 и 3б, причем пограничная концентрация ТГ наблюдалась в группе наблюдения 2, а высокая концентрация - в группе сравнения 3б (рис.2). Абсолютные значения ХС ЛПВП в группах 1, 2 и 3а оказались в пределах референсных значений, ниже 0,9 ммоль/л только в группе 3б (р<0,001). При анализе показателя ХС ЛПОНП выявлено превышение нормативных значений в группах 2 и 3б. ХС ЛПНП также был повышен у пациентов во всех группах обследованных с достоверной разницей в группах 1 и 3а (р<0,05).

Рис. 2. Показатели биохимических исследований в клинических группах.

Примечание: р1 - достоверность разницы в группах 1 и 3а; р2 - достоверность разницы в группах 2 и 3б; р3 - достоверность разницы в группах 1 и 2.

ТГ: р1<0,001; р2<0,001; р3<0.001; ХС ЛПВП: р1<0,001; р2<0,001; р3 <0,001; ХС ЛПОНП: р1=0,090; р2<0,001; р3<0,001; ХС ЛПНП: р1<0,05; р2=0,068; р3=0,211; ИА: р1<0,001; р2<0,001; р3<0,001.

Результаты исследований показали, что в группах 2 и 3а индекс атерогенности (ИА) повышен со средней вероятностью развития ИБС, и у больных МС этот показатель оказался выше, чем у больных СД 2 типа (рис.2).

Вариабельность сердечного ритма в клинико-экспертной диагностике нарушений углеводного обмена. Из показателей динамики ЧСС достоверные изменения показателей выявлены в параметрах минимальной ЧСС днем и максимальной ЧСС ночью (табл.1).

Таблица 1.

Показатели динамики ЧСС в клинических группах

Показатель	Группы наблюдения	Группа сравнения
	1	2	3а	3б
ЧСС д/мин	53,52±2,94	62,95±3,99	65,84±3,30	68,02±1,60
р	р1<0,001; р2<0,001; р3<0,001
ЧСС н/макс	105,19±9,34	122,01±6,95	94,87±7,12	99,55±3,02
р	р1<0,05; р2<0,001; р3<0,001

Примечание: р1 - достоверность разницы в группах 1 и 3а; р2 - достоверность разницы в группах 2 и 3б; р3 - достоверность разницы в группах 1 и 2.

Наиболее низкие значения минимальной ЧСС днем (53,52±2,94) и ночью (46,93±1,84) наблюдались у пациентов 1 группы и позволяли характеризовать изменения у большинства наблюдаемых как синусовую брадикардию. Однако, мы принимаем во внимание, что почти 70% пациентов этой группы получали в-блокаторы. С другой стороны, больные СД 2 типа также принимали препараты из группы в-блокаторов (метопролол). Более высокий показатель ЧСС у пациентов с АГ на фоне СД 2 типа очевидно обусловлен вегетативной автономной нейропатией, которая была выявлена у 69% пациентов. При анализе максимальных значений ЧСС ночью повышение показателя выявлено в группе наблюдения 2. Достоверная разница максимальной ЧСС ночью у больных в группах 2 и 3б (р<0,001) свидетельствует о большем напряжении регуляторных механизмов именно у больных с МС, т.е. еще до манифестации СД. У больных группы 3б наблюдался переход от краткосрочной адаптации к долговременной и напряжение снизилось (ЧСС макс.v). По этому показателю разница была достоверна для групп наблюдения 1 и 2 (р<0,05), 1 и 3а (р<0,001) (табл.1).

Из показателей временного спектра отмечено снижение SDNN (день, ночь, сутки) ниже нормальных значений в группе 2 и значительное снижение в группах - 3а и 3б (ниже 50 мс.), таким образом, результаты нашего исследования, наряду с другими свидетельствуют о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с инсулинорезистентностью и вегетативной дисфункцией.

