Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан

14.00.09 - педиатрия 03.00.15 - генетика

Марданова Альбина Кадимовна

Уфа - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Малиевский Олег Артурович, кандидат медицинских наук, доцент Мурзабаева Салия Шарифьяновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Мазур Лилия Ильинична, доктор медицинских наук Бахтиярова Клара Закировна

Ведущая организация. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на высокий уровень развития медицинской науки и практики, отмечается рост удельного веса врожденных пороков развития (ВПР) в структуре причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности, увеличение абсолютного числа случаев ВПР в России и во всем мире (Кулаков В.И., Барашнев Ю.И. и др., 2004; Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р., 2004; Айламазян Э.К., Баранов В.С., 2006; Кашина Е.В., 2008; Кузнецова Т.В., 2008; Meijer W.M., de Walle О.Н., 2005). Наиболее частыми и тяжелыми являются пороки развития центральной нервной системы (ЦНС) и синдром Дауна (СД), которые в большинстве случаев приводят к грубой задержке психомоторного развития, высокой летальности в перинатальном периоде. Длительное симптоматическое лечение больных с ВПР, необходимость высококвалифицированной медико-социальной помощи детям-инвалидам, включая педагогическую коррекцию дефектов, требуют значительных экономических затрат. Не менее значимы и морально-психологические аспекты воздействия факта рождения ребенка с ВПР на благополучие семьи и общества в целом (Ижевский П.В., 2007; National Birth Defects Prevention Network, 2006).

Одной из главных задач общества является разработка и совершенствование методов контроля, диагностики и профилактики ВПР, реализуя право ребенка родиться и быть здоровым (Жученко Л.А., 2004). Среди мероприятий профилактической направленности немаловажное место занимает мониторинг ВПР, представляющий собой быстродействующую систему слежения за временной динамикой частоты ВПР на протяжении заданного промежутка времени в заданной популяции или группе населения (Бочков Н.П., 2004; Демикова Н.С., 2005). Мониторинг ВПР проводится в Республике Башкортостан с 1999 года, однако до сих пор отсутствуют региональные данные о частоте, структуре и динамике ВПР, в том числе синдрома Дауна и пороков ЦНС, оценка эффективности пренатальной диагностики. Между тем частота пороков ЦНС и СД является наиболее информативным показателем состояния генофонда популяции региона, эффективности пренатального скрининга ВПР и проводимых профилактических мероприятий по снижению рождаемости детей с ВПР и младенческой смертности.

ВОЗ относит ВПР к группе экоассоциированных заболеваний, которые являются индикаторами состояния окружающей среды. В антенатальном периоде развития детей большую значимость имеют условия микросреды, в которой развивается ребенок. Состояние здоровья матери, качество ее жизни и среды, акушерский анамнез, течение беременности и родов являются решающими факторами формирования здоровья ребенка (Пахомов С.П., 2006; Кузнецова Т.В., 2008).

Современные достижения генетики и медицины позволяют своевременно диагностировать, в том числе и в пренатальном периоде, значительную часть ВПР. Важнейшей составляющей частью пренатального скрининга является исследование сывороточных маркеров (СМ) ВПР - хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и альфа-фетопротеина (АФП). Однако для правильной интерпретации результатов, получаемых в исследованиях СМ, крайне важна разработка региональных нормативов показателей для каждой отдельной территории, а иногда и для лабораторий (Талипова З.К., Имельбаева Э.А. и др., 2005).

Целью настоящего исследования явилась оценка частоты и структуры врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе генетического мониторинга и совершенствование их пренатальной диагностики.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и структуру врожденных пороков развития в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга.

2. Установить ведущие факторы риска рождения детей с врожденными пороками развития.

3. Оценить эффективность пренатального скрининга врожденных пороков развития центральной нервной системы и синдрома Дауна по данным генетического мониторинга и комплексного обследования беременных различных групп риска.

