Профилактическое лечение больных хронической мигренью ботулиническим токсином типа А с оценкой влияния на возбудимость корковых нейронов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования

Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный доклад

для государственной итоговой аттестации в аспирантуре

по теме диссертации «Профилактическое лечение больных хронической мигренью ботулиническим токсином типа А с оценкой влияния на возбудимость корковых нейронов»

Аспирант 3-года обучения

НИО неврологии

Шевченко В.С.

Научный руководитель:

д.м.н. Артеменко Ада Равильевна

Москва 2018

Введение

Актуальность темы исследования

Хроническая мигрень (ХМ) - широко распространенная в общей популяции тяжелая дезадаптирующая форма первичной головной боли (ГБ) [Silberstein et al. 2014; Aurora et al. 2017]. Хронизация ГБ у пациентов с эпизодическими приступами мигрени без ауры и/или с аурой (эпизодическая мигрень (ЭМ)) происходит постепенно в виде увеличения частоты приступов ГБ, вплоть до развития ежедневной постоянной ГБ. Такое прогрессирующее течение мигрени (М) приводит к тому, что каждый год у 3% людей с ЭМ развивается ХМ [Buse et al. 2012]. Согласно критериям новой редакции МКГБ 3-го пересмотра (Международная классификация головных болей; ICHD-3, 2018 года) ХМ определяется как ГБ, возникающая в течение ?15 дней в месяц на протяжении не менее 3-х месяцев, из которых ?8 дней в месяц ГБ отвечает критериям М с аурой (МсА) или М без ауры (МбА), или реагирует на мигрень-специфическое лечение [Olesen J et al, 2018]. По сравнению с ЭМ, у больных ХМ значительным снижено качество жизни и выше риск развития таких коморбидных состояний, как депрессия, тревога, нарушение сна [Buse 2010], злоупотребление обезболивающими для купирования ГБ [Bigal et al. 2004; Khalil et al. 2014], что указывает на значительную тяжесть этой формы М [Blumenfeld et al. 2011; Wang et al. 2013]. Данные научных исследований свидетельствуют об участии в патофизиологии ХМ следующих механизмов: гипервозбудимости коры головного мозга, нарушении модулирующих антиноцицептивных церебральных влияний, в первую очередь околопроводного серого вещества, а также персистирующей центральной и периферической сенситизации. Гипервозбудимость коры головного мозга рассматривается как один из ведущих механизмов запуска приступов ГБ при М, в том числе и ХМ [Aurora et al, 2009; Артеменко с соавт, 2012]. На сегодняшний день наиболее информативным и безопасным методом изучения кортикальной возбудимости у пациентов с М является транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС).

Основой лечения больных ХМ считается профилактическая терапия. Доказанной эффективностью (уровень А) при данной нозологии обладают препарат ботулинического токсина типа А (onabotulinumtoxinA/ БТА) и антиконвульсант топирамат. БТА продемонстрировал свою эффективность и безопасность в широкомасштабном исследовании по оценке профилактической терапии мигрени PREEMPT (Phase III REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) [Dodick et al. 2010]. Экспериментальные и клинические данные подтверждают, прямое ингибирующее действие БТА на болевую нейротрансмиссию в терминалях чувствительных нервов, предотвращающее нейрогенное воспаление за счет подавления высвобождения различных нейропептидов из ноцицептивных нервных волокн (кальцитонин-ген-связанный пептид (КГСП), субстанция P и др.), снижение периферической сенситизации и косвенное влияние на центральную сенситизацию [Aoki et al. 2011; Артеменко с соавт. 2014]. У больных ХМ отмечается повышение уровня КГСП в периферической крови, что расценивается как маркер активации тригеминоваскулярной системы. Лечение с применением БТА снижает уровень КГСП у больных ХМ, поэтому в настоящее время считается, что этот периферический механизм является одним из главных в его обезболивающем действии [Cernuda-Morollуn E et al, 2015]. Также известно, что БТА клинически эффективен и у больных ХМ с нормальным (не повышенным) уровнем КГСП в периферической крови, что указывает на наличие других механизмов действия БТА при ХМ, что требует дальнейшего изучения. Результаты изучения эффектов БТА, полученные в многочисленных исследованиях последних лет [Negro et al. 2015; Zhang et al. 2016; Blumenfeld et al. 2015, 2018; Andreou et al. 2018], позволяют предполагать влияние БТА на разные патофизиологические механизмы ХМ, в том числе на возбудимость кортикальных нейронов. Однако подобных исследований ранее не проводилось.

