Оптимизация антифибринолитической терапии при анестезиологическом обеспечении кардиохирургических операциий с искусственным кровообращением

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

Оптимизация антифибринолитической терапии при анестезиологическом обеспечении кардиохирургических операций с искусственным кровообращением

Актуальность. В настоящее время проведение кардиохирургических операций с искусственным кровообращением предусматривает обязательное использование технологий направленных на уменьшение объема кровопотери и снижения потребности пациента в трансфузиях компонентов донорской крови. К таким технологиям относится применение препаратов, обеспечивающих профилактику повышенной кровоточивости тканей. Одной из основных причин такой кровоточивости при операциях с ИК является усиление фибринолиза, резко активизирующегося в результате контакта крови с контуром аппарата искусственного кровообращения.

Как следствие этого, от 30% до 70% пациентов, оперированных в условиях ИК, нуждаются в переливании донорских компонентов крови, а чем больше требуется компонентов донорской крови, тем выше риск послеоперационных осложнений и летальности.

Для профилактики кровотечений вследствие гиперфибринолиза закономерно используются различные антифибринолитические препараты, которые значительно снижают кровоточивость тканей во время и после хирургических операций.

В настоящее время в качестве антифибринолитика в кардиохирургии широко используется транексамовая кислота (ТК) и эпсилонаминокапроновая кислота (ЭАК). Если, схема использования ЭАК при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением установлена, то методика применения ТК до конца не определена, в основном это касается дозы препарата, которые варьируют в различных исследованиях от 10 до 100 мг/кг. Имеются данные, что в больших дозах ТК оказывает выраженный гемостатический эффект, но при этом повышается риск нарушения микроциркуляции, связанным с протроботическим действием препарата. В настоящем исследовании была взята средняя дозировка ТК, чтобы минимизировать потенциальные микроциркуляторные нарушения, но сохранить нужный гемостатический эффект. Усилить данный эффект способно местное применение ТК, для чего мы решили разработать методику местного применения ТК.

В качестве контрольной группы были взяты пациенты у которых применялась ЭАК - препарат, при использовании которого отмечаются минимальное количество осложнений, связанных с нарушением перфузии сердца (инфаркт миокарда), почек (повышение креатинина) и мозга (неврологический дефицит).

Цель работы: определить оптимальную методику антифибринолитическои? терапии, на основе оценки внешнего и внутреннего пути гемостаза при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.

Задачи:

- провести сравнительную оценку различных методик антифибринолитическои? терапии при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением: а) применяя инфузию аминокапроновой кислоты; б) применяя инфузию транексамовой кислоты; в) применяя сочетание инфузии и местной аппликации (за грудину и в полость перикарда) транексамовой кислоты.

- оценить безопасность антифибринолитических препаратов в различных схемах введения.

- определить частоту нарушении? гемостаза связанную с гиперфибринолизом при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением

- определить влияние этих препаратов на показатели коагулограммы и фибринолитическую активность плазмы крови

антифибринолитический терапия кардиохирургический операция

Содержание работы

Материалы и методы. В исследование было включено 86 пациентов, которым выполнялись кардиохирургические операции с искусственным кровообращением. Все пациенты относились к категории IV по классификации анестезиологического риска ASA.

Все пациенты были разделены на 3 группы (рандомизация была проведена в соответствии с компьютерной схемой случайных чисел). Общая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1. Из нее видно, что группы были полностью сопоставимыми.

Таблица 1.

Схема применения ТК в первой группе (ТК1) (n=32): внутривенная нагрузочная доза транексамовой кислоты 15 мг/кг в течение 20 минут до кожного разреза с последующей постоянной инфузией всю операцию 1 мг/кг/час + 500 мг в АИК.

Пациентам второй группы (ТК2) (n=28) препарат вводили по такой же схеме, как и больным группы ТК1, но после ушивания перикарда и перед сведением грудины дополнительно орошали раневую поверхность (перикард и грудину) раствором (объём 50 мл), содержащим 1 г ТК. При этом часть раствора стекала в полость перикарда. После этого сводили грудину. Таким образом, введенный раствор в течение 20-30 мин находился в соприкосновении с сердцем, перикардом и грудиной. Впоследствии раствор ТК активно аспирировался через дренажи.

Пациентам контрольной группы (ЭАК) (n=26) вводили 10г е-аминокапроновой кислоты в виде постоянной инфузии в предперфузионном периоде; в первичный объем заполнения АИК - 5 г и 10 г инфузия после ИК.