4. Разработать рекомендации по повышению эффективности пренатальной диагностики врожденных пороков развития в системе генетического мониторинга.

Научная новизна. По данным генетического мониторинга впервые определена популяционная частота и структура врожденных пороков развития обязательного учета (всего 21 нозология) в Республике Башкортостан на основе единых методологических подходов, используемых в мониторинговых системах России и зарубежных стран. Установлено, что пороки почек и гипоспадия в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра EUROCAT. Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия. В структуре пороков развития центральной нервной системы преобладают гидроцефалия и спинномозговая грыжа.

Определены факторы риска врожденных пороков развития, ведущими из которых являются избыточная масса тела и ожирение, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, акушерско-гинекологическая патология матери.

Отмечена высокая чувствительность ультразвукового метода в выявлении анэнцефалии, гидроцефалии, энцефалоцеле и недостаточная - для диагностики спинномозговой грыжи. Установлены региональные нормативы показателей сывороточных маркеров (альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин) в крови у беременных женщин с физиологически протекающей беременностью. Определены значения сывороточных маркеров при синдроме Дауна у плода.

Практическая значимость работы. Внедрена система генетического мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан на основе единой методологии учета и регистрации ВПР с использованием компьютерной программы «Мониторинг-2.5».

Выявление ведущих факторов риска развития ВПР плода у обследованных беременных позволяет более эффективно проводить первичную профилактику.

На основе региональных нормативов показателей СМ (АФП и ХГЧ) во втором триместре при нормальной беременности, компьютерной программы «Прогноз» разработан алгоритм комплексной пренатальной диагностики СД и спинномозговой грыжи, использование которого позволило снизить их частоту среди новорожденных в Республике Башкортостан.

Внедрение результатов исследований в практику. На основании полученных данных составлены и внедрены в работу медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра методические рекомендации МЗ РБ «Методы пренатальной диагностики врожденных пороков развития» (Уфа, 2009); изданы приказы МЗ РБ № 707-Д от 07.09.2005 г. «О совершенствовании мониторинга ВПР у детей в РБ», № 295-Д от 25.02.2009 г. «О мерах по совершенствованию организации пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей в Республике Башкортостан». Основные теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный курс и используются при обучении студентов на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Базовая частота врожденных пороков развития по 21 нозологии в Республике Башкортостан составляет 8,1 на 1000 новорожденных и находится в пределах значений Международного регистра EUROCAT.

2. В структуре мониторируемых ВПР в Республике Башкортостан по частоте встречаемости ведущее место занимают пороки центральной нервной системы, расщелина губы и неба, множественные врожденные пороки развития, синдром Дауна.

3. Комбинированный скрининг с использованием сывороточных, ультразвуковых маркеров и компьютерной программы «Прогноз» является наиболее эффективным методом диагностики и профилактики врожденных пороков центральной нервной системы и синдрома Дауна у плода в Республике Башкортостан.

4. Пренатальный скрининг в отношении гидроцефалии, энцефалоцеле, анэнцефалии является высокоэффективным, в отличие от дородовой диагностики спинномозговой грыжи.

5. Разработан алгоритм пренатальной диагностики синдрома Дауна и спинномозговой грыжи в Республике Башкортостан.

Апробация работы. Результаты работы представлены и доложены на I съезде акушеров - гинекологов и педиатров РБ (Уфа, 2001); Приволжской научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатальной неврологии» (Пермь, 2003); III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004); VII Российском форуме «Мать и дитя (Москва, 2005)»; I конференции специалистов пренатальной диагностики Урала (Екатеринбург, 2005); V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы медицины труда» (Уфа, 2005); Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Медицинские иммунобиологические препараты в 21 веке» (Уфа, 2005); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Октябрьский, 2008), межкафедральном совещании кафедр педиатрического профиля и заседании Проблемной комиссии «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» (Уфа, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в перечень периодических и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационного исследования на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах, содержит 63 таблицы и 17 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит заключение, выводы, практические рекомендации, приложение. Список литературы включает 262 источника, в том числе 104 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Настоящее исследование проводилось на базе медико-генетической консультации (МГК) Республиканского перинатального центра (РПЦ).