Цель исследования

Изучение влияния ботулинического токсина типа А на возбудимость корковых нейронов с использованием метода транскраниальной магнитной стимуляции при профилактическом лечении больных хронической мигренью.

Задачи исследования

1. Изучить особенности болевого синдрома, коморбидных нарушений у больных хронической мигренью.

2. Выявить особенности кортикальной возбудимости и кортикального торможения у больных хронической мигренью методом транскраниальной магнитной стимуляции по параметрам порога фосфенеза, порогов вызванного моторного ответа, длительности кортикального периода молчания.

3. Изучить изменение параметров кортикальной возбудимости и торможения методом транскраниальной магнитной стимуляции, а также болевого синдрома, коморбидных нарушений и качества жизни у больных хронической мигренью при лечении ботулиническим токсином типа А.

4. Изучить изменение параметров кортикальной возбудимости и торможения методом транскраниальной магнитной стимуляции, а также болевого синдрома, коморбидных нарушений и качества жизни у больных хронической мигренью при лечении топираматом.

5. Сравнить динамику параметров кортикальной возбудимости и торможения после лечения ботулиническим токсином типа А и после лечения топираматом с помощью метода транскраниальной магнитной стимуляции.

Научная новизна

Впервые изучена динамика показателей возбудимости и торможения нейронов коры головного мозга у репрезентативной группы больных хронической мигренью при профилактическом лечении ботулиническим токсином типа А.

Впервые показано изменение параметров кортикального торможения, но не кортикальной возбудимости, под влиянием ботулинического токсина типа А у больных хронической мигренью.

Впервые проведенное сравнение влияний топирамата и ботулинического токсина типа А на показатели возбудимости и торможения нейронов коры головного мозга выявило разные паттерны изменений.

Теоретическая и практическая значимость

Значительное клиническое улучшение сочеталось с достоверным изменением длительности периода молчания, который, как считается, отражает состояние механизмов внутрикоркового торможения. Это позволяет предположить, что в основе положительного действия БТА лежит не только эффект периферической и центральной десенситизации, но и длительные церебральные нейропластические изменения в механизмах кортикальной возбудимости и кортикального торможения при хронической мигрени.

Результаты исследования показали наличие особого паттерна изменения параметров кортикального торможения под влиянием ботулинического токсина типа А, отличающегося от влияния топирамата. Это позволяет обосновать целесообразность совместного применения ботулинического токсина типа А и топирамата - препаратов с принципиально разным механизмом действия и способами введения, в виде комбинированной профилактической терапии с целью оптимизировать профилактическое лечение больных ХМ посредством одновременного влияния на разные патофизиологические механизмы мигрени как основного заболевания.

Материалы и методы диссертационного исследования

Исследование выполнено в течение 2015-2018 гг. в НИО неврологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России. В исследование были включены 122 человека (115 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 20 до 63 лет (средний возраст 49,97±9,84 года). Из них 89 больных ХМ (средний возраст 42,14±10,4 года) и 33 здоровых (средний возраст 44,3±7,85 года). 44 больных ХМ составили Основную группу, которым была выполнена однократная процедура инъекций БТА по протоколу PREEMPT для профилактического лечения ХМ. Группу Сравнения составили 45 больных ХМ, получавшие топирамат в качестве профилактического лечения ХМ. В качестве Контрольной группы обследовано 33 здоровых испытуемых.

Таблица 1 Сравнительная характеристика групп больных ХМ по гендерному признаку и возрасту

Группа	Основная группа	Сравнения группа	Контрольная группа
Число людей	44	45	33
Средний возраст, годы	41,9±10,6	42,31±10,1	44,3±7,85
Женщины	93,2%(n=41)	97,8%(n=44)	91%(n=32)
Мужчины	6,8%(n=3)	2,2%(n=1)	9%(n=3)

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

2. Возраст от 18 лет до 63 лет.

