Клинико-эпидемиологическая характеристика и генетические аспекты инсульта у населения Атырауской области

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ли Елена Юрьевна

Клинико-эпидемиологическая характеристика и генетические аспекты инсульта у населения Атырауской области

14.00.13 - Нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы, 2010

Работа выполнена в Алматинском государственном институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Каменова С.У.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дущанова Г.А.,

кандидат медицинских наук, доцент Баймуханов Р.М.

Ведущая организация: Ташкентский государственный институт усовершенствования врачей

Защита состоится 21 мая 2010 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 09.01.08 при Казахском национальном медицинском университете им. С.Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 050010, г. Алматы, ул. Толе би, 88

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 050012,
г. Алматы, ул. Богенбай батыра 151

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор К.З. Садуакасова

ВВЕДЕНИЕ

инсульт регистр риск генетический

Актуальность исследования. Инсульт в настоящее время приобретает форму глобальной эпидемии.

По данным ВОЗ на сегодняшний день в мире около 9 млн. человек страдают цереброваскулярными болезнями. Основное место среди них занимают инсульты, ежегодно поражающие от 5,6 млн. до 6,6 млн. человек и уносящие 4,6 млн. жизней.

Мозговой инсульт является второй по значимости причиной смерти и одной из частых причин госпитализации и длительной инвалидизации в промышленно развитых странах мира (Б.С.Виленский, 2002 г.).

Отсутствие достоверных продолжительных популяционных эпидемиологических исследований затрудняет планирование адекватной лечебно-профилактической помощи населению и делает невозможным сопоставление показателей заболеваемости, смертности и факторов риска развития инсульта (ВОЗ, 2007 г.).

В настоящее время в нашей стране проводится изучение эпидемиологии инсульта с учетом их географических и этнических особенностей. Выявлена высокая заболеваемость инсультом, которая составила в различных регионах Казахстана от 2,5 до 3,7 случаев на 1000 человек, смертность от инсульта от 1 до 1,8 случаев на 1000 человек в год. Анализ заболеваемости инсультом в разных группах показал, что с увеличением возраста она резко повышается. Полноценный анализ проблемы сосудистых заболеваний мозга требует оценки организации помощи больным на ранних этапах. По данным нашего регистра выявлено, что отсутствует системный подход в организации помощи больным, перенесшим инсульт. Нами установлено, что менее 8% больных с инсультом госпитализируются впервые 3 часа от начала заболевания, начинают лечение в эти сроки только 5-6%, а более 8% заболевших госпитализированы на 2-3 сутки. Поздняя госпитализация связана с поздней диагностикой. На догоспитальном этапе больных с острой сосудистой патологией головного мозга (гипертонический церебральный криз, острая гипертоническая энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки и т.д.) возникает множество вопросов по клинической интерпретации и подходам к диагностике и лечению больных. Пытаясь найти методологически адекватные решения этой проблемы, необходимо акцентировать внимание врачей на гипертоническом церебральном кризе, который является неотложным состоянием и требует экстренной госпитализации в стационар для проведения дифференциальной диагностики.

Одним из некоррегируемых факторов риска развития инсульта является генетическая предрасположенность. В настоящее время проводится изучение роли кандидатных генов, участвующих в формировании основных факторов риска цереброваскулярной патологии (Е.И. Гусев, 2003 г.).

К генам-кандидатам инсульта можно отнести гены аполипопротеинов, ферментов, гемостаза, рецепторов липидного обмена и многие другие. Однако вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибринолиза, в увеличении риска развития артериальных тромбозов к настоящему времени однозначно не определен (В.И. Скворцова, С.А. Лимборская и соавт., 2001 г.).

Результаты работ, посвященных этому вопросу, носят противоречивый характер и сильно зависят от этнической принадлежности исследуемых популяций.

Таким образом, изучение эпидемиологических характеристик инсульта в Атырауской области и необходимость выявления вариантов генов, которые могут вносить вклад в развитие ишемического инсульта, послужили основанием для проведения данного исследования.

