Состояние иммунитета у лиц, проживающих в экологически неблагополучном регионе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Состояние иммунитета у лиц, проживающих в экологически неблагополучном регионе

14.00.36 - аллергология и иммунология

Лоторева Юлия Алексеевна

Алматы, 2010



Работа выполнена в Казахском Национальном медицинском университете имени С.Д. Асфендиярова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Шортанбаев А.А.

доктор медицинских наук, профессор Кенесариев У.И.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Есенжанова Г.М. доктор медицинских наук, профессор Калимолдаева С. Б.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней МЗ РК

Защита состоится « 29 » октября 2010г., в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 09.01.01 при Казахском Национальном медицинском университете имени С.Д. Асфендиярова по адресу: 050012, г.Алматы, Толеби, 94.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова по адресу: 050012, г.Алматы, Богенбай батыра, 151.

Автореферат разослан « 28 » сентября 2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д.м.н., профессор А.К. Дуйсенова



Т?жырым

Зерттеу объектісі: Батыс ?аза?стан облысы Б?рлі ауданыны? 18-59 жас аралы?ында?ы 915 т?р?ыны. Зерттеу тобы - Березовка кентіні? 619 т?р?ыны, ба?ылау тобы - Александровка кентіні? 296 т?р?ыны. Иммунды эпидемиологиялы? зерттеу н?тижесінде келесі зерттеу топтары та?далып алынды: иммунный аллергия экологический

шартты дені сау адамдар (иммунды жетіспеушілік синдромдары жо? адамдар);

иммунды жетіспеушілікті? ж??палы синдромы бар адамдар - 27 адам;

иммунды жетіспеушілікті? аллергиялы? синдромы бар адамдар - 24 адам.

С?йкес ба?ылау топтары ж?п-копия ?дісі бойынша іріктелді.

Ж?мысты? ма?саты: Батыс ?аза?стан облысы Б?рлі ауданында?ы ?арашы?ана? м?найгазконденсаты кені айма?ында т?ратын адамдарда екіншілік иммунды жетіспеушілік дамуында иммунды статус к?рсеткіштеріндегі ?згерістерді зерттеу.

Зерттеу ?дістері:

анкета к?мегімен иммунды эпидемиологиялы? зерттеу;

лабораторлы? - иммунды статус к?рсеткіштерін аны?тау;

статистикалы? талдау ?дістері.

Ж?мыс н?тижелері: ?арашы?ына? м?найгазконденсаты кені ?сер ететін айма?та иммунды жетіспеушілікті? негізгі клиникалы? синдромы - ж??палы ж?не аллергиялы? екендігі аны?талды.

?арашы?ана? кен айма?ында т?ратын шартты дені сау адамдарда резервтік м?мкіншілікті? азайюы, шеткі ?анда?ы фагоциттерді? ж?ту ж?не метаболитикалы? ?ызметтеріні?, сонымен ?атар монокинт?зу ?абілетіні? т?мендеуі бай?алды.

Ж??палы синдромы бар зерттеу ж?не ба?ылау топтарында иммунды статус к?рсеткіштерінде бір?атар айырмашылы?тар аны?талды, атап айт?анда, CD4+ лимфоциттерді? саны ба?ылау тобымен салыстыр?анда т?мендеген, ал CD8+ лимфоциттерді? саны керісінше 1,7 есе жо?арыла?ан. Сонымен ?атар ИЛ-2 арнал?ан CD25+ рецепциясыны? б?зылуы салдарынан негізгі иммунды реттегіш жасушаларды? функционалді жетіспеушілігі аны?талды.

Созылмалы ксенобиотикалы? ж?ктеме жа?дайында т?ратын, иммунды жетіспеушілікті? аллергиялы? синдромы бар адамдарда, атопиялы? ауруларды? патогенезіне ?атысатын иммунды жауапты? негізгі к?рсеткіштерінде ай?ын ?згерістер табылды.

?арашы?ана? м?найгазконденсат кені ?сер ету айма?ында т?ратын барлы? зерттеу топтарда иммунды статус к?рсеткіштері мен реттегіш цитокиндерді? де?гейі арасында?ы корреляциялы? байланыстарды? к?рт ?згергені аны?талды.

Иммунды ж?йесіні? компоненттері арасында?ы ?арым-?атынас дисбалансы иммунды жетіспеушілік дамуыны? ке?інен тарал?ан себептеріні? бірі болып табылуы м?мкін. Иммунды ж?йесініні? компоненттері арасында?ы байланысты? ?згеруі ?орша?ан орта факторларыны? ?серінен иммунды ж?йесіні? ?ажы?анды?ын к?рсетеді. М?ндай ?згерістер иммунды гомеостазда бекітілуі м?мкін ж?не ол иммунды ж?йені? ?ызмет ат?аруыны? тиімділігін т?мендетеді, н?тижесінде ?рт?рлі клиникалы? к?ріністерді ша?ырады (ж??палы, аллергиялы?, онкологиялы? ж?не т.б.).

Т?жірибелік ма?ыздылы?ы: Ат?арыл?ан зерттеулер н?тижесінде ?орша?ан ортаны? ?олайсыз факторларыны? ?серін ба?алау кезінде негізгі иммунды реттегіш цитокиндерді? т?зілу де?гейін аны?тау тиімді екендігі аны?талды.

Экологиялы? ?олайсыз факторларды? ?сер ету айма?ында т?ратын шартты дені сау адамдарда ИЛ-4 пен IgE к?рсеткіштері арасында?ы ?рт?рлі ба?ытта?ы корреляциялы? байланысты? болуы аллериялы? патологияны? даму белгісі болып табылды.

Экологиялы? ?олайсыз факторлар ?сер ету айма?ында т?ратын шартты дені сау ж?не иммунды жетіспеушілікті? ж??палы мен аллергиялы? синдромдары бар адамдарды? иммунды статусында ерекшеліктер аны?талды.