Материалом для исследования явились данные мониторинга ВПР по РБ за 1999-2006 годы. С 1999 года в РБ введена единая система выявления, регистрации и анализа информации, создан региональный регистр ВПР. База данных компьютерного регистра «Мониторинг-2.5», разработанного в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, формируется из сведений, поступающих на бумажных носителях из родильных домов, детских поликлиник и стационаров, гинекологических отделений и прозектур. Согласно перечню Международного регистра мониторинг в РБ проводится по 21 нозологической форме ВПР обязательного учета, отличающихся относительной простотой, однозначностью диагностики и значимой частотой в популяции.

Выборка формируется на популяционной основе, так как учету подлежат только дети с ВПР, родители которых постоянно проживают на территории республики. Регистрация ВПР ведется по нозологическим формам согласно Международной классификации болезней (МКБ-10). На каждый случай рождения ребенка заполнялось «Извещение на ребенка с врожденным пороком развития» формы № 025-11/у-98, утвержденное приказом МЗ РФ от 10.09.98 № 268. Для контроля эффективности пренатальной диагностики извещения о рождении детей с ВПР были дополнены данными УЗИ, биохимического скрининга беременной.

В исследовании использовались данные о 351748 новорожденных из 59 родовспомогательных учреждений РБ, в базу данных компьютерного регистра внесено 2851 извещение на детей с ВПР по 21 нозологии.

Для оценки ведущих факторов риска ВПР проведено исследование 183 беременных. Обследованные беременные были подразделены на 2 группы. Первую группу (контроль) составили беременные с низким риском ВПР плода, куда вошли практически здоровые женщины в возрасте от 18 до 35 лет, не имеющие в анамнезе мертворождений и выкидышей, обострения хронической соматической патологии, острых заболеваний (n=21). Во вторую группу с высоким риском ВПР плода были включены беременные женщины в возрасте до 18 и старше 35 лет, имевшие в анамнезе мертворождения или выкидыши (n=162).

Все случаи выявления эхо-маркеров патологии у плода на 1 уровне обследования уточнялись в целях подтверждения диагноза ВПР специалистами МГК РПЦ с использованием аппарата УЗИ экспертного класса «Voluson 730 Expert» (Австрия) и высокого класса «Philips En Visor» (Германия). Было проведено 29890 УЗИ женщин в возрасте 16-45 лет при сроке 10-28 недель беременности, в 1418 случаях (4,7%) обнаружены пороки развития у плода.

По результатам определения СМ у 495 женщин из группы высокого риска СД в возрасте от 16 до 49 лет было выделено 2 группы, в том числе 300 человек без патологии у плода, 195 с высоким риском СД у плода. Определение показателей СМ проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) во 2 триместре беременности в сроки от 16 до 20 недель. Результаты измерений АФП и ХГЧ выражали в абсолютных (МЕ/мл) и относительных (МоМ) единицах.

На основании полученных значений СМ (АФП и ХГЧ) и данным УЗИ, возраста, срока беременности с помощью компьютерной программы «Прогноз» (ГУ МГНЦ РАМН) проводился расчет риска СД у плода.

При высоком риске СД рекомендовали проведение инвазивной диагностики с цитогенетическим исследованием хромосомных препаратов плода из ворсин хориона, плаценты или культур лимфоцитов пуповинной крови.