Регистр мозгового инсульта в Атырауской области был организован 06.10.2006 года (приказ № 949 Департамента Здравоохранения Атырауской области от 05.10.2006 года) на базе неврологического отделения областной больницы города Атырау. Данная работа проводилась в рамках государственной научно-технической программы: «Научные разработки в области диагностики и внедрения передовых технологий по лечению и реабилитации лиц с геморрагическим и ишемическим инсультами в структуре цереброваскулярных заболеваний», договор № 137 МЗ РК «О государственных закупках услуг», специфика 149, шифр 0,0377 от 21 апреля 2006 года.

Цель исследования - изучить эпидемиологию инсульта и основных факторов риска его развития в Атырауской области, определить генетический вклад полиморфизмов генов гемостаза - тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3/GP2b/GP3a и гена фибриногена FGB в патогенез ишемического инсульта в казахской популяции.

Задачи исследования:

1. Внедрить регистр мозгового инсульта в Атырауской области и изучить заболеваемость, смертность от инсульта и значение факторов риска его развития в Атырауской области.

2. Выявить значимость гипертонических церебральных кризов в развитии инсульта.

3. Определить частоту полиморфизмов гена фибриногена (FGB) и гена тромбоцитарного гена фибриногена (ITGB3) в казахской популяции и оценить их генетическую и прогностическую значимость в развитии ишемического инсульта у лиц казахской национальности.

Научная новизна:

Впервые внедрен регистр мозгового инсульта в Атырауской области.

Впервые проведено изучение эпидемиологии мозгового инсульта в Атырауской области с анализом структуры заболеваемости и факторов риска с учетом пола, возраста и этнической принадлежности.

Впервые доказана значимость гипертонических церебральных кризов в развитии инсульта.

Впервые получены частоты полиморфных генотипов генов гемостаза FGB и ITGB3 в казахской популяции и определен их генетический вклад в развитие ишемического инсульта в казахской популяции.

Впервые разработана и предложена математическая модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта с учетом основных факторов риска развития инсульта.

Практическая значимость:

– Изучение распространенности инсульта в Атырауской области позволило выявить наиболее значимые факторы риска, и сформулировать рекомендации по их коррекции. Полученные данные о частоте встречаемости инсультов, а также соотношение ишемического и геморрагического инсультов, позволили объективно оценить степень и объем организации помощи больным.

– Выявленная высокая корреляционная взаимосвязь гипертонических церебральных кризов с развитием инсультов показала необходимость лечения данной патологии в стационарных условиях для предотвращения развития инсульта.

– Полученные результаты генотипирования позволили адекватно оценить связь патологических генотипов и инсульта, индивидуализировать схемы лечения и профилактики пациентов казахской национальности.

– Рассчитанный положительный относительный риск развития инсульта у казахов в зависимости от носительства неблагоприятных генотипов может быть использован в практической неврологии для формирования групп риска, прогнозирования инсульта и обоснованной тактики ведения пациентов.

– Разработанный алгоритм ведения пациентов с церебральными гипертоническими кризами, имеющих неблагоприятные генотипы кандидатных генов факторов гемостаза FGB и ITGB3, внедрен в работу неврологов Атырауского региона и может быть рекомендован для врачей других областей Казахстана.

– Разработанная математическая модель прогнозирования инсульта позволяет осуществить прогноз ишемического инсульта с учетом факторов риска с вероятностью до 92%. Данная модель рекомендована для неврологов и врачей поликлиник и стационаров для разработки эффективной тактики лечения с целью предотвратить возникновение ишемического инсульта.

Основные положения, выносимые на защиту:

– Заболеваемость инсультом в Атырауской области составила 2,7 на 1000 человек в год. Наиболее высокая заболеваемость инсультом выявлена в возрасте 40-59 лет у мужчин и в возрасте 50-69 лет у женщин. Смертность от инсульта составила 1,1 на 1000 человек в год.

– Наиболее значимым фактором риска развития инсульта является артериальная гипертония 91,7% случаев, которая протекала у 79% больных по типу гипертонических церебральных кризов.