Значения SDANN оказались достоверно ниже (р<0,001) нормативных показателей у больных с МС, и значительно ниже - у пациентов с СД 2 типа (3а, 3б), что также свидетельствует о постепенном снижении вариабельности сердечного ритма (ВСР) на этапах прогрессирования нарушений углеводного обмена. Показатель рNN50, характеризующий парасимпатическую активность, был низким во всех исследуемых группах, подтверждая гиперсимпатикотонию.

Анализ среднесуточных значений спектрального анализа выявил значительное повышение мощности волн ULF% у больных СД 2 типа (3а - 41,5±6,8 %, 3б - 39,3±4,2 %). Для сравнения - 1 группа - 22,3±2,9 %, 2 группа - 19,8±3,1 %, что свидетельствует о срыве адаптации и нарушении вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов СД 2 типа (р<0,05). Однако, мощность волн VLF%, характеризующая активность высших вегетативных центров и состояние нейрогуморального и метаболического уровней регуляции, достоверно повышалась в группах наблюдения 1 и 2 (1 группа - 57,7±1,9 %, 2 группа - 50,6±4,6 %) у пациентов с АГ и нормальной массой тела. Это свидетельствует о том, что цена такой адаптации для организма очень высока и сопровождается активацией центральных механизмов регуляции и напряжением адаптационных резервов у пациентов этой группы. Однако, как показывают наши исследования, у пациентов, получающих терапию, уже нет гиперсимпатикотонии (группы 1 и 2 - LFv). Поэтому любое достаточно интенсивное воздействие (физического или психического плана) на организм пациентов 2 группы (МС), находящихся в таком состоянии может привести к срыву адаптации и манифестации СД 2 типа. Отмечена тенденция к снижению мощности LF% в сравнении с нормой в группах наблюдения (1 группа - 8,5±3,4 %, 2 группа - 11,9±4,7 %).

В группе наблюдения «1» выявлено снижение мощности HF%, дисбаланс волн LF и HF, что характерно для заболеваний сердечно-сосудистой системы (р<0,05). Уменьшение коэффициента вагосимпатического баланса LF/HF наблюдалось у больных с МС (0,6±0,1). Индекс централизации (ИЦ) оказался во всех группах выше нормальных значений. При этом выявлена достоверная разница в группах 2 и 3б (р<0,05), подчеркивающая значение этапов нарушений углеводного обмена. ИЦ был также различным у больных АГ с нормальной массой тела (группа 1) и с МС (группа 2) (р<0,001). Изменение ИЦ в сторону увеличения на этапах прогрессирования нарушений углеводного обмена свидетельствует об активации центрального контура регуляции и постепенном переходе системной вегетативной регуляции с уровня контроля на уровень управления.

Полученные данные позволяют считать этот механизм достаточным для повышения риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней у пациентов с МС и СД 2 типа с ожирением и АГ.

Вариабельность АД в клинико-экспертной диагностике при нарушениях углеводного обмена. Усредненные значения САД в группе 2 (132,5±5,4 мм.рт.ст.) и 3б (149,0±3,9 мм.рт.ст.) превышали нормативные с достоверной разницей показателей в этих группах (р<0,05), подтверждая диагноз гипертонии (рис.3).

Рис. 3. Среднесуточные показатели АД в клинических группах.

Примечание: р1 - достоверность разницы в группах 1 и 3а; р2 - достоверность разницы в группах 2 и 3б; р3 - достоверность разницы в группах 1 и 2.

САД ср/сут: р1<0,05; р2<0,001; р3<0.001; ДАД ср/сут: р1<0,001; р2<0,001; р3<0,001.

Анализ индекса времени САД (ИВСАД) и ДАД (ИВДАД) днем и ночью позволил выявить изменения среднесуточных показателей АД. Отмечено увеличение показателя ИВСАД днем и ночью в группах 2 (>30 %) и 3б (>50 %), свидетельствующее о некомпенсированной стабильной гипертонии. В отношении приведенных показателей выявлены достоверные различия в группах 1 и 2 (р<0,05), 2 и 3б (р<0,001), что говорит об истинном прогрессировании АГ (при одинаковой базовой терапии) на этапах нарушений углеводного обмена. Об этом же свидетельствует повышение ИВДАД днем и ночью в группе 2 (>30 %) и 3б (>50 %) с достоверной разницей в группах 1 и 2 (р<0,05).