3. Соответствие диагноза ХМ критериям МКГБ-3 бета 2013г. [Headache Classification Committee of the International Headache Society, 2013].

4. Отсутствие приема лекарственных препаратов пациентом с целью профилактического лечения М, или прекращение приема таковых препаратов не менее чем за 4 недели до визита 1.

5. Применение пациентом одного лекарственного препарата с целью профилактического лечения М в стабильной дозе и режиме приема на протяжении не менее четырех недель до визита 1.

6. Прием пациентом лекарственного препарата по поводу другого заболевания (не ГБ), обладающего профилактическим действием при М при условии применения в стабильной дозе и режиме на протяжении не менее четырех недель до визита 1.

7. Стабильное соматическое состояние пациента (отсутствие острых или обострения хронических соматических и/или инфекционных заболеваний).

8. Способность пациента следовать инструкциям и выполнять необходимые действия для участника исследования (включая заполнение дневника головной боли, явки на визиты, назначенные врачом-исследователем).

Критерии не включения пациентов в исследование:

1. Дебют М в возрасте старше 50 лет.

2. Беременность, период лактации, а также планирующие беременность в период исследования женщины.

3. Наличие текущего органического неврологического заболевания.

4. Инъекции лекарственных препаратов БТА в течение 6 месяцев, предшествующих началу лечения до визита 1; а также иммунизация к любому серотипу ботулинического токсина.

5. Наличие других типов первичной и вторичной ГБ, за исключением лекарственно индуцированной (абузусной) головной боли.

6. Наличие эндогенного психического заболевания и когнитивных нарушений умеренной и выраженной степени.

7. Алкоголизм, наркомания или злоупотребление бензодиазепинами.

8. Эпилепсия.

9. Доказанная гиперчувствительность к любому компоненту лекарственных препаратов, применяемых в исследовании.

10. Участие пациента в других исследованиях на момент визита 1.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

2. Неявка пациента на очередной визит.

3. Выполнение любых других инъекций ботулинического токсина типа А в период настоящего исследования.

4. Применение новых лекарственных и нелекарственных методов лечения, способных изменять течение основного заболевания;

5. Острое инфекционное/ соматическое заболевание или обострение хронического заболевания, черепно-мозговые травмы, оперативные вмешательства, возникновение беременности в период исследования.

Дизайн исследования. Продолжительность участия в исследовании: для пациентов основной группы - 3 месяца, для группы сравнения - 3 месяца, для участников контрольной группы - однократно (один визит) (рисунок 1).

Для больных Основной группы проводилось 5 визитов. Из них: 1 визит (день 0): клинико-неврологическое, анкетное и нейрофизиологическое тестирование;

2 визит (день 1): процедура инъекций препарата БТА; 3 визит (день 30), 4 визит (день 60) и 5 визит (день 90): клинико-неврологическое, анкетное и нейрофизиологическое тестирование. Лечебная процедура с введением БТА проводилась однократно, во время второго визита, в соответствии с инструкцией к препарату по стандартному протоколу PREEMPT для лечения взрослых больных ХМ. Инъекции выполнялись билатерально, в суммарной дозе 195 ЕД, в 39 точек инъекций в соответствие с зонами сенсорной иннервации тригемино-цервикальной системы (supratrochlear nerve, supraorbital nerve, greater occipital nerve, lesser occipital nerve, auriculotemporal nerve).

Для больных группы Сравнения проводилось 4 визита. Из них: 1 визит (день 0): клинико-неврологическое, анкетное и нейрофизиологическое тестирование; начало приема топирамата. 2 визит (день 30), 3 визит (день 60), 4 визит (день 90): клинико-неврологическое, анкетное и нейрофизиологическое тестирование. Лечение топираматом начиналось после визита 1 (день 0) и продолжалось в течение всего периода исследования - по 90-й день включительно. Стартовая доза топирамата составляла 25мг/сут; период титрования 3 недели с постепенным увеличением дозы по 25мг в неделю до целевой дозы - 100мг/сут.