Иммунитетті? Т-ж?йесіні?, гуморалды иммунитетті? ж?не фагоцитарлы иммунитетті? к?рсеткіштеріні? физиологиялы? ауыт?у диапазондары ?сынылды, соны? ішінде Батыс ?аза?стан облысы Б?рлі ауданыны? к?рсеткіштері бойынша иммунды ж?йені? жа?дайын ба?алау ?шін ИЛ-1в, РАИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-б де?гейлеріні? диапозондары берілді.



The summary

Object of the research: 915 people of the Burlinski region, West Kazakhstan area in age of 19-60 years old. Under consideration are: 619 people from v.Beryozovka. Control group is 269 people from v.Aleksandrovka. At the end of immune-epidemiological research were chosen an under consideration group:

conditionally healthy persons ( persons who haven't got a syndrome of immunity insufficiency) - 47 men;

people who has an inflectional syndrome of immunity insufficiency - 27 men;

people who has an allergic syndrome of immunity insufficiency - 24 men;

Relevant control groups were chosen by copies method.

Aim of the research: study the changes of result of immunity status in the formation of the secondary immunodeficiencies to for persons who live in condition of Karachaganak oil tanker's oilfield Burlinski ditrict of West Kazakhstan region.

Method of the research:

immune-epidemiology in use of questionnaires

- laboratory - diagnose of result of the immunity status;

- statistic analysis methods.

Results of the research: The main clinic syndrome of immunity insufficiency in the region of the influence in Karachaganak oil tanker's oilfield are infectious and allergic.

For conditionally healthy persons who live in region of the oilfield was discovered the tendency to exhaustion standby means, decrease of phagocytic and metabolic function of the phagocytes of peripheral blood by their synchronous intense monocinproducted activity.

The differences of the operation factors of immunity status in under consideration group and control group for persons with infectious syndrome was revealed, particularly, the content of the lymphocytes CD4+ reduce to the same in the control group and the content of the lymphocytes CD8+ the contrary was increased in 1,7. At the same time is observed the functional insufficiency of basic immune-regulatory cells owing to the malfunction of reception CD25+ to IL-2.

For persons with allergic syndrome of immunity insufficiency who live in the condition of the chronic xenobiotic load were discovered strongly marked progress by the main answers of the immunity operation factors which were equipped in pathogenesis in elaboration of an atopic diseases.

For persons of all research groups who live in region of the oilfield was discovered sharply changes in the correlation connections between different operation factors of immunity and a level of production regulatory cytokines.

The imbalance has a connection between the immunity system's components that is the one of the most widespread reasons in elaboration of immunity insufficiency. The changes was discovered the connections of the immunity system's components can be indicate about the overstrain in the immune system functioning from environment's factor influence. Such changes as these can be constipation in the immune homeostasis, cause low efficiency of immunity system, call others clinic (infectious pathology, allergic diseases, oncological diseases etc.)

Practical significance of the work: Consequently of the researches were shown the efficiency of level's production identification the basic immunoregulated cytokines in influence of bad environmental parameters on condition of immune status.

Possessing connections between the contain factors of IL-4 and IgE is an indication of allergic diseases formation for conditionally healthy persons who live in ecological adversity region.

The immune status characteristics were revealed for conditionally healthy persons and for persons with infectious and allergic syndrome of immunity insufficiency who were liable to ecological adversity factors influence.

It have been offered ranges of physiological fluctuations of parameters of the Т-cellular part of immunity, humoral immunity and phagocytic immunity, including levels of the contents of IL-1в, IL-1-RA, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-б for evaluation of a condition of immune system based on the data of Burlinski district of West Kazakhstan region.



ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

На современном этапе развития промышленного производства проблемы экологии приобретают все более глобальное значение. Это обусловлено интенсивным развитием всех видов промышленности, энергетики, транспорта, значительной химизацией сельского хозяйства и быта. С каждым годом возрастает размах техногенного и антропогенного влияния на окружающую среду. Уже в настоящее время отмечаются значительные отрицательные последствия этого воздействия - происходит трансформация климатогеографических условий, загрязнение атмосферного воздуха, водных источников, идет накопление химических веществ в биосфере [Пивоваров Ю.П., 2004].

Особую актуальность представляет изучение действия веществ антропогенного происхождения на живые организмы, системы их жизнеобеспечения и ответные реакции, включая адаптивные. Эта проблема является одной из центральных в общей и экспериментальной экологии. В настоящее время иммунная система рассматривается как система контроля, действие которой основывается на способности отличать собственные структуры от генетически чужеродных, а также перерабатывать и элиминировать последние [Сидоренко Г.И., Румянцев Г.И., С. М. Новиков С.М., 1998 и соавт.].

Иммунная система является наиболее чувствительной, тонко реагирующей на изменение среды обитания живых организмов под воздействием различных внешних факторов. Уровень иммунологической реактивности является индикатором состояния систем жизнеобеспечения - основы здоровья человека [Хаитов Р.М., 2002].