Оценка средних значений и доверительных интервалов для средних значений проводилась общепринятыми методами и стандартными алгоритмами биометрии с использованием Microsoft Exel 5.0 и статистической программы Биостат. Статистическую обработку данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента и ч². Сравнительный анализ проводился с помощью процентных соотношений. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Популяционная частота ВПР рассчитывалась как отношение числа живорожденных и мертворожденных детей и плодов с пороками развития к общему числу живо- и мертворожденных, частота была рассчитана на 1000 рождений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота врожденных пороков развития в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга. На начальном этапе работы проведен анализ распространенности ВПР среди детского населения до 14 лет по РБ за 1999-2006 гг. Установлено, что за анализируемые 8 лет в РБ прослеживается уменьшение численности детского населения 0-14 лет от 913043 в 1999 до 688519 в 2006 году (на 24,6%). В то же время абсолютное число детей с ВПР до 14 лет имело тенденцию к постепенному возрастанию с волнами подъема ВПР в 2002 и 2006 годах (с = -0,95; p < 0,001). Распространенность ВПР среди детей до 14 лет составляет в среднем по РБ 16,1 на 1000 детей. С 1999 до 2006 года она возросла на 8,4‰ (табл. 1).

Таблица 1

ДИНАМИКА ЧИСЛЕННОСТИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ И ЧАСТОТЫ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН за 1999-2006 годы

Число пороков общего учета среди новорожденных за анализируемый период времени имеет значительные колебания среднегодовых значений со снижением вектора временного тренда: максимальная частота (27,0‰) зарегистрирована в 1999, минимальная (17,1‰) - в 2003 году. Базовая частота пороков общего учета среди новорожденных РБ за анализируемый период составила 21,4‰. Полученные результаты согласуются с данными других территорий России: Самара (22,0‰), Санкт-Петербург (22,7‰), Новокузнецк (23,1‰), Белгород (25,0‰), Томск (25,2‰), Екатеринбург (25,8‰).

Для проведения сравнительных исследований с данными Международного и отечественного регистров проведен анализ результатов мониторинга ВПР по 21 нозологии обязательного учета среди новорожденных и плодов с массой тела более 500 г. За исследуемый период выявлен 2851 случай ВПР, подлежащих обязательному учету. Базовая частота ВПР за период 1999-2006 гг. составила 8,10 на 1000 рождений. Значение показателя частоты 21 формы ВПР варьировало от 7,01 до 9,28 на 1000 рождений. В наблюдаемый период отмечен рост количества рождений, однако статистически значимых изменений частоты ВПР не выявлено (с = 0,11; p > 0,7). Суммарные частоты пороков обязательного учета в Башкортостане и в большинстве регионов России сопоставимы и не превышали данные Международного регистра EUROCAT (табл. 2).

Таблица 2

ЧАСТОТА ВПР ОБЯЗАТЕЛЬНОГО УЧЕТА ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА ФЕДЕРАЛЬНОГО И МЕЖДУНАРОДНОГО РЕГИСТРОВ (‰)

1 - Новокузнецк (Минина В.И. с соавт, 2008); 2 - Томск (Крикунова Н.И. с соавт, 2002); 3 - Архангельская область (Петрова Е.Г. с соавт, 2005); 4 - Краснодар (Панкова Е.Е.с соавт, 2004); 5 - Башкортостан (настоящее исследование); 6 - Брянская область (Демикова Н.С., 2003); 7 - Воронеж (Плотко И.С. с соавт, 2005); 8 -Ростов.обл. (Амелина С.С., 2006); 9 - Иркутск (Самойлова Т.Н.с соавт, 2004); 10 - Екатеринбург (Никитина Н.В., 2005); 11 - Самара (Ненашева С.А., 2004); 12 - Тыва (Ондар Э.А., 2004); 13-РСО - Алания (Лагкуева Ф.К. с соавт, 2004); 14 - Российская Федерация (Демикова Н.С., 2005); 15 - EUROCAT (EUROCAT Central Registry, 2006).

Проведен анализ частоты ВПР новорожденных по городам и районам РБ для выявления наиболее неблагополучных территорий. Отмечена крайне неравномерная частота ВПР обязательного учета в различных городах и районах республики. Самыми неблагополучными по уровню частоты ВПР среди новорожденных являются Салаватский и Дуванский районы. Минимальная частота ВПР зарегистрирована в Абзелиловском и Архангельском районах (рис. 1).