Операции выполняли в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии. Введение в анестезию осуществляли болюсным введением мидазолама (0,025-0,03 мг/кг), пропофола (0,7-1,5 мг/кг), фентанила (5-7 мкг/кг). В качестве миорелаксанта у всех пациентов применяли пипекурония бромид (0,1 мг/кг). При исходной склонности к гипотензии мидазолам сочетали с кетамином (0,7-1,0 мг/кг), а дозу пропофола уменьшали в 2 раза.

Поддержание анестезии обеспечивали инфузией пропофола (2-5 мг/кг*ч), фентанила (3-4мкг/кг*ч), ингаляцией севофлурана в концентрации 0,5-1,5 МАК.

Искусственное кровообращение проводили в непульсирующем режиме с перфузионным индексом 2,5 л/мин/м2, АДср 60-80 мм.рт.ст. в условиях нормотермии либо умеренной гипотермии (32-34С?). Использовали холодовую кардиоплегию растворами консол (800 мл первоначального объёма, далее 200-400 мл каждые 30 мин) или кустодиол (1мл/мин на 1г оценочной массы сердца в течении 6-8 мин).

Антикоагуляция осуществлялась введением гепарина перед началом ИК в дозе 400 ЕД/кг. Дополнительные дозы гепарина во время ИК вводили, если активированное время свертывания (АСТ) было менее 450 сек. После окончания ИК для нейтрализации гепарина использовали протамин в дозе 2 мг на 100 ЕД гепарина (2:1). Через 15 мин после введения протамина совместно хирургом и анестезиологом визуально оценивалось состояние хирургического поля исходя из критериев: «сухое поле» или «мокрое поле». Если определялось «мокрое поле», то это классифицировалось как микрососудистое кровотечение. В случае, если визуальная картина повышенной кровоточивости тканей подтверждалась данными лабораторных гипокоагулляционных тестов (протромбиновое время (ПТ), АЧТВ, фибриноген, количество тромбоцитов, тромбоэластометрия), использовали донорские элементы крови. Всем пациентам после ИК переливали 2 дозы заранее заготовленной аутологичной свежезамороженной плазмы (аСЗП). В случае отсутствия аСЗП переливали 1-2 дозы донорской СЗП. Донорскую эритроцитарную взвесь использовали после завершения ИК при условии, что концентрация гемоглобина была ниже 90 г/л (Hb<90 г/л) или Ht<30.

Состояние коагуляционного звена гемостаза исследовали на коагулометре “Coachrome IV” (“Teco”, Германия) с использованием наборов реактивов фирм “Ренам” (Москва) и “Технология-Стандарт” (Барнаул) по общепринятым методикам: время активированного свертывания крови (АСТ, сек); тромбиновое (ТВ, сек) и протромбиновое время по Квику (МНО, усл. ед.), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек), концентрация фибриногена по Clauss (Фг, г/л). Количество тромбоцитов (тыс/мкл) определяли на агрегометре “Solar 2110” (Беларусь). Фибринолитическую активность характеризовали по времени Хагеман-калликреин-зависимого фибринолиза (ХIIаКЗФ, мин). Концентрацию Д-димера (мг/л) определяли на приборе “NycoCard Reader II” (фирма “Axis-Shield PoC AS”, Норвегия). Концентрацию гемоглобина (Hb, г/л) и величину гематокрита (Het, %) измеряли на приборе ABL-825 (“Radiometer”, Дания). Указанные показатели определяли в начале, конце и через 6 ч и 24 ч после операции.

Кроме того, для более глубокой оценки системы гемостаза и дифференцированной диагностики причин нарушений коагуляции использовали ротационную тромбоэластометрию (тромбоэластометр RОTEM). Пробы брались троекратно. Первая - перед кожным разрезом до начала инфузии антифибринолитических препаратов, вторая - через 15 мин после окончания инфузии протамина для группы с только системным применением транексамовой кислоты, а для группы комбинированного применения ТК - после 20-30-ти минутной экспозиции раствора с транексамовой кислотой за грудиной и в полости перикарда. Третью пробу брали на первые сутки после операции.

Функция почек оценивалась по таким критериям, как расчетная скорость клубочковой фильтрации СКФ (по формулам Шварца, CKD-EPI или BIS-1 в зависимости от возраста пациентов), Для оценки фильтрационной функции почек определяли уровень креатинина (энзиматическим методом), мочевины и цистатина С крови (иммунотурбидиметрическим методом). Также исследовали белковый состав мочи.