Загрязнители внешней среды оказывают вредное воздействие на развитие и функционирование иммунной системы. Непосредственно воздействуя на иммунную систему, подавляя её, ксенобиотики-иммунотоксины создают условия для проявления агрессивности инфекционных агентов, что может привести к формированию вторичных форм иммунодефицитных состояний [Овсянникова Л.Б., 2002; Масягутова Л.М., 2004; Чекнев С.Б., 2003]. Отрицательное воздействие на иммунную систему загрязнителей воздушной среды приводит к снижению резистентности организма, формированию предпатологических состояний. Чувствительность отдельных звеньев иммунной системы на какие-либо факторы различна, но в любом случае она является критической мишенью для большого числа эубиотиков и других воздействий. Это обстоятельство обусловливает формирование в организме донозологических изменений иммунной реактивности, которые, с одной стороны, являются маркерами неблагополучия условия обитания, а с другой -- обеспечивают основу последующего развития патологии, хронизации или утяжеления уже имеющихся заболеваний. При хроническом воздействии иммунотропные эффекты ксенобиотиков проявляются преимущественно только на субклеточном, молекулярном уровне иммунной системы. Исходя из этого, целесообразным является изучение цитокиновой регуляции иммунного ответа. Дальнейшее формирование проявлений иммунологического дисбаланса во многом зависит от эффективности адаптационных механизмов организма, степени опасности, дозы, длительности экспозиции ксенобиотика. Значительно повышается риск формирования иммунодефицитных состояний при сочетанном воздействии и взаимном потенцировании различных иммунотропных риск-факторов [Омаркожаева Г.Н., 2006; Румянцева Е.Г., 2000; Скачков М.В. и соавт., 2004]

Таким образом, исследования иммунной реактивности целесообразно проводить на стадии, когда индуцирующие факторы еще не привели к развитию заболеваний, но уже обусловили иммунные повреждения [Бодиенкова Г.М., 2003].

Вместе с тем, по сведению некоторых авторов аллергическая патология обнаружена у жителей в районе размещения крупного химико-энергетических комплексов, нефтехимического производства, выбросов различных металлов и их соединений, химических веществ - углеводородов, фенола, нафталина, окиси азота, сернистого газа. [Бекмурзаева Э.К., 2006; Жайсакова Д.Е., 2001].

В связи с этим актуальным является изучение особенностей субпопуляции лимфоцитов и спонтанной продукции цитокинов с целью оценки степени влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на состояние иммунной системы.

Цель исследования

Изучение изменений в показателях иммунного статуса, участвующих в формировании вторичных иммунодефицитов у лиц, проживающих в условиях Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения Бурлинского района Западно-Казахстанской области.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру основных синдромов иммунологической недостаточности населения в регионе месторождения.

2. Оценить состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета и цитокинового профиля в группе условно здоровых лиц, проживающих в регионе месторождения.

3. Оценить состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета и цитокинового профиля в группе лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе месторождения.

4. Оценить состояние клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета и цитокинового профиля в группе лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе месторождения

5. Изучить корреляционные взаимосвязи между спонтанной продукции цитокинов и параметрами иммунного статуса в группах условно здоровых лиц и лиц с инфекционным и аллергическим синдромами, проживающих в регионе месторождения.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование показателей иммунного статуса у лиц, проживающих в условиях Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения.

Определены уровни спонтанной продукции цитокинов (ИЛ-1в, РАИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОб) у жителей, проживающих в условиях Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения.

Впервые изучена структура синдромов иммунной недостаточности у лиц, проживающих в условиях месторождения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При иммуноэпидемиологическом обследовании населения Бурлинского района Западно-Казахстанской области изучена структура синдромов иммунной недостаточности. Ведущими синдромами в исследуемой и контрольной группах являлись инфекционный и аллергический.

2. У условно здоровых лиц, проживающих в регионе влияния месторождения, наблюдаются признаки иммунной недостаточности в фагоцитарном звене иммунитета.

3. У лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности исследуемого региона выявлены значительные изменения в параметрах Т-клеточного звена иммунитета.

4. У лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности отмечалась гиперпродукция сывороточных иммуноглобулинов (IgE, IgG), а также показателей цитокинового профиля (ИЛ-1в, ИЛ-4, ИЛ-10).

5. У условно здоровых лиц, лиц с инфекционным и аллергическим синдромами иммунной недостаточности выявлены нарушения в коррелятивных взаимосвязях регуляторных механизмов иммунного статуса.

Практическая значимость работы

Показана эффективность определения уровней продукции основных иммунорегуляторных цитокинов при оценке влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на состояние иммунного статуса.

Установлены особенности иммунного статуса у условно здоровых лиц и лиц с инфекционным и аллергическим синдромами иммунной недостаточности, подверженных влиянию экологически неблагоприятных факторов. Предлагаются диапазоны физиологических колебаний параметров Т-клеточного звена иммунитета, гуморального иммунитета и фагоцитарного иммунитета, а также уровней содержания ИЛ-1в, РАИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОб для оценки состояния иммунной системы по данным контрольного региона.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных КНАСОН МОиН РК, и 4 тезиса.

Личный вклад автора

Все основные разделы работы выполнены автором лично.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на:

1. IX Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины», май 2008г., Алматы, Казахстан;

2. VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ. II всемирном форуме по астме и респираторной аллергии, 26-28 апреля 2009г., Санкт-Петербург, Россия;

3. IX международной научно-практической конференции «Астма и аллергия», апрель 2009г., Алматы, Казахстан;

4. XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, 17-20 октября 2009г., Тель-Авив, Израиль;

5. заседании кафедры иммунологии и аллергологии Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова (сентябрь, 2010г., Алматы);

6. совместном заседании проблемной комиссии «Научные основы эпидемиологии, профилактики, диагностики туберкулеза и других инфекционных заболеваний» Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова (сентябрь, 2010г., Алматы).

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы КазНМУ «Оценка состояния качества объектов окружающей среды и здоровья населения, проживающего в районе Карашыганакского нефтегазоконденсатного месторождения», № госрегистрации О.0441; ГРНТИ 87.01.11; УДК 615.5-084: 614.7:553.98

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 153 источника на русском и иностранных языках.

Работа иллюстрирована 15 таблицами и 45 рисунками.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы исследования

С помощью анкетирования проведено иммуноэпидемиологическое обследование 915 жителей Бурлинского района Западно-казахстанской области обоего пола в возрасте 18-59 лет. Из них: исследуемая группа - 619 жителей поселка Березовка - региона влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения; контрольная группа - 296 жителей поселка Александровка. Поселок Александровка расположен на юго-восточной стороне месторождения и удалён от него на расстоянии 50км. По климато-географической ситуации, социально-экономическому укладу, этническому составу населения п.Александровка идентичен исследуемому населённому пункту, но не подвержен влиянию месторождения.