Рис. 1. Частота ВПР обязательного учета в Республике Башкортостан за период 1999-2006 гг. (‰)

Таким образом, общая частота ВПР и частота ВПР обязательного учета по РБ в динамике за 1999-2006 гг. соответствует средним показателям Федерального и Международного регистров, что отражает относительную стабильность мутационных процессов и постоянство показателей генетического груза в республике.

В структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, наибольший удельный вес составили пороки ЦНС (18,48%), расщелина губы и/или неба (15,33%), МВПР (13,92%), синдром Дауна (13,68%), пороки почек (10,38%), гипоспадия (10,10%).

Частота отдельных нозологических форм ВПР обязательного учета в РБ за 1999-2006 годы имеет показатели, соответствующие Международному регистру, пороки почек (0,83‰) и гипоспадия (0,81‰) в РБ превышают верхние пределы регистра EUROCAT, что согласуются с данными других отечественных исследователей: республика Тыва, Томск, Краснодар, Московская область, Самара.

Эпидемиологическая оценка врожденных пороков центральной нервной системы в Республике Башкортостан. Исследование частоты ВПР ЦНС необходимо для оценки эффективности пренатальной диагностики и периконцепционной профилактики ВПР препаратами фолиевой кислоты.

Пороки развития ЦНС (анэнцефалия, гидроцефалия, энцефалоцеле, спинномозговая грыжа) в структуре всех ВПР, подлежащих мониторингу в РБ, составляют в среднем 18,5%. За исследуемый промежуток времени наблюдалось снижение удельного веса пороков ЦНС с 19,0 до 15,1%, что может свидетельствовать об эффективности пренатальной диагностики. В структуре ВПР ЦНС гидроцефалия составляет 48,0%, спинномозговая грыжа - 39,8%, на все остальные формы нарушений ЦНС приходится 12,2% от всех ВПР ЦНС. Частота мониторируемых пороков ЦНС снижается во времени с 1,47 в 1999 году до 1,29 на 1000 родившихся в 2006 году. Базовая частота составляет 1,5‰ и укладывается в диапазон минимальных и максимальных значений, приведённых в Международном регистре EUROCAT. Она ниже, чем в Республике Тыва, Самаре, Екатеринбурге, Воронеже, РСО Алания, но выше, чем в Томске, Ростове, Краснодаре, Московской области и в целом по Российской Федерации (табл. 3).

врожденный порок развитие генетический

Таблица 3

ЧАСТОТА ВПР ЦНС ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН, РОССИЙСКОГО РЕГИСТРА И EUROCAT (на 1000 рождений)

1 - Томск (Минайчева Л.И. с соавт, 2007), 2 - Республика Тыва (Ондар Э.А., 2004), 3 - Самара (Ненашева С.А. с соавт., 2004), 4 - Екатеринбург (Никитина Н.В., 2005); 5 - Республика Башкортостан (настоящее исследование), 6 - Ростов. обл. (Амелина С.С., 2006), 7 - Краснодар (Панкова Е.Е.с соавт, 2004), 8 - Моск. область (Жученко Л.А. с соавт., 2008), 9 - Воронеж (Плотко И.С. с соавт., 2005), 10 - РСО Алания (Лагкуева Ф.К. с соавт, 2004), 11 - Нижегородская область (Удалова О.В., 2001), 12 - Россия ФР (Демикова Н.С., 2005), 13 - EUROCAT (EUROCAT Central Registry, 2006).