– Такие факторы риска развития инсульта, как артериальная гипертония, протекающая по типу гипертонических церебральных кризов, мерцательная аритмия, наследственная отягощенность по сердечнососудистым заболеваниям, повышенный фибриноген крови, пониженный уровень активированного частичного тромбопластинового времени при носительстве неблагоприятных генотипов гена ITGB3(L|P,P|P), а также перенесенный ранее инфаркт миокарда и курение при носительстве неблагоприятных генотипов гена FGB(A|A,A|G) усугубляют клиническую картину и тяжесть ишемического инсульта.

– Достоверно значимая корреляционная зависимость неблагоприятных генотипов генов фибриногена и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных инсультом выявлена с гипертоническими церебральными кризами (r=0,86 и 0,76 соответственно при р<0,01).

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационного исследования доложены на Областной Атырауской конференции «Инсульт - медико-социальная проблема» (2006 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург, 2007 г.); Республиканской конференции «Астана - город медицинского кластера» (Астана, 2008 г.); Научно-практической конференции «Сосудистые заболевания и инсульты» (Алматы, 2008 г.); Республиканской научно-практической конференции «Терапевтические чтения» (Алматы, 2008 г.); Европейской конференции по генетике человека (Барселона, 2008 г.); Международной научно-практической конференции «Инсульт как медико-социальная проблема XXI века» (г. Алматы, 2009 г.); I республиканском съезде генетиков Казахстана (Алматы, 2009 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них тезисов - 5; статей - 13, из 19 - 7 статей опубликованы в изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК, в зарубежных изданиях опубликованы - 2 печатные работы, из них дальнего зарубежья - 1. Написано единолично статей - 3.

Получено 3 патента Республики Казахстан на изобретения: «Способ прогнозирования риска возникновения инсульта у пациентов казахской национальности» (№ 21813 от 26.09.2008 г.), «Способ реабилитации больных с ишемическим инсультом» (№ 21556 от 19.02.2008 г.), «Способ профилактики риска инсульта» (№ 21518 от 19.02.2008 г.).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу отделения неврологии и диагностического центра Атырауской областной больницы, терапевтического отделения Алматинского лечебно-диагностического центра, института молекулярной медицины и научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан, включены в материал лекций, практических и семинарских занятий кафедры неврологии АГИУВ.

Личный вклад автора в получении научных результатов. Патентный поиск, набор материала, статистическая обработка результатов, написание диссертации осуществлены автором. Определение полиморфизма генов-кандидатов ишемического инсульта, а также динамическое наблюдение за состоянием больных проведено самим диссертантом. Остальные инструментальные и лабораторные исследования выполнены автором совместно с другими исполнителями.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 разделов, заключения, списка использованных источников, содержащего 167 наименований, из них 84 - на английском языке. Работа иллюстрирована 66 таблицами и 40 рисунками.

Связь задач исследования с планом научно-исследовательских работ. Работа выполнена в рамках республиканской научно-технической программы: «Научные разработки в области внедрения передовых технологий по лечению и реабилитации лиц с геморрагическим и ишемическим инсультами в структуре ЦВЗ», договор № 207 МЗ РК «О государственных закупках услуг» от 21 апреля 2006 года.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы

В соответствии с целью и задачами диссертационной работы был внедрен регистр мозгового инсульта 06.10.2006 года (приказ № 949 Департамента Здравоохранения Атырауской области от 05.10.2006 года) на базе неврологического отделения областной больницы города Атырау.

На каждого больного, включенного в регистр инсульта, заполнена регистрационная карта обследования, составленная на основе стандартной карты ВОЗ «Регистр мозгового инсульта», адаптированного к Казахстану (приложение № 1). В регистр инсульта были включены пациенты, постоянно проживающие в Атырауской области.

Диагноз инсульта устанавливался на основании общепринятых критериев в соответствии с международной классификацией болезней (МКБ-10, ВОЗ 1992 г.) на результатах клинического осмотра и данных дополнительных методов исследования (MPT, КТ головного мозга, люмбальная пункция и др.).