Из числа обследованных лиц в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения сформированы следующие исследуемые группы для определения состояния иммунной системы: условно здоровые лица - 47 человек (из числа лиц без синдромов иммунологической недостаточности); лица с инфекционным синдромом иммунной недостаточности (ЛИС) - 27 человек; лица с аллергическим синдромом иммунной недостаточности (ЛАС) - 24 человека. Соответствующие контрольные группы были подобраны по методу пара-копий [Лисицын, 1998].

Иммуноэпидемиологическое исследование включало изучение структуры синдромов иммунной недостаточности по «Карте диагностики иммунологического обследования взрослого населения», разработанной Институтом иммунологии Минздрава СССР (г.Москва, 1987).

Иммунологические методы исследования

Материалом для исследования служила гепаринизированная венозная кровь, которая забиралась утром натощак путем венепункции в количестве 10 мл в силиконовую пробирку для определения:

абсолютного и относительного количества лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови (методом люминесцентной микроскопии с использованием моноклональных антител CD3+, СD4+, СD8+, СD20+, СD25+, СD95+);

концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, E иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител к разным классам иммуноглобулинов;

состояния фагоцитарной системы (определение поглотительной активности фагоцитов крови в тестах спонтанного и индуцированного фагоцитоза с латексом);

состояния окислительно-восстановительных ферментных систем в фагоцитах (спонтанный и индуцированный ЛПС НСТ-тесты);

содержания цитокинов (ИЛ-1в, РАИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОб) в сыворотке крови (метод твердофазного ИФА с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента).

Статистические методы исследования. Статистическая обработка анкетных данных проведена адекватными методами вариационной статистики.

Результаты исследований

Иммуноэпидемиологическое исследование населения региона влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения и контрольного региона Бурлинского района Западно-Казахстанской области

По результатам иммуноэпидемиологического исследования выявлено два синдрома иммунной недостаточности: инфекционный и аллергический, ведущим из которых явился инфекционный и составил 43,7% в исследуемом регионе и 23,3% в контрольном. На долю аллергического синдрома пришлось 24,2% и 9,5% соответственно. Лиц, не имеющих каких-либо синдромов иммунной недостаточности в исследуемом регионе, было 32,1%. Условно здоровых лиц, не подверженных влиянию месторождения, оказалось 67,2%.

Показатели иммунного статуса у условно здоровых лиц

Выявлены изменения в параметрах иммунного статуса условно здоровых лиц, проживающих в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения (таблица 1). Обнаружено, что в группе условно здоровых лиц исследуемого региона отмечается достоверное увеличение палочкоядерных нейтрофилов (в 2,5 раза) (р?0,01). Также имеется моноцитоз, намечается тенденция к лимфопении по сравнению с контрольным регионом.



Таблица 1 - Средние значения показателей лейкограммы у условно здоровых лиц (Mm)

Показатели	Исследуемые n=47	Контроль n=47
Лейкоциты абс., х109/л	6,58±0,16	5,95±0,17
Нейтрофилы п/я, %	2,85±0,22	1,14±0,12**
Нейтрофилы с/я, %	64,38±0,58	62,37±0,73
Моноциты, %	7,23±0,26	3,39±0,30**
Эозинофилы, %	3,15±0,21	2,16±0,15
Лимфоциты, %	22,38±0,41	30,90±0,69**
П р и м е ч а н и я: Здесь и далее достоверность различий между группами * - р<0,05, ** - р<0,01

Наличие ксенобиотического воздействия на иммунную систему жителей региона влияния месторождения подтверждается достоверным снижением как относительного, так и абсолютного числа Т-лимфоцитов, увеличением В-лимфоцитов (таблица 2).

Таблица 2 - Показатели иммунного статуса у условно здоровых лиц (Mm)

Показатели	Исследуемые n=47	Контроль n=47
Лимфоциты, %	22,38±0,41	30,90±0,69*
Лимфоциты абс., х109/л	1,47±0,05	1,84±0,07*
CD3	%	63,77±1,04	71,80±0,49
	абс., х109/л	0,94±0,03	1,32±0,05*
CD4	%	45,13±0,48	43,25±0,40
	абс., х109/л	0,66±0,02	0,79±0,03
CD8	%	34,34±1,04	28,10±0,88*
	абс., х109/л	0,50±0,02	0,53±0,03
CD20	%	23,04±0,60	11,35±0,54**
	абс., х109/л	0,34±0,01	0,21±0,01*
CD25	%	10,45±0,45	7,33±0,26**
	абс., х109/л	0,15±0,01	0,13±0,01
CD56	%	9,06±0,34	11,49±0,41
	абс., х109/л	0,13±0,01	0,21±0,01**
CD95	%	20,06±0,82	12,18±0,55**
	абс., х109/л	0,29±0,01	0,23±0,02
CD4/ CD8	1,37±0,04	1,61±0,05*
IgM, г/л	1,29±0,07	1,03±0,06
IgG, г/л	12,13±0,26	7,33±0,19*
IgE, г/л	51,7±5,08	30,88±3,44*
НСТ	спонт.	18,66±0,42	20,74±0,42
	индуц.	41,34±0,92	46,35±1,01
и/с	2,23±0,04	2,24±0,02
Фагоцитоз	спонт.	18,70±0,46	20,92±0,39
	индуц.	40,87±1,02	47,02±1,01
и/с	2,20±0,04	2,25±0,02

При сравнительном анализе индексов стимуляции НСТ теста и фагоцитоза наблюдается тенденция к истощению резервных возможностей, снижению метаболической активности и ферментативной недостаточности фагоцитов периферической крови. Индексы стимуляции НСТ и фагоцитоза у условно здоровых лиц отличались незначительно от таковых в контрольной группе.