Исследования белкового состава мочи проводились на автоматическом биохимическом анализаторе KoneLab PRIME 60 (ThermoElectron, Финляндия). Выраженность протеинурии оценивалась в разовой порции мочи по белок-креатининовому индексу (г белка/г креатинина). Концентрация белка в суточной моче определялась пирогаллоловым методом наборами фирмы Diasys (Германия). Иммунотурбидиметрически наборами фирмы Aptec Diagnostics (Бельгия) определялись концентрации следующих белков: маркеров гломерулярной селективной и неселективной протеинурии (альбумин, и иммуноглобулины G), тубулярной (б1-микроглобулин) и для исключения постренальной протеинурии б2-макроглобулин. Также исследовалась концентрация цистатина С иммунотурбидиметрическим методом в моче как дополнительного маркера тубулярной дисфункции почек. Степень выраженности экскреции специфических белков оценивалась также по отношению к экскреции креатинина с мочой.

Лабораторные показатели работы печени включали в себя активности АСТ, АЛТ, концентрацию билирубина, лактата.

Оценка эффективности кровосбережения, первичные точки: 1) объём периоперационной кровопотери (интраоперационный объём кровопотери (мл), объём послеоперационной кровопотери по дренажам) (мл); 2) потребность в периоперационной гемотрансфузии (количество доз/единиц эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы, тромбоцитарной массы, криопреципитата) и препаратов факторов свертывания крови, вводимых пациенту; 3) частота рестернотомий.

В качестве вторичных точек рассматривались: - 1) темп кровопотери в послеоперационном периоде (темп отделяемого по дренажам, мл/ч) на 2-й, 4-й, 6-й и 16-й час после операции, 2) изменения показателей коагулограммы (тромбоэластометрия) (время коагуляции (CT), сек; время формирования сгустка (CFT), сек; нарастание силы сгустка, угол альфа (б); максимальная сила сгустка (MCF), мм; индекс фибринолиза на 30-й минуте (LY30)).

Критерии включения в исследование: 1) пациенты, подвергающиеся операциям на сердце в условиях искусственного кровообращения, 2) возраст пациентов 18-70 лет, 3) мужчины и небеременные (не кормящие) женщины.

Критерии исключения из исследования: 1) пациенты с повышенной чувствительностью к исследуемым препаратам, 2) пациенты с тромбозами или тромботическими осложнениями, 3) пациенты в остром периоде инфаркта миокарда, 4) пациенты с коагулопатиями (протромбиновое время <50% от нормы, МНО>2, тромбоцитопения- <50 000/мм³), 5) пациенты с нарушением функции печени (если активность печеночных ферментов АСТ и/или АЛТ превышала три нормы), 6) пациенты с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более 25 мг/л, клиренс креатинина менее 50 мл/мин), 7) пациенты, подвергающиеся экстренным оперативным вмешательствам, 8) пациенты, участвующие в исследовании других лекарственных препаратов.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью статистического пакета Statistica (версия 10). Использовали следующие модули: 1) методы элементарной статистики (для определения основных параметров распределения переменных и проверки их на соответствие нормальному закону распределения), построение гистограмм (для визуальной оценки характера распределения каждого параметра), количественные показатели представлены в виде медианы (25, 75-й процентили), 2) сравнительный анализ (Т-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна-Уитни в зависимости от результатов проверки распределения на нормальность, Н-тест Крускала-Уоллиса, критерий множественного сравнения), 3) для анализа побочных эффектов критерий ч2 и точный критерий Фишера.

Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты исследования. Показатели системы гемостаза до начала операции представлены в таблице 2. Из нее видно, что до начала операции показатели системы гемостаза находились в диапазоне нормальных значений. В этой же таблице представлены значения показателей свертывающей системы в конце операции, свидетельствующих, что в конце операции не было выявлено значимых различий в величинах этих показателях системы гемостаза за исключением времени XIIaКЗФ, которое было достоверно больше в группе ТК2 по сравнению с группой ЭАК и составило 33,5 мин против 23 мин, соответственно (p<0,05). Кроме того, у больных этой же группы отмечался более низкий уровень Д-димера Это свидетельствует о более выраженном ингибировании фибринолиза при комбинированном применении транексама.

Значения показателей ротационной тромбоэластометрии достоверно между группами не различались.

Плотность сгустка у всех больных, оцениваемая на 30 минуте (LY30), приближалась к максимальным значениям во всех группах, что говорило об отсутствии гиперфибринолиза (табл. 2).

Таблица 2. Лабораторные показатели на этапах исследования

Интраоперационная кровопотеря. Анализ интраоперационной кровопотери показал(таблица 3),что в группе ЭАК кровопотеря составила 900(800-1000) мл ,а в группе ТК1 она составила 800 (800-862) мл, тогда как у больных группы ТК2 объем кровопотери за время операции был меньше - 700(660-800) мл. Таким образом, дополнение местной аппликации транексамовой кислоты к ее системному применению достоверно уменьшало интраоперационную кровопотерю на 200(140-300) мл (р<0,05).