Анализ 2-х наиболее значимых для практического здравоохранения форм ВПР ЦНС (спинномозговой грыжи и анэнцефалии) показал, что анэнцефалия зарегистрирована, в основном, по результатам пренатальной диагностики у плодов - 34 случая (79,1%) и у мертворожденных - 4 случая (9,3%). Однако в группе живорожденных отмечалось рождение 5 детей с анэнцефалией (11,6%), что свидетельствует о недостаточном качестве пренатальной диагностики анэнцефалии в РБ. В группе анэнцефалий преобладал женский пол (М 1: Ж 1,9). Максимальная частота случаев анэнцефалий отмечалась в возрасте матери 15-19 лет (0,25‰) и 35-39 лет (0,12‰). В подавляющем числе случаев анэнцефалий (79,1%) масса плода составила 500-999 г, в то время как в общепопуляционной группе преобладали случаи с массой тела от 3000 до 3499 г (38,8%).

По данным генетического мониторинга РБ, за 1999-2006 годы выявлено 210 случаев спинномозговых грыж (0,6‰). Из общего количества зарегистрированных случаев спинномозговой грыжи живыми родилось 155 детей (73,8%), мертворождения составили 55 случаев (26,2%). Среди всех живорожденных спинномозговые грыжи составили 0,05% случаев, в группе мертворожденных (с учетом мертворождений и прерываний беременности по медицинским показаниям) - 3,48%. Порок выявлялся с одинаковой частотой у индивидов женского и мужского пола (М1,06:Ж1,00). В большинстве случаев (110 из 210) порок был осложнен гидроцефалией, что составило 52,4% в общей группе случаев. При этом, в случаях живорождений гидроцефалия наблюдалась в 38 случаях из 75 (50,7%), а в случаях мертворождений (с учетом мертворождений и прерываний беременности по медицинским показаниям) - в 60 из 72 (83,3%). Преобладающей локализацией порока, по данным извещений на ребенка с ВПР, являлся пояснично-крестцовый отдел (60,9%), самой редкой формой - спинномозговая грыжа грудного отдела (2,9%).

Анализ данных мониторинга анэнцефалии и спинномозговой грыжи свидетельствует о недостаточной эффективности и необходимости совершенствования скрининговых методов пренатальной диагностики ВПР ЦНС, в частности, спинномозговой грыжи, широкого внедрения методов периконцепционной профилактики пороков ЦНС в РБ. Использование массового скрининга беременных на сывороточные маркеры позволит сформировать группу риска, нуждающуюся в особо тщательном ультразвуковом исследовании, и повысит эффективность пренатальной диагностики анэнцефалии, спинномозговой грыжи и других ВПР ЦНС.

Анализ частоты синдрома Дауна в Республике Башкортостан по данным генетического мониторинга. Изучение эпидемиологических аспектов СД важно для оценки эффективности системы пренатального скрининга хромосомных аномалий (ХА) и интенсивности действия мутагенных факторов на генофонд населения региона (Антонов О.В. и др., 2003). За 8 лет мониторинга в РБ отмечалось рождение 390 детей с СД, что связано со сложностью пренатальной диагностики данного синдрома. Усредненный показатель частоты СД (базовая частота) в структуре всех пороков, подлежащих мониторингу, в РБ составляет 1,1‰ или 13,7% от всех пороков обязательного учета. За исследуемый промежуток времени наблюдалось снижение как абсолютного числа детей, родившихся с СД от 50 до 37 в год (на 26,0%), так и их удельного веса в структуре пороков обязательного учета - от 15,6% до 9,7%. Отмечается также снижение показателей частот СД во времени от 1,2 в 1999 до 0,8 на 1000 родившихся в 2006 году.

Полученные показатели частоты СД укладываются в диапазон минимальных и максимальных значений, приведённых в Международном регистре EUROCAT (0,7-1,4‰). В РБ частота СД ниже, чем в Самаре (1,12‰), Екатеринбурге (1,28‰), Ростове (1,35‰), Краснодаре (1,25‰), Московской области (1,24‰), Воронеже (1,25‰), РСО Алания (1,30‰), но выше, чем в Томске (0,99‰), Республике Тыва (0,7‰) и данных Федерального регистра РФ (0,94‰).