При оценке спонтанной продукции цитокинов в группе условно здоровых лиц, проживающих в загрязненном регионе, выявлены различия по уровню спонтанной продукции некоторых цитокинов, Т-клеточного и макрофагального звеньев иммунитета (таблица 3). Так, концентрация РАИЛ-1 в группе условно здоровых лиц исследуемого региона была выше в 2,5 раза, чем в контроле. Также оказались повышенными такие цитокины, как ИЛ-1в (в 1,8 раза), ИЛ-2 (в 1,5 раза), ИЛ-10 (в 2,3 раза) и ФНОб (в 1,7 раза). Вероятно, гиперпродукция регуляторных пептидов является последствием хронической ксенобиотической нагрузки, характерной для исследуемого региона.

Таблица 3 - Средние значения концентрации цитокинов у условно здоровых лиц (Mm)

Цитокины (пг/мл)	Исследуемые n=47	Контроль n=47
ИЛ1-в	3,64±0,31	2,02±0,16*
ИЛ1-РА	503,94±60,03	200,31±10,02**
ИЛ-2	13,09±0,84	8,55±0,47*
ИЛ-4	4,04±0,29	3,25±0,20
ИЛ-10	25,45±0,82	11,22±0,36**
ФНО-б	2,09±0,17	1,22±0,13*

Показатели иммунного статуса у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности

В данной группе выявлено увеличение содержания лейкоцитов в основном за счет палочкоядерных нейтрофилов (таблица 4). Также отмечалось достоверное увеличение числа моноцитов в 2,5 раза, чем в группе контроля.

Таблица 4 - Средние значения показателей лейкограммы у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Показатели	Исследуемые n=27	Контроль n=27
Лейкоциты абс., х109/л	7,75±0,32	4,98±0,18*
Нейтрофилы п/я, %	6,78±0,42	1,60±0,17**
Нейтрофилы с/я, %	61,20±2,62	65,60±1,20
Моноциты, %	9,33±0,41	3,80±0,43**
Эозинофилы, %	4,04±0,51	3,08±0,23
Лимфоциты, %	18,67±0,85	26,92±1,31*

Снижение соотношения CD4/CD8 в исследуемой группе более чем в 2 раза по сравнению с контролем может свидетельствовать об изменениях в регуляции иммунного ответа и нарушениях резистентности жителей экологически неблагоприятного региона к возбудителям инфекционных заболеваний (таблица 5). Отмечается достоверное снижение как относительного, так и абсолютного числа Т-лимфоцитов. Однако, у лиц исследуемого региона выявлено повышенное содержание клеток с фенотипом CD8+ и CD25+. Вместе с тем, у тех же лиц было выявлено увеличение антителопродуцирующей функции гуморального иммунитета в среднем в 2 и более раз. Снижение функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета подтверждается выявленной тенденцией к истощению резервных возможностей, снижением метаболической активности и ферментативной недостаточности фагоцитов периферической крови, что видно по значениям индексов стимуляции НСТ и фагоцитоза, которые были ниже в исследуемой группе соответственно на 10,2% и на 12,3% по сравнению с контрольной группой.

Таблица 5 - Показатели иммунного статуса у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Показатели	Исследуемые n=27	Контроль n=27
Лимфоциты, %	18,67±0,85	26,92±1,31*
Лимфоциты абс., х109/л	1,44±0,06	1,34±0,08
CD3	%	42,81±2,10	68,36±0,94*
	абс., х109/л	0,61±0,03	0,91±0,06*
CD4	%	29,26±1,07	37,64±1,01
	абс., х109/л	0,42±0,02	0,51±0,04
CD8	%	45,22±2,27	27,52±0,89*
	абс., х109/л	0,65±0,04	0,37±0,03*
CD20	%	27,03±1,19	20,80±0,84*
	абс., х109/л	0,39±0,02	0,28±0,02*
CD25	%	12,56±0,71	18,52±1,13*
	абс., х109/л	0,27±0,02	0,17±0,02*
CD56	%	7,48±0,38	8,88±0,46
	абс., х109/л	0,11±0,01	0,12±0,01
CD95	%	25,67±1,11	20,36±1,11
	абс., х109/л	0,37±0,02	0,27±0,02
CD4/CD8	0,67±0,04	1,40±0,06**
IgM, г/л	3,33±0,35	1,49±0,07**
IgG, г/л	21,04±1,09	10,20±0,32**
IgE, г/л	83,44±12,70	37,84±5,37**
НСТ	спонт.	13,33±0,69	19,80±0,66
	индуц.	24,48±1,37	40,32±1,70
и/с	1,83±0,07	2,04±0,05
Фагоцитоз	спонт.	13,22±0,65	19,76±0,67
	индуц.	24,48±1,31	41,40±1,49
и/с	1,85±0,08	2,11±0,06



В группе лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности выявлена гиперпродукция цитокинов по сравнению с контрольной группой (таблица 6). В частности оказался повышенным уровень ИЛ-1 в 2,3 раза, ИЛ-1-РА в 4,4 раза, ИЛ-2 в 3,5 раза, ИЛ-4 в 3,2 раза, ИЛ-10 в 2,7 раза, ФНОб в 7,3 раза.

Таблица 6 - Средние значения концентрации цитокинов у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Цитокины (пг/мл)	Исследуемые n=27	Контроль n=27
ИЛ1-в	5,85±0,67	2,52±0,37**
ИЛ1-РА	985±82,25	222,2±19,34**
ИЛ-2	16,12±2,02	56,4±10,8**
ИЛ-4	6,56±0,66	2,08±0,25**
ИЛ-10	33,27±3,77	12,16±0,81**
ФНОб	12,33±0,85	1,68±0,23**

Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у условно здоровых лиц и лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности

У лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности в исследуемом регионе отмечаются более выраженные изменения в иммунном статусе, чем у условно здоровых лиц этого же региона. Так, наблюдается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево за счет увеличения палочкоядерных форм нейтрофилов, а также моноцитоз. Значительно снижены показатели тестов фагоцитоза и НСТ, что свидетельствует об истощении функциональных возможностей фагоцитов. Индексы стимуляции обоих тестов были снижены больше в группе лиц с инфекционным синдромом.