Объем поступающей крови по дренажам после их установки и до окончания операции в группе ЭАК составил 139(124-154) мл ,в группе ТК1 составил 131(110-160) мл соответственно, а у больных группы ТК2 - 45(40-65) мл. Эти данные свидетельствуют, что именно угнетение местного фибринолиза при орошении сердца и экспозиции ТК в полости перикарда и средостении обусловливает снижение кровопотери в целом и, в частности, в период после сведения перикарда и грудины и до конца операции.

В группе ЭАК количество больных с объемом кровопотери более 1000 мл составило 29,5%, в группе ТК1 - 12,5%, а в группе ТК2 - 7,4%, что в определенной степени свидетельствует о тенденции к лучшему кровосбережению при комбинированном использовании транексамовой кислоты.

Таблица 3.

*р<0,05

Послеоперационная кровопотеря. Темп послеоперационной кровопотери представлен на рис. 1, из которого видно, что на второй час в группе ТК2 (комбинированное применение транексамовой кислоты) он достоверно ниже, чем в группе ЭАК (р<0,05). В последующем темп потерь уменьшался, при этом на всех этапах наблюдения он был всегда меньше в группе с сочетанным использованием транексамовой кислоты. В результате за 16 часов в группе ТК2 объём послеоперационной кровопотери составил 180 (100-260) мл, что оказалось достоверно ниже, чем в группе ЭАК - 295 (207-370) мл; в группе ТК1 - 265(180-307) мл.

Рисунок 1. Темп послеоперационной кровопотери по дренажам.

К критериям эффективности гемостатического эффекта исследуемых препаратов или методик обычно относят частоту применения донорских элементов крови в сравниваемых группах (табл.4). В послеоперационном периоде частота использования эритроцитарной взвеси (трансфузию проводили при уровне гемоглобина < 90 г/л и гематокрите < 30%), была меньше в группе с комбинацией системного и местного применения транексамовой кислоты (ТК2). При сравнении с контрольной группой данный показатель был меньше в 2 раза. Аналогичная картина наблюдалась относительно частоты переливания донорской плазмы. Если данный показатель был одинаков у больных группы ТК-1 (21%) и ЭАК (25%), то у пациентов группы ТК-2 частота использования плазмы составила 10% (р<0,05)

Таблица 4. Частота и объем использования эритроцитарной взвеси и плазмы в послеоперационном периоде

* - различия достоверны по сравнению с группой ЭАК(р<0,05).

Таблица 5. Оценка функционального состояния почек

* р <0,05

Как видно из таблицы 5 уровень креатинина крови и мочевины незначительно нарастал на первые сутки после операции, при этом оставаясь в пределах референсных значений, на седьмой день после операции значения возвращались к исходным величинам. Скорость клубочковой фильтрации так же незначительно уменьшалась на первые сутки после операции во всех трёх группах, на седьмые сутки после операции СКФ возвращалась к исходным значениям. Статистически достоверной разницы между группами не выявлено.

Для выявления нарушений функции канальцевого эпителия и/или клубочков нефрона почек использовалось исследование экскреции гломерулярных и тубулярных белков.

Исследования экскреции белков мочи выполнялись в разовой порции мочи, для оценки степени выраженности экскреции белков использовались отношения экскреции специфических белков-маркеров к экскреции креатинина.

Белок-креатининовый индекс на первые сутки после операции во всех трёх группах статистически достоверно увеличивался в 6-8 раз относительно исходного значения и превышал верхнюю границу референсных значений (0,2 г белка/г креатинина) в 2-5 раз. При этом статистически достоверных различий между группами не выявлено. Альбумин-креатининовый индекс так же увеличивался в 2-5 раз на первые сутки после операции, оставаясь при этом на уровне верхней границы референсного диапазона, статистически достоверной разницы между группами не было выявлено (Рисунок 2 и 3). Во всех трёх группах отмечалось статистически достоверное увеличение экскреции IgG в 5-7 раз относительно исхода, что в совокупности с увеличением экскреции альбумина свидетельствует о развитии неселективной гломерулярной протеинурии в послеоперационном периоде. Однако статистически достоверных различий между группами выявлено не было.

Рис. 2. Белок-креатининовый индекс

Рис.3. Альбумин-креатининовый индекс

Нарушение функции канальцевого эпителия мы оценивали по увеличению экскреции с мочой низкомолекулярных белков: а₁-микроглобулина и цистатина С. Во всех группах отмечалось статистически достоверное увеличение экскреции а₁-микроглобулина в 5 раз и цистатина С - в 3 раза на первые сутки после операции. Однако между группами статистически достоверной разницы не выявлено.