Для решения поставленных задач было проанализировано 2234 анкеты больных, из них лично автором осмотрено 1582 больных (70,8±1,1%) с основным клиническим диагнозом «инсульт».

Основные клинико-лабораторные методы исследований, которые были использованы в работе, представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Основные методы исследований

Для молекулярно-генетического исследования были выбраны мутации кандидатных генов факторов гемостаза: -455А гена FGB (гена фибриногена) и -33Р гена ITGB3 /GP2b/GP3a (гена поверхностного гликопротеина тромбоцитов, тромбоцитарного рецептора фибриногена и фактора Виллебранда).

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории генетики Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РК на основании договора на выполнение научно-исследовательских работ от 13.12.2007 года (зав. лабораторией - д.м.н., профессор Святова Г.С.).

Материалом для генетических исследований были ДНК 103 больных ишемическим инсультом, отобранных из числа пациентов казахской национальности, включенных в регистр Атырауской области. Основная группа пациентов была разделена на подгруппы в зависимости от типа ишемического инсульта, возраста, пола, показателей коагулограммы, факторов риска и генотипических особенностей. Контрольная группа (105 человек) была сформирована из практически здоровых представителей казахской национальности, не родственных между собой, не имеющих тромбоэмболических эпизодов в анамнезе, а также наследственной отягощенности заболеваниями системы кровообращения у родственников 1 и 2 родства.

Таблица 2 - Молекулярно-генетические методы

Статистический анализ проведен программой «Statistica 6.0». Достоверность различий оценивали параметрическими (парный и непарный критерии Стьюдента) и непараметрическими (Mann-Whitney и Wilckoxon) критериями. Дискретные величины сравнивали критерием ² Pearson и точным критерием Фишера, коррекцию Yates применяли для таблиц сопряженности с 1-й степенью свободы. Доверительный интервал (ДИ) определялся по методу Woolf. Наличие связей между переменными устанавливали линейной регрессией и корреляцией, а также ранговой корреляцией Спирмена. Кластерный анализ осуществляли методом k-средних. Данные представлены в виде M±m.

Достоверными считались результаты p<0,001<0,05, при р>0,05 полученные данные считались не достоверными. Вычислялся корреляционный показатель: r<0,1-0,3 - низкая корреляция; r<0,3-0,7 - средняя корреляция; r>0,7 - высокая корреляция.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования было установлено: каждый день в Атырауской области регистрируется 5-6 случаев инсульта, один из которых заканчивается смертельным исходом. Ежемесячно в Атырауской области у почти 200 больных развивается инсульт.

Для расчета показателей заболеваемости и смертности на 1000 человек в год были взяты среднегодовые эпидемиологические показатели (диагностированные случаи) на количество взрослого населения (от 15 и выше лет) в Атырауской области. Заболеваемость инсультом в Атырауской области составила 2,7 на 1000 человек. Половозрастная заболеваемость инсультом в Атырауской области составила 2,7 на 1000 населения в год и наиболее высока в возрасте 40-69 лет (рисунок 1).

а) Данные заболеваемости инсультом по Атырауской области в зависимости от возраста

б) Данные заболеваемости инсультом в зависимости от региона

Рисунок 1 - Половозрастная заболеваемость инсультом на 1000 человек

Средние показатели смертности от инсульта в Атырауской области составили 1,1 на 1000 человек в год.

Показатели смертности от инсульта у мужчин достоверно были выше, чем показатели смертности у женщин (0,7 на 1000 мужчин и 0,4 на 1000 женщин, р<0,005) (рисунок 2).

а) Данные смертности от инсульта по Атырауской области в зависимости от возраста

б) Данные по смертности в зависимости от региона

Рисунок 2 - Смертность больных от инсульта по полу и возрасту на 1000 жителей Атырауской области в год

Смертность от инсульта выше у мужчин, чем у женщин (0,619 и 0,549 на 1000 соответствующего пола), причем у мужчин высока в возрастной группе 60-69 лет, а у женщин в возрастной категории 70-79 лет.