По клеточному составу выявлено уменьшение количества Т-лимфоцитов в 1,5 раза, Т-хелперов в 1,5 раза, увеличение количества клеток с фенотипом CD8+ в 1,3 раза, клеток с фенотипом CD20+ в 1,7 раза. Показатель соотношения CD4/CD8 был снижен в 2 раза, чем в группе условно здоровых лиц. Все показатели гуморального иммунитета были достоверно повышены.

Содержание РАИЛ-1 в сыворотке крови лиц с инфекционным синдромом превышало в 1,9 раза аналогичного показателя у условно здоровых лиц исследуемого региона.

В контрольном регионе у лиц с инфекционным синдромом наблюдалось достоверное увеличение CD20+ клеток в 1,8 раза, CD25+ клеток и CD95+ клеток в 1,7 раза по сравнению с условно здоровыми лицами этого региона. Уровень сывороточного IgM оказался выше в 1,5 раза, а IgG - в 1,4 раза.

Также выявлено увеличение продукции таких цитокинов, как ИЛ-1 в 1,7 раза, ИЛ-2 в 1,9 раза и ФНОб в 1,4 раза по сравнению с условно здоровыми в контроле.

Эти изменения могут быть результатом стимуляции противоинфекционного иммунитета и служат признаками напряжения резервных возможностей иммунной системы.

Показатели иммунного статуса у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности

В группе лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности в регионе влияния месторождения выявлено достоверное снижение количества сегментоядерных нейтрофилов. В исследуемой группе лиц количество эозинофилов было увеличено в 1,6 раза, чем в группе контроля (таблица 7).

Таблица 7 - Средние значения показателей лейкограммы у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Показатели	Исследуемые n=24	Контроль n=24
Лейкоциты абс., х109/л	5,50±0,25	5,37±0,15
Нейтрофилы п/я, %	2,04±0,21	1,52±0,25
Нейтрофилы с/я, %	48,88±0,79	62,83±1,16
Моноциты, %	5,96±0,48	4,48±0,42
Эозинофилы, %	7,21±0,91	4,39±0,18*
Лимфоциты, %	35,92±1,11	29,78±1,27*

Повышение соотношения CD4/CD8 в исследуемой группе в 1,8 раза по сравнению с контролем может свидетельствовать об изменениях в регуляции иммунного ответа и возможном увеличении количества клеток с фенотипом CD4+ за счет гиперпродукции Т-хелперов 2 типа (таблица 8). Количество клеток с фенотипом CD8+ у лиц с аллергическим синдромом оказалось сниженным на 40,8% по сравнению с контрольной группой. Показатели продукции сывороточных иммуноглобулинов в исследуемой группе были высокими. Так, количество IgG было выше в 1,7 раза, IgE в 4,4 раза.

Таблица 8 - Показатели иммунного статуса у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Показатели	Исследуемые n=24	Контроль n=24
Лимфоциты абс., х109/л	1,68±0,13	1,60±0,09
CD3	%	51,17±1,71	66,39±1,54
	абс., х109/л	0,85±0,06	1,06±0,06
CD4	%	49,88±0,90	46,87±0,75
	абс., х109/л	0,75±0,08	0,74±0,03
CD8	%	16,33±0,69	27,61±1,15*
	абс., х109/л	0,38±0,02	0,45±0,04
CD20	%	29,08±0,76	25,61±0,69
	абс., х109/л	0,48±0,04	0,41±0,03
CD25	%	16,88±0,61	12,70±0,64
	абс., х109/л	0,29±0,03	0,21±0,02
CD56	%	7,63±0,27	9,87±0,40
	абс., х109/л	0,13±0,01	0,16±0,01
CD95	%	25,38±0,53	21,30±1,21
	абс., х109/л	0,43±0,03	0,35±0,03
CD4/CD8	3,19±0,16	1,76±0,08**
IgM, г/л	1,43±0,08	1,31±0,11
IgG, г/л	16,17±0,47	9,39±0,35*
IgE, г/л	572,17±80,57	115,91±15,27**
НСТ	спонт.	17,21±0,63	20,13±0,45
	индуц.	35,29±1,88	43,57±1,15
и/с	2,03±0,04	2,17±0,04
Фагоцитоз	спонт.	16,67±0,60	20,48±0,46
	индуц.	34,71±1,98	44,48±1,30
и/с	2,06±0,05	2,17±0,05

При оценке спонтанной продукции цитокинов в группе лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности исследуемого региона выявлено достоверное увеличение концентрации ИЛ-1в в 2,5 раза по сравнению с контрольным регионом. Также оказалось повышенным содержание таких цитокинов, как ИЛ-4 (в 4,6 раза), ИЛ-10 (в 4,4 раза) и ФНОб (в 2,5 раза), что также может быть следствием постоянного воздействия малых доз химических веществ на организм (таблица 9).

Таблица 9 - Средние значения концентрации цитокинов у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности (Mm)

Цитокины (пг/мл)	Исследуемые n=27	Контроль n=24
ИЛ1-в	5,85±0,67	2,52±0,37**
ИЛ1-РА	985±82,25	222,2±19,34**
ИЛ-2	56,4±10,8	16,12±2,02**
ИЛ-4	6,56±0,66	2,08±0,25**
ИЛ-10	33,27±3,77	12,16±0,81**
ФНОб	12,33±0,85	1,68±0,23**

Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у условно здоровых лиц и лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности

У лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности в регионе влияния месторождения наблюдается достоверное снижение абсолютного содежрания сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилия и относительный лимфоцитоз по сравнению с условно здоровыми лицами в этом же регионе.