Рисунок 1. Схема исследования

Методы исследования

1. Клинико-неврологический метод: жалобы, анамнез, общеклинический и неврологический осмотры, рутинное параклиническое и инструментальное обследование для исключения симптоматических ГБ. На каждого пациента заполнялась индивидуальная регистрационная карта. На протяжении всего периода исследования (3 месяца) пациенты вели дневник ГБ, форма которого рекомендована Российским Обществом по изучению головной боли.

2. Анкетное тестирование: Опросник оценки дезадаптации при мигрени (MIDAS); Тест по оценке влияния ГБ на качество жизни (HIT-6); Шкала депрессии Бека (Beck Depression Inventory); Тест Спилбергера (адаптация Ю.Л. Ханина); Анкета субъективной оценки нарушений сна Я.И.Левина

3.Нейрофизиологический метод: Метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) для оценки кортикальной возбудимости и торможения с применением стандартного комплекса магнитного стимулятора «MagPro R30» со стимулирующим сдвоенным койлом в виде бабочки (цифры 8) и электромиографа «Keypoint» фирмы «Medtronic» (Дания). Магнитный стимулятор MagPro 30 имеет регистрационное удостоверение ФСЗ 2008/03099 и разрешен к применению на территории РФ.

Возбудимость моторной коры оценивалась по порогу вызванного моторного ответа (ВМО) . Порог ВМО для правого/левого полушарий определялся с mm. abductor minimi dext., sin по стандартному протоколу [Epstein et al. 2008; Rossini et al. 1999.; Никитин, Куренков. 2003] в положении пациента сидя в кресле. Стимулирующий койл располагался на 5-7 см латеральнее vertex (точки пересечения линии, проведенной сагиттально, и соединяющей слуховые проходы линии) на контрлатеральной стороне по отношению к регистрирующим электродам. Стимуляция начиналась с предъявления стимула в 30-35% от максимальной мощности магнитного стимулятора, постепенно с шагом 5-10% увеличивали силу стимула. За значение моторного порога принималась мощность магнитного поля (в %), при которой в половине из 10 последовательных стимулов регистрировался ВМО с амплитудой ? 30 мкВ.

Для оценки процессов торможения в коре головного мозга оценивалась длительность кортикального периода молчания (КПМ) для правого/левого полушарий. Регистрация производилась стандартными отводящими накожными электродами, которые устанавливались в проекции двигательной точки с mm. abductor minimi dext., sin по стандартному протоколу [Rossi et al. 2009]. Центр койла располагался на 5-7 см латеральнее vertex на контрлатеральной стороне по отношению к регистрирующим электродам. Сила магнитного стимула устанавливалась на 20% больше величины порога появления ВМО. Регистрацию КПМ проводили на фоне фасилитации, поддерживая силу мышечного сокращения на уровне 20% от максимального произвольного усилия.

Возбудимость зрительной коры оценивалась по порогу появления фосфенов (порог фосфенеза; ПФ). Также оценивали число пациентов, имеющих фосфены. Исследование коркового фосфенеза проводилось в затемненной комнате, пациенты сидели в кресле с закрытыми глазами. Во время стимуляции пациентов просили информировать о любых световых явлениях (яркие объекты, вспышки света и др.), которые могли появляться в поле зрения. Койл помещался над затылочной областью пациента на 6 см выше Inion строго по средней линии. Исходная сила стимула составляла 30% от максимальной мощности магнитного стимулятора, затем сила постепенно увеличивалась с шагом 10%. Как только пациент сообщал о появлении субъективных световых ощущений, силу стимула уменьшали с минимально возможным шагом для точного определения порога фосфенеза. За значение ПФ принималась мощность магнитного поля (в %), при которой в половине из 10 последовательных стимулов пациент сообщал о том, что видел фосфены. [Mulleners et al. 2001].

4. Статистический анализ проводился методами описательной и сравнительной статистики. Описательная статистика использовалась для определения средних величин и стандартных отклонений для количественных переменных, частоты и доли (в %) от общего числа - для качественных переменных. Методы сравнительной статистики применялись в зависимости от распределения выборочной совокупности при помощи параметрических критериев Стьюдента, Фишера и непараметрических критериев - U-критерий Манна-Уитни, хи-квадрат. Всего было внесено 57 переменных с признаками оценивающие болевой синдром, данные анамнеза, коморбидные состояния, параметры ТМС и пр. Обработка полученной информации проводилась в программном пакете «STATISTICA 6.0».