Скорость утреннего подъема систолического АД (СУПСАД) превышена в сравнении с нормативными значениями (<10 мм.рт.ст./ч) в группах 1, 2 и 3а, причем на каждом последовательном этапе метаболических нарушений эти различия были все более значимы. Повышение АД в утренние часы, как известно, свидетельствует о повышении риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф [Макаров Л.М., 2003; Михайлов В.П., Захарова Н.Ю., 2003; Бабунц И.В. и др., 2004].

У пациентов групп 1, 3а и 3б наблюдалось недостаточное снижение ночного САД (менее 10 %), что является критерием риска сердечно-сосудистых осложнений. СИ ДАД оказался сниженным в группе 3б, в остальных группах - оптимальным с достоверным различием в группах 2 и 3б (р<0,001), 1 и 2 (р<0,05). Таким образом, прогрессирование метаболических нарушений повышает риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф в утренние часы.

Феномен раннего старения регуляторных систем при метаболических нарушениях. Оценка уровня вегетативной регуляции обязательно связана с возрастными изменениями в характере регуляторных процессов, поэтому в процессе исследования мы сравнивали данные контрольной группы, состоящей из практически здоровых (n=23), с результатами больных СД 2 типа в сочетании с ожирением и АГ. Как и другие исследователи, мы сделали это по возрастным декадам.

В возрастной группе 51-60 у пациентов с СД 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистой патологией отмечена тахикардия, свидетельствующая о диабетической кардиальной нейропатии (табл.2).

Таблица 2.

Показатели вариабельности сердечного ритма в возрастных группах с сахарным диабетом 2 типа с ожирением и АГ

	31 - 40 (n = 9)	41 - 50 (n = 20)	51 - 60 (n = 22)
ЦИ	1,25±0,11**	1,22±0,37*	1,21±0,28*
ЧСС д/ср	83,28±1,29*	89,99±3,11*	94,00±41,22*
SDNN (мсІ) с.	71,11±13,73**	51,55±11,62**	42,72±15,15*
SDANN (мсІ) с.	65,09±14,52*	52,41±9,14**	41,81±8,23**
рNN50%	9,49±1,71**	8,75±0,29	7,45±0,82
LF/HF	1,02±0,23**	0,93±0,21*	0,95±0,22*
ИЦ	3,15±0,34**	3,25±0,25	3,43±0,43*

Примечание: показатели, имеющие отклонения от возрастной нормы, отмечены *

* - р <0.05; ** - р <0.001.

ЧСС в каждой возрастной группе примерно на 10-12% превышала возрастную норму. Наблюдалось снижение показателей временного спектра (SDNN, SDANN) во всех возрастных группах в сравнении с показателями контрольной группы (табл.2).

Снижение показателей временного спектра у пациентов с СД 2 типа во всех возрастных группах оказалось на 63 % ниже значений контрольной группы.

4.1. 4.2.

Рис. 4.1.,4.2. Возрастной спектр частотных диапазонов в группе здоровых (4.1.) и в группе больных СД 2 типа (4.2.).

р1 - достоверность разницы в группах здоровых и больных СД 2 типа в возрасте 31-40 лет; р2 - достоверность разницы в группах здоровых и больных СД 2 типа в возрасте 41-50 лет; р3 - достоверность разницы в группах здоровых и больных СД 2 типа в возрасте 51-60 лет.

VLF%: р1<0,05; р2<0,05; р3<0,05; LF%: р1<0,001; р2=0,067; р3=0,125;; HF%: р1<0,001; р2<0,001; р3=0,673.