Отмечается снижение числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение клеток с фенотипом CD25+ и CD 95+. Показатель соотношения CD4/CD8 был выше у лиц с аллергическим синдромом, чем в группе условно здоровых лиц. Среди показателей гуморального иммунитета отмечалось достоверное увеличение содержания сывороточного IgЕ в 10 раз.

Содержание ИЛ-4 в сыворотке крови лиц с аллергическим синдромом превышало в 16,3 раза значения этого же цитокина у условно здоровых лиц исследуемого региона. Также были повышены уровни ИЛ-1в в 2,2 раза, ИЛ-10 в 6,1 раза.

В контрольном регионе у лиц с аллергическим синдромом наблюдалось достоверное увеличение CD20+ клеток в 2,3 раза, CD25+ клеток и CD95+ клеток в 1,7 раза по сравнению с условно здоровыми лицами этого региона. Средние значения сывороточного IgЕ оказался выше в 3,8 раза.

Также выявлено увеличение продукции ИЛ-2 в 2,3 раза, ИЛ-4 в 4,4 раза, ИЛ-10 в 3,1 раза и РАИЛ-1 в 1,6 раза по сравнению с условно здоровыми в контроле.

Корреляционный анализ показателей иммунного статуса у обследованных групп

При проведении корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунного статуса у условно здоровых лиц исследуемой и контрольной групп выявлены основные закономерности. Корреляционные взаимосвязи оказались разнонаправленными со следующими показателями иммунного статуса: ИЛ1/CD3, РАИЛ-1/ИЛ1, РАИЛ-1/лейкоциты, ИЛ-2/IgG, ИЛ-2/CD25, ИЛ-4/эозинофилы, ИЛ-4/IgЕ, ИЛ-10/IgG, ФНОб/моноциты, ФНОб/п\я нейтрофилы, ФНОб/IgG, ФНОб/CD95, CD20/IgG. Однонаправленными, но отличными по силе (в 2 и более раза) оказались корреляционные связи между ИЛ1/CD4, ИЛ1/ИЛ-2, РАИЛ-1/CD3, ИЛ-2/CD4, ИЛ-4/CD56, ИЛ-10/эозинофилами, ИЛ-10/ИЛ-2, ИЛ-10/ИЛ-4, ИЛ-10/CD4, ФНОб/CD3, ФНОб/IgМ. Не выявлено корреляционных связей у следующих параметров иммунного статуса: ИЛ1/лейкоциты, РАИЛ-1/ИЛ2, ИЛ-2/IgМ, ИЛ-4/CD4, ИЛ-10/моноциты, ИЛ-10/IgМ, CD20/IgМ.

При проведении корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунного статуса у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности исследуемой и контрольной групп были выявлены основные закономерности. Разнонаправленными оказались корреляционные связи со следующими параметрами иммунного статуса: ИЛ1/ИЛ-2, РАИЛ-1/ИЛ2, ИЛ-4/CD56, ИЛ-10/ИЛ-2, ФНОб/CD3, ФНОб/сегментоядерные нейтрофилы, ФНОб/CD95. Однонаправленными, но отличающимися по силе (в 2 и более раза) были корреляционные связи между: ИЛ1/лейкоцитами, РАИЛ-1/CD3, ИЛ-2/IgМ, ИЛ-2/CD25, ИЛ-2/CD4, ИЛ-4/CD4, ИЛ-4/IgЕ, ИЛ-4/IgG, ИЛ-10/CD20, ИЛ-10/ИЛ-4, ИЛ-10/IgМ, ФНОб/палочкоядерными нейтрофилами, ФНОб/моноцитами, ФНОб/IgМ, ФНОб/IgG, CD20/IgМ, CD20/IgЕ. Не было обнаружено корреляционных связей между следующими показателями: ИЛ1/CD3, РАИЛ-1/ИЛ1, РАИЛ-1/лейкоциты, ИЛ-2/IgG, ИЛ-4/эозинофилы, ИЛ-10/CD4, ИЛ-10/IgG, ИЛ-10/эозинофилы, ИЛ-10/моноциты, CD20/IgG.

Анализ корреляционных взаимосвязей между различными параметрами иммунного статуса у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности исследуемой и контрольной групп показал следующие особенности в корреляции. Корреляционные связи со следующими параметрами иммунного статуса оказались разнонаправленными: РАИЛ-1/лейкоциты, ИЛ-2/IgG, ИЛ-4/CD4, ИЛ-4/IgЕ, ИЛ-10/ИЛ-4, ИЛ-10/IgМ, ИЛ-10/IgG, ФНОб/CD3, ФНОб/с\я нейтрофилы, ФНОб/IgG, ФНОб/CD95, CD20/IgЕ, CD20/IgG. Однонаправленными, но отличающимися по силе (в 2 и более раза) оказались корреляционные связи между: ИЛ1/ИЛ-2, РАИЛ-1/CD3, ИЛ-2/CD4, ИЛ-2/IgМ, ИЛ-4/CD56, ИЛ-10/CD4, ИЛ-10/эозинофилами, ФНОб/п\я нейтрофилами, ФНОб/IgМ. Не выявлено корреляционных связей между: ИЛ1/CD3, ИЛ1/CD4, ИЛ1/лейкоцитами, РАИЛ-1/ИЛ2, РАИЛ-1/ИЛ1, ИЛ-2/CD25, ИЛ-10/CD20, ИЛ-10/моноцитами.

Описанные результаты свидетельствуют о наличии у жителей экологически неблагоприятного региона дисбаланса коррелятивных взаимозависимостей между содержанием регуляторных цитокинов со многими параметрами иммунного статуса.