Результаты исследования

Больные ХМ, составившие основную группу и группу сравнения - это преимущественно замужние женщины с высшим образованием, работающие на полной занятости, имеющие детей (Таблица 2).

Таблица 2 Социо-демографические характеристика пациентов с ХМ

Группа	Основная группа	Сравнения группа	Контрольная группа
Число людей, % (n)	100(44)	100(45)	100(33)
Семейное положение, % (n)	В браке	63,6(28)	68,8(31)	75,7(25)
	Разведены	36,4(16)	28.8(13)	24,8(8)
	Вне брака	-	2,4(1)	-
Наличие детей, % (n)	81(36)	73,3(33)	81,8(27)
Профессиональная занятость, % (n)	Полная занятость	56,8(25)	71,1(32)	84,8(28)
	Частичная занятость	2,2(10)	11,1(5)	6,0(2)
	Не работающие	18,1(8)	15,5(7)	6,0(2)
	Учащиеся	2,2(1)	2,2(1)	3,0(1)
Высшее образование, % (n)	90,9(40)	88,8(40)	93,8(31)

Дебют М у больных ХМ отмечался в подростковом возрасте (Таблица 3). Далее течение более 20 лет заболевание протекало в виде эпизодических приступов М. ХМ развивалась в возрасте от 30 до 40 лет. На момент включения в исследование длительность анамнеза ХМ составляла от 1 года до 10 лет.

Таблица 3 Анамнестические данные пациентов с ХМ

Признак	Основная группа	Сравнения группа
Возраст дебюта Мигрени	13,7±3,37	13,6±4,96
Длительность анамнеза мигрени	28,3±10,70	28,5±11,30
Возраст дебюта ХМ	37,5±8,85	34,7±9,41
Длительность анамнеза ХМ	4,48±3,64	7,47±5,16

При анализе жалоб больных были выявлены следующие коморбидные нарушения и сопутствующие расстройства: эмоциональные нарушения (тревога, депрессия), хронические болевые расстройства (кроме ХМ).

Таблица 4 Анализ коморбидных расстройств пациентов с ХМ

	Основная группа	Сравнения группа
Индекс массы тела	27,5±6,25	25,8±5,8
Ожирение	50(22)	44,4(20)
Хроническая боль экстракраниальной локализации	65,9(29)	75,5(34)
Эмоциональные нарушения	84(37)	71,1(32)
Артериальная гипертония	6,8(3)	8,8(4)
Генерализованный атеросклероз артерий	6,8(3)	11,1(5)
Нарушение толерантности к глюкозе	45,4(20)	33,3(15)

Анкетное тестирование позволило установить, что включенные в исследование больные ХМ имели легкую депрессию (по оценке по шкале Бэка), умеренный уровень тревожности (по тесту Спилбергера), нарушения сна соответствовали умеренному уровню.

Таблица 5 Показатели анкетного тестирования пациентов с ХМ

Шкала (суммарный балл)	Основная группа	Сравнения группа
Шкала депрессии Бэка	11,7±7,76	13,9±8,93
Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна	19,1±3,14	18,2±3,67
Тест Спилбергера СТ (ситуативная тревожность)	43,68±9,9	45,2±8,58
Тест Спилбергера ЛТ (личностная тревожность)	47,9±8,42	51,6±8,48

Таким образом, основная группа и группа сравнения достоверно не различались по социо-демографическим, анамнестическим показателям и данным анкетного тестирования (Таблицы 2, 3, 4, 5).



Таблица 6 Показатели ТМС пациентов с ХМ (основная группа и группа сравнения) и здоровых (контрольная группа)

Показатель	Основная группа	Сравнения группа	Контрольная группа
Порог ВМО, %	справа	43,5±10,1	43,6±10,5	41,2±6,33
	слева	43,9±10,7	41,3±10,4	40,1±7,21
Длительность периода молчания	справа	99,1±28,7	98,34±28,1	95,21±10,2
	слева	98,8±28,5	96,3±29,1	94,21±9,32

Достоверных различий по параметрам ТМС между группами больных до лечения и контрольной группой не выявлялось (Таблица 6).