В целом, по данным регионального мониторинга нами установлена популяционная частота СД в РБ, равная 1,10 на 1000 рождений. Частота СД находится в пределах средних значений Международного регистра EUROCAT и ряда популяций РФ.

Оценка эффективности пренатальной диагностики врожденных пороков развития центральной нервной системы и синдрома Дауна. Для выделения наиболее значимых факторов риска для прогнозирования ВПР плода проведено обследование 183 беременных, обратившихся в МГК РПЦ. Обследованные женщины подразделены на 2 группы: в первую группу вошли практически здоровые беременные (контроль), без риска развития аномалий у плода (n=21). Вторая группа была представлена 162 беременными с существенными факторами риска для развития плода. Установлено, что среди женщин из групп высокого риска развития ВПР у плода преобладают беременные с массой тела 74,0±7,0 кг, с высокой соматической заболеваемостью. Наиболее частыми являлись заболевания мочевыделительной (50%) и сердечнососудистой (21%) систем. Высокие показатели заболеваний женской репродуктивной сферы отмечались в обеих группах. Однако у женщин из группы риска развития ВПР у плода отмечается наиболее высокий уровень акушерско-гинекологической патологии (42,9%), что позволяет отнести заболевания женских репродуктивных органов к одним из ведущих факторов риска ВПР.

Оценка эффективности УЗИ ВПР показала, что с 2001 года в РБ в среднем ежегодно проходят ультразвуковое обследование 93,0% беременных, вставших на учет по беременности. Процент охвата ультразвуковым исследованием среди беременных, родивших детей с пороками развития, подлежащими мониторингу, возрос с 2001 по 2006 гг. от 85,5 до 97,0% (рис. 2).

Рис. 2. Динамика охвата ультразвуковым скринингом мониторируемых врожденных пороков развития по Республике Башкортостан за 2001-2006 годы

Анализ результатов УЗ-скрининга по РБ показал, что у 407 новорожденных, родившихся с ВПР ЦНС за 2001-2006 гг., матери прошли УЗИ в 388 (95,3%) случаях. Отмечена высокая чувствительность УЗ-метода в выявлении анэнцефалии (93%), гидроцефалии (80%), энцефалоцеле (79%) и низкая для диагностики спинномозговой грыжи (53%) (рис. 3).

Рис. 3. Чувствительность УЗ-метода в выявлении ВПР ЦНС в Республике Башкортостан (2001-2006 гг.)

Для улучшения выявляемости спинномозговой грыжи нами разработан алгоритм пренатальной диагностики данного порока. При ультразвуковом выявлении у плода вентрикуломегалии / гидроцефалии, аномалии задней черепной ямки, косолапости, повышенном уровне в крови беременной АФП необходимо проведение экспертного УЗИ в МГК РПЦ для исключения спинномозговой грыжи.

Пренатальная диагностика хромосомных аномалий сложна и включает методы неинвазивного (УЗИ, СМ) и инвазивного скрининга. Проведен анализ эффективности биохимического скрининга хромосомных аномалий на модели синдрома Дауна с применением компьютерной программы «Прогноз» у 152 беременных группы риска с последующей статистической обработкой и вычислением средних значений риска ВПР у женщин разных возрастных групп по срокам беременности от 16 до 20 недель (рис. 4).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Алгоритм пренатальной диагностики синдрома Дауна

Анализ показателей риска хромосомной патологии в динамике беременности свидетельствует о том, что с увеличением сроков беременности показатели риска увеличивались в группах женщин до 40 лет, а в группах женщин в возрасте более 40 лет показатели риска оставались стабильно высокими во все сроки беременности, что согласуется с данными литературы (Золотухина Т.В. и др., 2003; Бахарев В.А., Каретникова Н.А., и др., 2008).