Наиболее распространенным фактором риска у больных была артериальная гипертония (91,7%). На 2 месте по распространенности отмечены заболевания сердца (56,1%). В частности, ишемическая болезнь сердца 29,5%; мерцательная аритмия 16,7%; постинфарктный кардиосклероз 9,9%; на 3 месте наследственная отягощенность по сердечнососудистым заболеваниям и составляет 55,2%. На 4 месте по распространенности является курение (40,1%); на 5 месте Дислипидемии (38,6%); на 6 месте эмоциональный стресс (25,5%); на 7 месте сахарный диабет (15,4%); на 8 месте пиелонефрит и заболевания почек (10,8%); на
9 месте злоупотребление алкоголем (3,8%) (рисунок 3).

Рисунок 3 - Представленность факторов риска у больных с инсультом в Атырауской области

И у мужчин, и у женщин отмечены высокие показатели заболеваемости инсультом со стажем артериальной гипертонии до 5 лет (32,6% и 36,9% соответственно), 646 пациентов (31,6%) принимали гипотензивные препараты регулярно, а 1251 пациентов (61,2%) лечились нерегулярно, либо не получали необходимую терапию вовсе 146 пациентов (7,2%).

Среди сосудистых нарушений головного мозга наиболее часто встречались гипертонические церебральные кризы (79% случаев) и преобладали в анамнезе частые (3 раза в год и более) эпизоды и чаще встречались у лиц, имеющих высокое нормальное АГ и 1 степень АГ (49,1% и 34,1%), чем у лиц со 2 и 3 степенью АГ (13,2% и 3,6%). Больные со стажем АГ до 5 лет и от 5 до 10 лет в анамнезе имеют частые гипертонические церебральные кризы (41% и 29%). Нами также было выявлено, что пациенты, получавшие лечение АГ эпизодически страдают гипертоническими церебральными кризами чаще тех лиц, которые получали регулярную гипотензивную терапию и не получавшие лечение (70,4% против 21,5% и 8,1% соответственно) (таблица 3).

Таблица 3 - Распределение больных по полу в зависимости от степени длительности артериальной гипертонии

Поиск генетических детерминант риска развития ишемического инсульта. В результате проведенного исследования достоверно значимые значения в зависимости от пола по генотипам получены только с геном фибриногена (р= от 0,000 до 0,03), которые показывают, что неблагоприятные генотипы А/А и A/G гена фибриногена при ишемическом инсульте встречаются чаще у женщин, чем у мужчин (ч²=4,95, р=0,02 и ч²=16,13, р=0,000). Наиболее благоприятный генотип G/G отмечен чаще у мужчин (ч²=4,4, р=0,03). В группе сравнения женщин и мужчин с геном рецептора фибриногена достоверно значимых различий не выявлено (р=0,4 до 0,7). Анализ гаплотипов в зависимости от пола также не имеет достоверных значений (р>0,05).

При анализе частот встречаемости генотипов и гаплотипов у больных ишемическим инсультом было выявлено, что неблагоприятный генотип А/А гена FGB достоверно чаще встречается у больных с ишемическим инсультом по типу гемореологической микрооклюзии, а самый неблагоприятный гомозиготный генотип Р/Р гена ITGB3 достоверно чаще отмечен в группе больных с ишемическим инсультом по типу кардиоэмболического инсульта (p<0,05). Один из неблагоприятных гетерозиготных генотипов А/G гена FGB, а также неблагоприятный генотип L/P гена ITGB3, достоверно выше у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по типу гемодинамического инсульта (p<0,05).

Установлено, что у больных с ишемическим инсультом, имеющих высокие цифры фибриногена отмечаются высокие частоты встречаемости неблагоприятных гомозиготных генотипов, чем в группах контроля (P/P 20,4% против 1,9%, р=0,002; А/А 16,3% против 1,9%, р=0,009 соответственно), что говорит о возможном вкладе неблагоприятных генотипов обоих генов в риск развития ишемического инсульта. Встречаемость же гетерозиготного неблагоприятного генотипа гена ITGB3 L/P отмечена в 63,3% случаях достоверно выше, чем в группе контроля 16,7% при р=0,000. Неблагоприятный генотип A/G гена FGB также достоверно отмечен выше у больных с повышенным уровнем фибриногена крови.