Динамика клинических, анкетных и нейрофизиологических показателей у больных ХМ на лечении БТА.

После однократного введения БТА у больных ХМ отмечалось достоверное снижение числа дней с ГБ, числа дней с М, дней с приемом обезболивающих препаратов, при достоверном увеличении числа дней без ГБ (Таблица 7).

Таблица 7 Динамика клинических показателей у пациентов с ХМ на лечении БТА

Признак	БТА
	До лечения	1 месяц	2 месяца	3 месяца
Дни с головной болью (в мес)	25,42±4,15	20,13±5,13*	15,86±5,02*	14,02±3,21*
Дни с мигренью (в мес)	14,9±2,99	11,1±3,07	9,06±2,77*	8,02±2,91*
Дни без ГБ (в мес)	4,62±0,15	9,65±5,11*	14,13±5,02*	17,2±5,11*
Дни с обезболивающими (в мес)	21,11±5,92	15,14±5,09*	11,3±5,42*	8,43±3,21*
Дни без обезболивающих (в мес)	8,93±5,97	14,47±5,85*	18,02±5,42*	20,62±5,64*

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

90% больных ХМ в среднем 21 день в месяц принимали обезболивающие препараты, что соответствовало критериям избыточного применения (лекарственный абузус).



Таблица 8 Динамика показателей анкетного тестирования у пациентов с ХМ на лечении БТА

Шкалы	БТА
	До терапии	1 мес	2 мес	3 мес
Шкала Бека	11,7±7,76	11,4±8,13	8,5±5,72*	6,13±4,21*
Анкета субъективной характеристики сна	19,1±3,14	19,9±3,08	21,45±2,43	22,16±2,15*
Тест Спилбергера (ситуационная тревожность)	43,68±9,9	42,8±8,81	38,07±8,35*	37,3±8,7*
Тест Спилбергера (личностная тревожность)	47,9±8,42	47,3±8,73	41,6±8,37*	37,7±9,04*

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

На фоне лечения БТА улучшение клинической симптоматики отмечалось одновременно с улучшением показателей анкетного тестирования в виде снижения показателей депрессии, ситуативной и личностной тревожности, уменьшения нарушений ночного сна (Таблица 8).

Таблица 9 Динамика нейрофизиологических показателей у пациентов с ХМ на лечении БТА

Признак	До лечения	1 месяц	2 месяца	3 месяца
Порог ВМО, %	справа	43,5±10,1	43,6±10,5	44,3±9,3	44,9±9,26
	слева	43,9±10,7	41,3±10,4	44,7±10,1	44,76±7,63
Длительность периода молчания	справа	99,1±28,7	101±22,1	100,3±12,1	103,3±24,2*
	слева	98,8±28,5	103±12,1	100,2±11,1	104,0±12,1*
Порог фосфенеза, %	71,1±17,2	70,2±10,4	72,3±10,4	72,4±12,2

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

После введения БТА отмечалось достоверное увеличение длительности периода молчания для правого полушария на 5,2% для левого полушария и 4,2% для правого полушария, при этом показатели порогов ВМО и ПФ достоверно не менялись (Таблица 9).

Динамика клинических, анкетных и нейрофизиологических показателей больных ХМ на лечении топираматом.

На фоне приема топирамата у больных ХМ, по сравнению с показателями до лечения, отмечалось достоверное уменьшение числа дней с ГБ, числа дней с М, а также числа дней с приемом обезболивающих препаратов.

Таблица 10 Динамика клинических показателей у пациентов с ХМ на лечении топираматом

Признак	Топирамат
	До лечения	1 месяц	2 месяца	3 месяца
Число дней с головной болью (в мес)	27,04±3,64	21,83±4,32*	17,6±4,11*	13,64±5,4*
Число дней с мигренью (в мес)	15,5±2,5	12,3±3,06*	9,92±2,94*	7,76±3,24*
Количество дней без ГБ	2,95±1,64	8,02±4,31*	12,21±4,31*	16,1±5,42*
Дни с приемом обезболивающих (в мес)	20,68±5,72	15,42±4,54*	12,42±4,35*	9,85±4,95*
Дни без обезболивающих (в мес)	9,31±5,72	14,56±4,85*	17,56±4,63*	20,12±5,27*