У пациентов с СД 2 типа во всех возрастных группах выявлено снижение спектра VLF %, что связано с переходом от срочной адаптации к долговременной (рис. 4.1, 4.2).

Относительные показатели LF и НF при СД 2 типа в каждой возрастной группе оказался ниже показателей контрольной группы, что указывает на влияние диабетической кардиальной нейропатии. Нарушение вегетативного равновесия сопровождалось одновременной активацией двух систем разнонаправленного действия, что приводило к быстрому истощению системы регуляции сердечного ритма и адаптационных возможностей организма. Полученные результаты позволяют считать, что наибольшее значение в оценке вегетативного статуса имеют показатели ЧСС, SDNN, SDANN, VLF%, LF %, HF %.

В целом, можно сказать, что «старение регуляторных систем» у больных сахарным диабетом с кардиальной автономной нейропатией происходит на 10 лет раньше паспортного возраста пациента. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что одной из наиболее значимых причин для раннего развития атеросклероза и сопряженной с ним патологии сердечно-сосудистой системы является, помимо эндотелиальной дисфункции, и синдром «раннего старения регуляторных систем». У больных с СД 2 типа признаки вегетативной дисфункции наблюдаются с дебюта заболевания и сопровождают развитие процесса постоянно. Неблагоприятным прогностическим фактором для усиления процессов дисрегуляции и перехода на более высокий и энергоемкий уровень управления являются сопутствующие патологии у больных СД и особенно заболевания сердечно-сосудистой системы.

Реабилитационный потенциал у больных с метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистой патологией. У больных, страдающих АГ (группа 1), низкий и высокий РП наблюдался в одинаковой степени - у 36,8 %. Однако наличие МС у пациентов меняло структуру - низкий РП отмечен более чем у половины больных (54,3 %), а хорошая адаптация только у 25,7 %.

В группах сравнения у пациентов с СД 2 типа (группы 3а, 3б) отмечено преобладание низкого РП с наибольшим значением в группе 3а (80 %). В этой же группе 86,6 % пациентов находились на инсулинотерапии, что подтверждает тяжесть течения заболевания и объясняет низкий уровень реабилитационных возможностей.

Была рассмотрена связь между качественным показателем - степенью тяжести АГ и количественными показателями - РП, циркадным индексом (ЦИ) как индикатором повышенной чувствительности сердечного ритма к симпатической стимуляции и коэффициентом вагосимпатического баланса LF/HF, повышающемся при гиперсимпатикотонии (рис.5.1, 5.2).

5.1. 5.2.

Рис. 5.1., 5.2. Графики зависимости степени тяжести артериальной гипертонии, МФИ, ЦИ в 1 и 2 группе.

Связь степени тяжести АГ, МФИ и ЦИ в 1 группе наблюдения показала, что у больных с более тяжелым течением АГ отмечены значения МФИ более 1 и ЦИ более 125 % (рис.5.1). Для пациентов 2 группы наблюдения в прогностической оценке тяжести АГ имели значение МФИ и ЦИ, степень которой усиливалась при МФИ выше 0,3 и показателях ЦИ ниже 92 % и выше 140 % (рис.5.2).

Оценка реабилитационных возможностей организма больных на этапах нарушений углеводного обмена. В исследуемых нами группах мы расценили 2 группу наблюдения, включающую пациентов c МС, как начальный этап углеводных нарушений, СД 2 типа с ожирением как следующий этап (группа 3б с ИМТ>25). И далее пациенты группы 3а с СД 2 типа (ИМТ<25) на этапе формирования абсолютной инсулиновой недостаточности (рис.6). По результатам исследования наименьшее число пациентов с низким РП выявлено во 2 группе (54,3 %), далее - в группе 3б (68,2 %).

Наибольшее число пациентов, имеющих низкий РП, отмечено в группе 3а (80 %), что подтверждает прогрессирующее снижение адаптационных возможностей организма на этапах нарушений углеводного обмена, что и проявляется снижением РП (рис.6). Причем, в этой же группе наблюдался наименьший процент пациентов с высоким РП, а наибольший процент - в группе 2 у пациентов с МС (25,7 %) (рис.6).