Кроме того, получена ассоциация между наличием патологического аллеля PLA2(P) гена ITGB3 и пониженным уровнем активированного частичного тромбопластинового времени. Проведенный анализ ассоциации ИИ с холестерином крови, липопротеидами высокой и низкой плотности не дал достоверной положительной взаимосвязи (р>0,05), данные не приводятся.

При исследовании частот мутантного генотипа А/А гена рецептора фибриногена полиморфизма -455 А не получены достоверные отличия между пациентами с пограничной и мягкой степенью гипертонии и контрольной группой (р>0,05). Достоверные положительные ассоциации выявлены по неблагоприятному генотипу P/P гена в обеих группах в сравнении с контрольной (р<0,05), что свидетельствует о зависимости артериальной гипертонии от полиморфизма -33Р гена.

При сравнении обеих групп с артериальной гипертонией (АГ) было выявлено, что различия по генотипам и аллелям генов не имеют достоверности (р>0,05), что дает возможность предполагать отсутствие взаимосвязи изучаемых генотипов и аллелей со стадиями АГ, но могут служить генетическими маркёрами при тестировании подверженности к ишемическому инсульту у лиц с АГ. Сравнение групп, получавших и не получавших лечение, а также групп больных с инсультом в зависимости от длительности АГ достоверных и значимых отличий выявлено не было (p>0,05), данные не приводятся. При сравнении групп больных с АГ, разделенных на 2 подгруппы в зависимости от наличия в анамнезе гипертонических церебральных кризов (ГЦК) были выявлено достоверно значимые различия (p<0,05). Выявленные различия в частоте встречаемости неблагоприятных генотипов Р/Р и А/А у больных гипертоников с ГЦК были достоверными по сравнению с группой больных гипертоников без ГЦК (0,03 и 0,003 соответственно).

При сравнении группы с инфарктом миокарда и группы без инфаркта миокарда была получена достоверная статистическая разница по частотам неблагоприятных генотипов А/А и Р/Р (ч²⁼12,62, р=0,0004 и ч²=22,92, p=0,000 соответственно), что свидетельствует о положительной взаимосвязи ишемического инсульта с перенесенным инфарктом миокарда у лиц с неблагоприятными генотипами А/А и Р/Р.

Проведенный анализ взаимосвязи патологического генотипа А/А гена фибриногена со стенокардией в группах со стенокардией (n=7) и без стенокардии (n=96) показал, что достоверной разницы по частотам генотипов обоих генов нет у лиц с ИИ (p>0,05).

Не было выявлено статистически значимых отличий по частотам генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов и в сравнении группы без мерцательной аритмии с контрольной группой (p>0,05).

Получена достоверная взаимосвязь курения и гена FGB, что согласуется с данными, приведенными в литературе.

При изучении положительных взаимосвязей ишемического инсульта и сахарного диабета были выявлены достоверно значимые частоты гена рецептора фибриногена в группе больных с сахарным диабетом (p<0,001).

Взаимосвязь носителей патологических аллелей и генотипов и наследственной отягощенности по сердечнососудистым заболеваниям показала, что у пациентов с ишемическим инсультом встречаемость патологического генотипа Р/Р достоверно значимая (ч²=4,6; р=0,03), а ассоциация с генотипом А/А выявлена не была (ч²=0,12; р=0,073).

Нами проведен корреляционный анализ зависимости ФР у больных с ишемическим инсультом и частотами генотипов генов FGB и ITGB3, который представлен в данной таблице, иллюстрирующей, что положительная взаимосвязь гена фибриногена отмечена с перенесенным ранее инфарктом миокарда, стенокардией и курением, а гена тромбоцитарного рецептора фибриногена - с сахарным диабетом и стрессовыми ситуациями (таблица 4).