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

Таблица 11 Динамика показателей анкетного тестирования у пациентов с ХМ на фоне лечения топираматом

Шкалы	Топирамат
	До терапии	1 месяца	2 месяца	3 месяца
Шкала Бека	13,9±8,93	9,21±6,28	6,97±5,35*	6,21±4,75*
Анкета субъективной характеристики сна	18,2±3,67	20,11±2,58	21,45±2,09*	22,8±1,51*
Тест Спилберга (ситуационная тревожность)	45,2±8,58	39,8±7,13*	36,6±8,39м	33,8±8,48*
Тест Спилберга (личностная тревожность)	51,6±8,48	45,3±8,13	41,12±7,89*	37,2±8,52*

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

Динамика анкетных показателей на фоне приема топирамата показала снижение показателей депрессии, ситуативной и личностной тревожности, уменьшение нарушений ночного сна (Таблица 11).



Таблица 12 Динамика нейрофизиологических показателей после лечения Топираматом

Признак	До лечения	1 месяц	2 месяца	3 месяца
Порог ВМО, %	D	43,6±10,5	44,3±9,3	44,9±9,26	47,21±8,31*
	S	41,3±10,4	44,7±10,1	44,76±7,63	48,3±7,12*
Длительность периода молчания	D	98,34±28,1	97,3±19,4	97,1±22,5	100,8±24,1
	S	96,3±29,1	95,3±21,2	96,5±18,4	99,8±31,1
Порог фосфенеза, %	78,21±12,3	79,65±12,7	82,3±11,4	83,4±12,2*

* - достоверные различия с показателями до лечения (р0,05).

В группе сравнения выявлено повышение ПФ на 5,2% (р0,05) к 3-му месяцу лечения топираматом , а также порогов ВМО, достигшее степени достоверности (р0,05) к 3-му месяцу лечения: для правого полушария величина порога увеличилась на 3,6%, для левого - на 7%. Однако не было выявлено достоверного изменения длительности кортикального периода молчания как для правого, так и левого полушария (Таблица 12).

Сравнительная оценка динамики показателей больных ХМ на лечении БТА и Топираматом.

Основная группа и группа сравнения не отличались достоверно по клиническим, анкетным и нейрофизиологическим показателям до лечения (Таблицы 2, 3, 4, 5).

На фоне проводимого профилактического лечения в исследуемых группах отмечалась сходная динамика клинических показателей (рисунки 2, 3, 4), а также показателей анкетного тестирования (Таблицы 8, 11).

Рисунок 2. Динамика числа дней с мигренью у пациентов с ХМ в зависимости от проводимого лечения.

Рисунок 3. Динамика числа дней с «фоновой» головной болью у пациентов с ХМ в зависимости от проводимого лечения.

Рисунок 4. Динамика интенсивности боли в приступе мигрени по ВАШ у пациентов с ХМ в зависимости от проводимого лечения.

Сравнительная оценка параметров ТМС показала разнонаправленную динамику показателей порогов ВМО для правого и левого полушария и длительности кортикального периода молчания (Таблицы 9, 12).

мигрень ботулинический лечение

Выводы

1. Для больных хронической мигренью характерно наличие тяжелого болевого синдрома, злоупотребление обезболивающими препаратами, высокая частота и выраженность коморбидных нарушений.

2. Не выявлено особенностей кортикальной возбудимости и кортикального торможения методом транскраниальной магнитной стимуляции по параметрам порога фосфенеза, порогов вызванного моторного ответа, длительности кортикального периода молчания у больных хронической мигренью, не получающих профилактического лечения.

3. Установлено изменение параметров кортикального торможения в виде увеличения длительности периода молчания при лечении ботулиническим токсином типа А методом транскраниальной магнитной стимуляции, сочетавшееся с регрессом болевого синдрома у больных хронической мигренью.

4. Показано изменение параметров кортикальной возбудимости в виде повышения порогов вызванного моторного ответа и порога фосфенеза методом транскраниальной магнитной стимуляции, сочетавшееся с регрессом болевого синдрома у больных хронической мигренью при лечении топираматом.