Рис. 6. Структура реабилитационных возможностей организма на этапах нарушений углеводного обмена: РП для пациентов 2 группы определялся по ПАС; для 3 а и 3б - по МФИ.

Проведен статистический анализ зависимости РП от показателя гликемии натощак как основного показателя инсулинорезистентности, уровня ТГ, часто повышающихся на этапах нарушений углеводного обмена, и ИЦ, характеризующего соотношение между центральным и автономным контурами регуляции сердечного ритма. На начальном этапе нарушений углеводного обмена у пациентов группы 2 выявлено значительное снижение РП при повышении ИЦ выше 10 и уровня сахара выше 7 ммоль/л. Анализ связи МФИ, уровня сахара и ИЦ показал, что низкий РП у пациентов группы 3б наблюдался при повышении уровня сахара выше 10 ммоль/л и ИЦ выше 20.

Оценка эффективности гипотензивной терапии. Всем пациентам на этапе стационарного лечения была проведена коррекция гипотензивной терапии. Базовый комплекс включал ингибиторы АПФ и кардиоселективные в-блокаторы. Согласно медико-экономическим стандартам, продолжительность пребывания пациента в стационаре составила, в среднем, 18 дней. Первое исследование проведено в первые три дня, а повторное (на фоне гипотензивной терапии) на третьей неделе стационарного лечения (табл.3).

Таблица 3. Эффективность гипотензивной терапии на этапе стационарного лечения у больных с различным уровнем реабилитационного потенциала

Клиническая группа	Первая неделя	Третья неделя
		нормодипия достигнута	нормодипия не достигнута
группа 1 (АГ) (n=19) РП высокий РП низкий	12 (63,2 %) 7 (36,8 %)	12 (63,2 %) 3 (15,7 %)	0 (0 %) 4 (21,1 %)
группа 2 (МС) (n=21) РП высокий РП низкий	11 (52,4 %) 10 (47,6 %)	10 (47,7 %) 6 (28,5 %)	1 (4,8 %) 4 (19,0 %)
Группа 3 (СД) (n=25) РП высокий РП низкий	8 (32,0 %) 17 (68,0 %)	6 (24,0 %) 6 (24,0 %)	2 (8,0 %) 11 (44,0 %)

Как показали наши исследования, в оценке эффективности гипотензивной терапии значимым фактором является уровень реабилитационного потенциала. Независимо от вида заболевания, нормодипия была достигнута в группах пациентов с высоким уровнем реабилитационных возможностей организма (табл.3). Своевременное назначение адекватной гипотензивной терапии больным с метаболическими нарушениями дает эффект более высокий, чем у больных АГ и значительно улучшает прогноз (табл.4).

Таблица 4.

Эффективность гипотензивной терапии у больных с различным уровнем реабилитационного потенциала

Клиническая группа	комбинированная терапия (2 препарата)	комбинированная терапия (3 препарата и более)
группа 1 (АГ) (n=19) РП высокий РП низкий	11 (57,9 %) 5 (26,4 %)	1 (5,3 %) 2 (10,4 %)
группа 2 (МС) (n=21) РП высокий РП низкий	8 (38,1 %) 5 (23,8 %)	3 (14,3 %) 5 (23,8 %)
Группа 3 (СД) (n=25) РП высокий РП низкий	5 (20,0 %) 3 (12,0 %)	5 (20,0 %) 12 (48,0 %)

Из числа больных артериальной гипертонией с высоким уровнем реабилитационного потенциала нормальный уровень АД с использованием двух гипотензивных препаратов был достигнут почти у 60% пациентов. В этой же группе при низком уровне реабилитационных возможностей организма эффективная терапия двумя гипотензивными препаратами отмечена значительно реже. Связь эффективности гипотензивной терапии и реабилитационных возможностей организма сохранялась и в группах пациентов с МС и СД 2 типа. Отрицательное влияние метаболических нарушений на резервы организма нашло отражение в снижении эффективности гипотензивной терапии. Почти половине больных сахарным диабетом с низким уровнем реабилитационного потенциала требовалась комбинированная гипотензивная терапия, включающая три и большее число препаратов.