Резюмируя изложенное выше можно сказать, что проведенный сравнительный анализ показателей функционального состояния почек не выявил достоверных различий в анализируемых группах по уровню креатинина, мочевины, цистатина С крови.

В группе ТК1 отмечается статистически достоверное более низкое значение альбумин-креатининового индекса мочи, что может свидетельствовать о более сохранном состоянии гломерулярного фильтра у больных из данной группы.

В первые сутки после операции степень ухудшения почечной функции, оцененная по уровню креатинина, мочевины, цистатина С крови, а также по экскреции гломерулярных и тубулярных маркеров протеинурии была одинакова во всех группах и скорее всего была обусловлена самим оперативным вмешательством, но не применением того или иного препарата.

Исходя из всего выше перечисленного можно сделать вывод, что при операциях с искусственным кровообращением происходящие нарушения как в канальцевом аппарате почек, так и в клубочках нефрона, связаны скорее всего с последствиями искусственного кровообращения. Клинически значимого отрицательного действия транексамовой кислоты на почки при ее системном применении, а также в сочетании с местной аппликацией мы не обнаружили. Если и есть небольшая отрицательная динамика относительно критериев почечной функции представленных выше , то она является такой же, как и при использовании у аминокапроновой кислоты.

Выводы

1. Транексамовая и аминокапроновая кислоты обладают выраженным антифибринолитическим эффектом, причем транексамовая кислота в большей степени, чем аминокапроновая кислота тормозит процесс фибринолиза.

2. Антифибринолитический эффект обоих препаратов сохраняется в 1 течение 24 -х часов после операции.

3. Методика системного использования транексамовой кислоты дополненная местной аппликацией обеспечивает уменьшение объема кровопотери во время и после операции, а также снижение частоты использования донорских элементов крови.

4. При одинаковых показателях ROTEM во всех группах и отсутствию системного гиперфибринолиза, уменьшение послеоперационной кровопотери в следствии локальной аппликации транексамовой кислоты, позволяет сделать предположение о наличие локального гиперфибринолиза.

5. Клинически значимое отрицательное действие транексамовой кислоты на почки при ее системном применении, а также в сочетании с местной аппликацией отсутствует.

6. Применение транексамовой и аминокапроновой кислоты во время операций на сердце в условиях искусственного кровообращения безопасно и может быть рекомендовано для рутинной практики.

Литература

1) 19-20 ноября 2015 год - 17 всероссийская конференция с международным участием «жизнеобеспечение при критических состояниях». Выступление с устным докладом. Тема: «Влияние антифибринолитиков на функцию почек при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.»

2) 19-20 ноября 2015 г. - 17 всероссийская конференция с международным участием «жизнеобеспечение при критических состояниях». Тезисная публикация. «Влияние антифибринолитиков на функцию почек при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.»

3) 13 - 17 апреля 2016г. German Congress of Anaesthesiology 2016. Выступление с устным докладом. «Systems and local application of antifibrinolytics in cardiac surgery»

4) 11-13 мая 2016г. Швейцария, Базель. Конгресс EACTA 2016. Постерная публикация. «The effect of antifibrinolytic agents on renal functions at cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.»

5) Sergey Kolbintsev, O. Dimova, T. Zjuljaeva, A. Javorovskiy., The effect of antifibrinolytic agents on renal functions at cardiac surgery with cardiopulmonary bypass / Kolbintsev Sergey. и др. // Supplement to jornal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. - 2016. - 30S1.

6) 17-20 сентября 2016г. Москва, XV съезд ФАР. Выступление с устным докладом «Влияние местной аппликации транексамовой кислоты на послеоперационную кровопотерю.»

7) 27-30 ноября 2016г. Москва, 22 всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Выступление с устным докладом: «Роль локального гиперфибринолиза в кровопотери при кардиохирургических операциях.»

8) 19-21 апреля 2017г. Берлин, Германия. Конгресс EACTA 2017. Постерная публикация. «Role of local hyperfibrinolysis in the postoperative blood loss after open-heart surgery with cardiopulmonary bypass»

9) Sergey Kolbintsev, O. Dimova, T. Zjuljaeva, A. Javorovskiy. Role of local hyperfibrinolysis in the postoperative blood loss after open-heart surgery with cardiopulmonary bypass / Kolbintsev Sergey. и др. // Supplement to jornal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. - 2017. - 31S1. - С. 65.

Размещено на Allbest.ru