Из данной таблицы видно, что положительная взаимосвязь гена фибриногена отмечена с ГЦК, перенесенным ранее инфарктом миокарда, уровнем фибриногена, пониженным активированным тромбопластиновым временем крови и курением. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена имеет положительные ассоциации с гипертоническими церебральными кризами, мерцательной аритмией, фибриногеном крови, пониженным уровнем активированного тромбопластинового времени крови, стенокардией, сахарным диабетом и наследственной отягощенностью по сердечнососудистым заболеваниям.

Результаты проведенного исследования позволили установить следующие данные: самым неблагоприятным генотипом является генотип Р/Р гена ITGB3, при котором риск развития инсульта возрастает в 6 раз и генотип А/G гена FGB, OR=5. Определение относительного риска у лиц с благоприятными и неблагоприятными гаплотипами позволило сделать вывод о том, что носительство мутантных сочетаний обоих генов PP/AA повышает риск ишемического инсульта в 4,2 раза.

Таблица 4 - Корреляционный анализ факторов риска инсульта и частот полиморфизмов -455А гена и -33Р гена

Неблагоприятный генотип А/А гена FGB достоверно чаще встречается у больных с ишемическим инсультом по типу гемореологической микрооклюзии, а самый неблагоприятный гомозиготный генотип Р/Р гена ITGB3 достоверно чаще отмечен в группе больных по типу кардиоэмболического инсульта (p<0,05).

Выявлена ассоциация между аллелем Р гена ITGB3 и аллелем А гена фибриногена с уровнем общего фибриногена в крови и пониженным активированным тромбопластиновым временем крови, что является неблагоприятным прогностическим фактором течения инсульта.

Положительная корреляция гена фибриногена отмечена с гипертоническими церебральными кризами, перенесенным ранее инфарктом миокарда, повышенным уровнем фибриногена, пониженным активированным тромбопластиновым временем крови и курением. Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена имеет положительные ассоциации с гипертоническими церебральными кризами, мерцательной аритмией, повышенным фибриногеном крови, пониженным уровнем, активированным тромбопластиновым временем в крови стенокардией, сахарным диабетом и наследственной отягощенностью по сердечнососудистым заболеваниям.

Полученные результаты свидетельствуют о роли данных полиморфизмов в развитии инсульта, так как они взаимосвязаны с основным фактором риска данного заболевания - артериальной гипертонией с гипертоническими церебральными кризами. Установлено, что чем выше уровень среднего артериального давления, тем клинически тяжелее протекает инсульт. Полученные данные дают возможность предполагать, что вышеописанные генотипы, аллели и гаплотипы кандидатных генов гемостаза играют важную роль в развитии ишемического инсульта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексный анализ эпидемиологических, клинических, патогенетических, генетических аспектов инсульта в Атырауской области позволил сформулировать следующие выводы:

1. Заболеваемость инсультом в Атырауской области составляет 2,7 на 1000 человек в год. Наиболее высокая заболеваемость инсультом выявлена в возрасте 40-59 лет у мужчин и 60-69 лет у женщин.

Смертность от инсульта в Атырауской области составляет 1,1 на 1000 жителей. Показатели смертности от инсульта у мужчин достоверно были выше, чем показатели смертности у женщин (0,7 на 1000 мужчин и 0,4 на 1000 женщин).

2. Наиболее распространенными факторами риска у больных с инсультом была артериальная гипертония (91,7%), которая в 79% случаев протекала по типу гипертонических церебральных кризов. Результаты нашего исследования свидетельствуют о корреляционной зависимости тяжести инсультов от частоты гипертонических церебральных кризов.

3. Положительная корреляционная взаимосвязь неблагоприятных генотипов гена фибриногена выявлена у инсультных больных с гипертоническими церебральными кризами, с перенесенным ранее инфарктом миокарда и курением. Неблагоприятные генотипы гена тромбоцитарного рецептора фибриногена имеют положительные ассоциации с гипертоническими церебральными кризами, мерцательной аритмией, стенокардией, сахарным диабетом, наследственной отягощенностью по сердечнососудистым заболеваниям, с повышенным уровнем фибриногена крови и пониженным активированным частичным тромбопластиновым временем крови. Носительство неблагоприятных генотипов генов ITGB3 и FGB при сочетании с данными факторами риска усугубляют клиническую картину и тяжесть ишемического инсульта.