Заключение

В результате проведенных исследований цитокинового профиля и корреляционных взаимосвязей у условно здоровых лиц и лиц с инфекционным и аллергическим синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения, обнаружены значительные изменения в корреляционных связях между различными показателями иммунного статуса. Наличие дисбаланса взаимосвязей между компонентами иммунной системы, по-видимому, является одной из наиболее широко распространенных причин развития иммунной недостаточности. Выявленные сдвиги во взаимосвязях компонентов иммунной системы могут соответствовать перенапряженному функционированию иммунной системы под влиянием факторов окружающей среды. Такие изменения могут закрепиться в иммунном гомеостазе, обусловливая низкую эффективность работы иммунной системы, и, как следствие, вызвать различные клинические проявления (инфекционную патологию, аллергические заболевания, онкологическую патологию и т.д.).

Таким образом, исходя из вышеизложенного, можно сформулировать следующие выводы:

Ведущими клиническими синдромами иммунной недостаточности в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения являются инфекционный и аллергический синдромы. Инфекционный синдром составил 43,7% в исследуемом регионе и 23,3% в контрольном. На долю аллергического синдрома пришлось 24,2% и 9,5% соответственно.

У условно здоровых лиц, проживающих в условиях воздействия продуктов нефтепереработки, обнаружена тенденция к истощению резервных возможностей, снижению фагоцитирующей и метаболической функции фагоцитов периферической крови при их одновременной напряженной монокинпродуцирующей активности.

Выявлен ряд отличий параметров иммунного статуса в исследуемой и контрольной группах у лиц с наличием инфекционного синдрома: содержание лимфоцитов CD4+ оказалось ниже в 1,3 раза, чем аналогичный показатель в контрольной группе, а содержание лимфоцитов CD8+ увеличено в 1,7 раза по сравнению с контролем. При этом наблюдается функциональная недостаточность основных иммунорегуляторных клеток вследствие нарушения рецепции CD25+ к ИЛ-2.

У лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности, проживающих в условиях хронической ксенобиотической нагрузки, выявлены более выраженные сдвиги по основным параметрам иммунного ответа, патогенетически связанных с развитием атопических заболеваний.

У всех лиц обследованных групп, проживающих в регионе влияния месторождения, обнаружены резкие изменения в корреляционных связях между различными параметрами иммунного статуса и уровнем продукции регуляторных цитокинов. Выявленные сдвиги во взаимосвязях компонентов иммунной системы являются следствием своеобразных адаптационных процессов в иммунной системе в условиях неблагоприятных экологических факторов месторождения и могут приводить к нарушениям регуляции иммунитета с последующим формированием клинических синдромов иммунной недостаточности.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований показана эффективность определения уровней продукции основных иммунорегуляторных цитокинов при оценке влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на состояние иммунного статуса.

Наличие разнонаправленных корреляционных связей между показателями содержания ИЛ-4 и IgE у условно здоровых лиц, проживающих в экологически неблагополучном регионе, свидетельствуют о риске формирования аллергической патологии.

Выявлены особенности иммунного статуса у условно здоровых лиц и лиц с инфекционным и аллергическим синдромом иммунной недостаточности, подверженных влиянию экологически неблагоприятных факторов.

Предлагаются диапазоны физиологических колебаний параметров Т-клеточного звена иммунитета, гуморального иммунитета и фагоцитарного иммунитета, в том числе уровней содержания ИЛ-1в, РАИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-б для оценки состояния иммунной системы по данным Бурлинского района Западно-Казахстанской области.



СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лоторева Ю.А. Распространенность синдромов иммунной недостаточности в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения. Современные проблемы теоретической и клинической медицины // Сборник трудов IX Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ. - 2008. - Май. - С. 30-31

2. Лоторева Ю.А. Изучение клеточного иммунитета у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности, проживающих в экологически неблагополучном регионе // Здоровье и болезнь. - 2008. - №8 (74). - С. 66-69

3. Лоторева Ю.А. Показатели клеточного иммунитета у лиц с аллергическим синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения // Гигиена, эпидемиология и иммунобиология. - 2009. - №1. - С. 124-127

4. Лоторева Ю.А., Шортанбаев А.А. Показатели клеточного звена иммунитета у условно здоровых лиц, проживающих в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения. VII съезд аллергологов и иммунологов СНГ. II всемирный форум по астме и респираторной аллергии, 26-28 апреля 2009г., Санкт-Петербург, Россия // Аллергология и иммунология. - Том 10. - 2009. - №2. - С. 308

5. Лоторева Ю.А., Шортанбаев А.А. Показатели фагоцитарного звена иммунитета у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения. VII съезд аллергологов и иммунологов СНГ. II всемирный форум по астме и респираторной аллергии, 26-28 апреля 2009г., Санкт-Петербург, Россия // Аллергология и иммунология. - Том 10. - 2009. - №2. - С. 309

6. Лоторева Ю.А., Шортанбаев А.А., Битанова Э.Ж., Балпанова Г.Т. Цитокиновый статус у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности, проживающих в регионе влияния нефтегазоконденсатного месторождения // Гигиена, эпидемиология и иммунобиология. - 2009. - №3. - С. 100-103.

7. Лоторева Ю.А., Шортанбаев А.А., Кенесариев У.И. Эпидемиологические исследования в регионе влияния Карачаганакского нефтегазоконденсатного месторождения. XIV международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, 17-20 октября 2009г., Тель-Авив, Израиль // International journal on immunоrehabilitation. - Том 11. - 2009. - №1. - С. 147

8. Шортанбаев А.А., Кожанова С.В., Битанова Э.Ж., Лоторева Ю.А. Роль экофакторов химической природы в формировании иммунодефицитных состояний // - Здоровье и болезнь. - 2009. - №4 (80). - С. 27-31

Размещено на Allbest.ru

...