Стратификация рисков сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от реабилитационных возможностей организма. В оценке относительного риска и отношения шансов в группе пациентов с АГ без ожирения отмечено, что низкий уровень реабилитационного потенциала не оказывал значимого влияния на относительный риск тяжелого течения АГ (RR=1,05) и ИБС (RR=0,57), т.к. степень тяжести заболевания была уже достаточно высока. Однако наблюдалось повышение относительного риска развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов этой группы почти в 2 раза (RR=1,71). Относительный риск вероятности ХСН также увеличивался - RR=2,67, а гипотетический риск (отношение шансов) увеличивался еще больше (табл.5)

Таблица 5.

Низкий РП и риск развития сердечно-сосудистой патологии (группа 1)

	RR	CI 95%	OR	CI 95%
АГ 3 степени	1,05	0,23 - 0,78	1,07	0,13 - 8,79
ИБС	0,57	0,07 - 4,49	0,50	0,04 - 6,01
ОИМ	1,71	0,12 - 23,32	1,83	0,09 - 34,85
ОНМК	1,71	0,12 - 23,32	1,83	0,09 - 34,85
ХСН	2,67	1,09 - 6,04	12,0	1,05 - 136,79

У больных с МС низкий уровень реабилитационных возможностей приводил только к увеличению относительного риска возникновения ОНМК (RR=2,36). В ретроспективном аспекте низкий РП, казалось бы, оказывал не очень значительное влияние на риск развития ХСН (RR=1,26), а в проспективном аспекте (гипотетический риск) отмечен высокий показатель отношения шансов развития ХСН (OR=6,0).

В группе пациентов с СД 2 типа с нормальной массой тела и артериальной гипертонией (группа 3а) и группе пациентов с ожирением артериальной гипертонией (группа 3б) большинство пациентов имели низкий уровень реабилитационного потенциала, поэтому вычислять риск на этой стадии патологии было некорректно.

ВЫВОДЫ

1. На этапах нарушений углеводного обмена наблюдается прогрессирующее снижение адаптационных возможностей организма, что проявляется увеличением количества пациентов с низким реабилитационным потенциалом: в группе больных с метаболическим синдромом (54,3 %), в группе пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии (80 %). К разряду значимых показателей, свидетельствующих о повышении риска формирования сердечно-сосудистых осложнений, относят уровень показателя адаптационного соответствия более 0,3.

2. У больных с метаболическим синдромом вегетативная дисфункция проявлялась гиперсимпатикотонией, а у больных сахарным диабетом 2 типа - одновременной активацией двух систем разнонаправленного действия, быстрым истощением системы регуляции сердечного ритма и снижением реабилитационных возможностей организма.

3. У больных сахарным диабетом, осложненным кардиальной автономной нейропатией, наблюдается феномен «раннего старения регуляторных систем», который проявляется уровнем вегетативной регуляции, адекватным более старшей (на декаду) возрастной группе.

4. К разряду значимых показателей, свидетельствующих о прогрессировании артериальной гипертонии и формировании сердечно-сосудистых осложнений, относятся: снижение SDNN (день, ночь, сутки) ниже нормальных значений, повышение относительного показателя мощности волн ультранизкой частоты (ULF%?20%) и низкой частоты (VLF%?35%), увеличение индекса централизации более 3,3, скорости утреннего подъема АД на 10 мм рт ст/ч и более. Неблагоприятным прогностическим фактором для усиления процессов диcрегуляции и перехода на более высокий и энергоемкий уровень управления является сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы - при низком уровне реабилитационного потенциала у пациентов с метаболическим синдромом: ОR по ОНМК - 2,62 (р<0,05); ОR по ХСН - 6,02 (р<0,001).