4. Многофакторный анализ факторов риска показал, что генотип A/G гена фибриногена является наиболее неблагоприятным фактором риска развития ишемического инсульта, а в сочетании A/G с артериальной гипертонией и гипертоническими церебральными кризами, наследственной отягощенностью, ишемической болезнью сердца увеличивает риск развития инсульта почти на 99%. Определение относительного риска позволило сделать вывод о том, что носительство неблагоприятных сочетаний обоих генов PP/AA повышает риск развития ишемического инсульта в 4,2 раза.

Достоверно значимая корреляционная зависимость неблагоприятных генотипов генов фибриногена (A/A, A/G) и тромбоцитарного рецептора фибриногена (P/P, L/P) у больных инсультом выявлена с гипертоническими церебральными кризами (r=0,86 и 0,76 соответственно при р<0,01).

Практические рекомендации

Для оценки реальной ситуации по заболеваемости и смертности от инсульта продолжить и расширить работу по составлению Регистра инсульта на территории Казахстана. С этой целью следует провести подобные исследования в крупных промышленных центрах республики. Полученные данные могут лечь в основу целенаправленных и действенных профилактических мероприятий.

В Атырауской области необходимо создание ангионеврологического отделения на базе неврологического отделения областной больницы для дальнейшего совершенствования помощи больным с цереброваскулярной патологией.

При оценке тяжести артериальной гипертонии практическим врачам необходимо учитывать наличие и частоту гипертонических церебральных кризов.

В целях профилактики инсульта необходимо обращать внимание врачей первичного звена на выявление гипертонических церебральных кризов и лечения данной патологии в условиях стационара.

При обследовании больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга целесообразно проводить генетические исследования для выявления групп высокого риска развития инсульта и проведения своевременной эффективной профилактики ишемического инсульта, что может служить прогностическим критерием для оценки характера повреждений при инсульте.

Внедрить математическую модель прогноза инсульта и алгоритм ведения пациентов с неблагоприятными генотипами генов ITGB3и FGB в практику врачей первичного звена, что позволит снизить заболеваемость инсультом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Кужибаева К.К. и др. Регуляторные нарушения у больных с последствиями перенесенного ишемического инсульта по данным функционального состояния // Материалы Междунар. форума специалистов здорового образа жизни. - Алматы, 2006. - С. 254-257.

2 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Жанузаков М.А. и др. Влияние артериальной гипертензии на риск развития сосудистых заболеваний мозга // Материалы Междунар. форума специалистов здорового образа жизни (2 съезд) «Политика формирования здорового образа жизни в Казахстане». - Алматы, 2006. - С. 316-320.

3 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Жанузаков М.А. и др. Оценка проблемы мозгового инсульта в Казахстане // Центр. азиат. науч.-практ. журн. по общественному здравоохранению. - 2006. - № 2. - С. 44-46.

4 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Кужибаева К.К. и др. Взаимосвязь артериальной гипертонии с вероятностью сосудистых заболеваний мозга // Центр. азиат. науч.-практ. журн. по общественному здравоохранению. - 2006. - № 2. - С. 46-48.

5 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Байдаулетова А.И. и др. История развития знаний о цереброваскулярных заболеваниях // Нейрохирургия и неврология Казахстана. - 2007. - № 1 (8). - С. 49-54.

6 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Сагимбаев А.А. и др. Особенности метаболизма головного мозга в период терапевтического окна у больных, перенесших инсульт // Медицина. - 2007. - № 11 (65). - С. 47-50.

7 Ли Е.Ю., Каменова С.У., Маханбетжанова Р.А. и др. Значение преходящих нарушений мозгового кровообращения в развитии инсульта // Медицина. - 2007. - № 11 (65). - С. 50-54.