5. Установлена разнонаправленная динамика показателей кортикальной возбудимости и кортикального торможения при сходной клинической эффективности на лечении топираматом и ботулиническим токсином типа А у больных хронической мигренью.

Практические рекомендации

Больным ХМ до назначения профилактического лечения рекомендуется выполнение ТМС с целью оценки показателей кортикальной возбудимости и торможения. При выявлении уменьшения параметра длительности молчания больным ХМ рекомендуется лечение ботулиническим токсином типа А, так как его эффективность вероятно будет выше. Если же выявляются низкие пороги ВМО и ПФ, то больным ХМ рекомендуется лечение Топираматом.

Личный вклад автора

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи и выбраны методы для проведения исследования. Осуществлялся отбор пациентов согласно плану исследования, сбор анамнеза заболевания и заполнение электронной базы данных. Автором освоена и проведена методика ТМС в обеих группах исследования. Все полученные результаты были статистически обработаны автором, сформулированы научные положения и выводы на основании обследования больных, включенных в исследование.

Список публикаций по теме диссертации

1. Artemenko А, Shevchenko V., Tsivileva V.,Tatarinova K., Yahno N.. Chronic and episodic migraine in Russia: sociodemographic analysis. EHMTC-0270.Cephalalgia.2016;36(1S):163-164.

2. DOI:10.1177/0333102416670318 cep.sagepub.com

3. Artemenko A., Shevchenko V., Tsivileva V.,Tatarinova K.,Kurenkov A. Drug abuse in chronic migraine and state restriction of painkillers sales in Russia. EHMTC-0348.Cephalalgia.2016;36(1S):163-164. DOI:10.1177/0333102416670318 cep.sagepub.com

4. Артеменко А.Р., Шевченко В.С.,Татаринова К.В., Куренков А.Л.Изменение структуры лекарственного абузуса при хронической мигрени в России за последние 5 лет. Журнал Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(5S): 43.

5. В.С. Шевченко, А.Р. Артеменко, В.В. Цивилева, К.В. Татаринова Динамика кортикальной гипервозбудимости на фоне профилактического лечения хронической мигрени. Материалы российской научно-практической конференции «Головная боль - актуальные вопросы диагностики, терапии и медицинской реабилитации» 13-14 мая 2016 г: под редакцией Г.Р. Табеевой, М.Ю. Герасименко, А.П. Рачина. - Москва, 2016. - 102 с.

6. Шевченко В.С., Артеменко А.Р. Динамика частоты головной боли и параметров кортикальной возбудимости у пациентов с хронической мигренью при лечении ботулиническим токсином типа А. Материалы 7-го международного междисциплинарного конгресса «Mamage Pain» (Управляй болью), 17-19 ноября 2016.

7. Vladlena Shevchenko, Ada Artemenko, Victoria Tsivileva, Karina Tatarinova, Nikolay Yahno, Alexey Kurenkov Role of cortical excitability in chronic migraine prevention: A study design for a randomized open label trial. Toxicon, Volume 123, Supplement, 25 December 2016, page s 77.18.01.2017-21.01.2017 TOXINS 2017: BASIC SCIENCE AND CLINICAL ASPECTS OF BOTULINUM AND OTHER NEUROTOXINS, MADRID, SPAIN.https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2016.11.212

8. Шевченко В.С., Артеменко А.Р. Изменение структуры лекарственного абузуса у пациентов с хронической мигренью на фоне лечения OnabotulinumtoxinA (Ботокс®).Материалы 13-ой междисциплинарной конференции с международным участием «Вейновские чтения», 9-11 февраля 2017 г.

9. Шевченко В.С., Артеменко А.Р. Изменение частоты головной боли и параметров кортикальной возбудимости при профилактическомм лечении хронической мигрени. Материалы конгресса с международным участием «Давиденковские чтения» Сборник тезисов СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2017; c. 384

10. Vladlena Shevchenko , Ada Artemenko , Mikhail Bzhiljanski, Fedor Bushkov, Alexey Kurenkov Cortical excitability in chronic migraine patients: a TMS study. Материалы Второй Московской международной конференции «Неинвазивная стимуляция и функциональное картирование мозга» 25-27 мая, 2017 г.

Размещено на Allbest.ru

...