5. В оценке эффективности гипотензивной терапии значимым фактором является уровень реабилитационного потенциала. Отрицательное влияние метаболических нарушений на резервы организма нашло отражение в снижении эффективности гипотензивной терапии: 48 % больных СД 2 типа с низким уровнем реабилитационного потенциала, в результате расчета критерия СТАГ, требовалась комбинированная гипотензивная терапия, включающая три и большее число препаратов.

Практические рекомендации

1. Пациенты с метаболическими нарушениями и низким уровнем реабилитационного потенциала нуждаются в более тщательном наблюдении из-за ускоренного прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений. Рационально обеспечить этой группе пациентов динамическое наблюдение с осмотром врача не реже 1 раза в месяц и проведением суточного мониторинга АД и ЧСС 1 раз в год.

2. Пациентам группы риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний при СД 2 типа рекомендовано комплексное лечение диабетической нейропатии с обязательным включением витаминов группы В (курс не менее 2 месяцев, 2 курса в год) и альфа-липоевой кислоты (курс не менее 4 мес., 1-2 курса в год) в более ранние сроки, еще до появления клинических признаков кардиальной автономной нейропатии, т.е. практически в первый год после манифестации заболевания.

3. С учетом того, что «старение регуляторных систем» у больных сахарным диабетом и кардиальной автономной нейропатией происходит на 10 лет раньше паспортного возраста пациента, больным с метаболическими нарушениями и СД 2 типа целесообразно назначать фибраты и статины при первых проявлениях дислипидемии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецова И. А. Реабилитационный прогноз у больных сахарным диабетом на фоне повышенной диспластической стигмации / И. С. Маслова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011, № 6. - С. 112-115.

2. Кузнецова И. А. Феномен раннего старения физиологических систем / И. А. Кузнецова, И. А. Курникова, Г. И. Климентьева // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 71-75.

3. Кузнецова И. А. Сахарный диабет 2 типа и проблемы коморбидной патологии / Г. И. Климентьева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 1. - С. 81-85.

4. Кузнецова И.А. Способ определения степени тяжести артериальной гипертонии. Приоритетная справка на изобретение № 201152181, дата приоритета 20.12.2011 г. / И.А. Кузнецова, И.А. Курникова.

5. Кuznetsova I. А. Vegetative regulation features in diabetes patients with high comorbidity / I/ A. Kurnikova et al. // Материалы 14 Конгресса Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE) совместно с 12 Конгрессом РОХМиНЭ 26 - 28 апреля 2011. - Москва, - 2011. - С. 38.

6. Кuznetsova I. А Holter monitoring in an estimation of vegetative regulation in patients with diabetes / I. A. Кuznetsova et al. // Материалы 14 Конгресса Международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE) совместно с 12 Конгрессом РОХМиНЭ 26 - 28 апреля 2011. - Москва, - 2011. - С. 38.

7. Кузнецова И. А. Данные суточного мониторирования артериального давления и вариабельности сердечного ритма в оценке состояния вегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа / И.А. Курникова, И. А. Кузнецова, О. А. Копысова // Вестник аритмологии. - 2005. - № 39. - Приложение А. - С.49.

8. Кузнецова И. А. Вегетативная дисфункция и сосудистые осложнения сахарного диабета / И.А. Курникова [и др.] // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, 30 октября - 2 ноября 2006 г.- Москва, - 2006.- С. 243.

9. Кузнецова И. А. Вариабельность сердечного ритма в прогнозировании декомпенсации сахарного диабета / И. А. Курникова [и др.] // Становление и развитие Первой республиканской клинической больницы - центра специализированной медицинской помощи населению Удмуртской Республики: сборник научно-практических работ. К 85-летию организации. - Ижевск, 2007. - Ч.II. - С. 165-167.

...