Анализ цитогенетических вариантов, по данным инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) среди плодов с СД, показал, что их основную долю составляют случаи регулярной трисомии 21 хромосомы - 67%. На долю остальных форм СД приходится 33%. Мозаичные формы кариотипа (47,ХХ+21/46,ХХ) выявлены в 11 случаях, что составило 21% от общего числа плодов с СД. Робертсоновские транслокации выявлены в 6 случаях (12%).

Для оценки изменений показателей СМ у беременных женщин проводили определение их значений в динамике развития беременности в период от 16 до 20 недель. Выделены две группы: 1) контрольная - 300 беременных, направленных в МГК РПЦ для обследования, в результате которого (УЗИ + СМ) не было выявлено признаков патологии у плода; 2) 195 беременных из группы высокого риска ВПР, по данным программы «Прогноз» направленных на ИПД.

В каждой группе выделены 3 подгруппы по возрасту: до 30, до 40 и более 40 лет, в которых определяли значения показателей СМ по срокам беременности: 16, 17, 18, 19 и 20 недель.

В контрольной группе обследованных женщин всех возрастных групп с возрастанием срока беременности отмечалось увеличение абсолютного содержания АФП и уменьшение содержания ХГЧ в сыворотке, что согласуется с данными литературы и отражает достоверность полученных результатов (Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г. и др., 1999). Определение относительных показателей содержания АФП и ХГЧ в контрольной группе показало, что их значения находились в пределах: АФП от 0,8 до 1,3 МоМ, а ХГЧ в большинстве групп от 1,0 до 2,0 МоМ. Однако в ранние сроки беременности (16-17 недель) возможно повышение уровней концентрации ХГЧ до 2,3 МоМ. В этих случаях рекомендуется проведение повторного исследования СМ через 1-2 недели. С возрастом у беременных наблюдается увеличение значений АФП практически при всех сроках беременности, что согласуется с данными К.В. Шмагеля и В.А. Черешнева (2003) и связано с большей проницаемостью плаценты у женщин более старшего возраста. Определение концентрации ХГЧ, выраженной в относительных единицах (МоМ), выявило снижение его уровня с увеличением срока беременности практически во всех возрастных группах, что согласуется с данными литературы (Мерзликина Л.А., Акинфеева Л.А. и др., 2004).

Таким образом, при нормальном течении беременности без патологии плода в сыворотке крови у беременных содержание АФП находилось в пределах от 0,8 до 1,3 МоМ, а ХГЧ в большинстве групп от 1,0 до 2,0 МоМ. В динамике развития беременности во всех возрастных группах наблюдается повышение значений концентрации АФП и снижение ХГЧ. С возрастом происходит увеличение значений АФП при всех сроках беременности (за исключением 20 недель), а ХГЧ снижается в ранние и повышается в поздние сроки беременности.

При исследовании показателей СМ у женщин из II группы высокого риска ВПР (риск более 1/220 по данным компьютерной программы «Прогноз»), установлено, что показатели АФП у них колебались от 0,7 до 1,1 Мом и имели более низкие значения, чем в контроле. Уровень ХГЧ находился в пределах от 0,8 до 3,8 МоМ и имел тенденцию к повышению значений практически во все сроки беременности. Полученные данные могут отражать нарушения функции плаценты у этой категории женщин.

Анализ частоты выявления различных изменений СМ при СД у плода показал, что чаще (47,4%) встречались высокие значения ХГЧ при нормальном АФП; реже (15,8%) встречались классические варианты изменений СМ, характерные для СД у плода: пониженный уровень АФП и повышенный ХГЧ. У 15,8% беременных с СД у плода не было выявлено отклонений от нормальных уровней СМ. В 21,2% случаев имели место другие сочетания изменений СМ: повышение одновременно обоих СМ, снижение АФП при нормальном ХГЧ, повышение АФП и снижение ХГЧ, а также снижение ХГЧ при нормальном АФП. Таким образом, наиболее частым (47,4%) вариантом изменения СМ у беременных с диагнозом СД у плода является повышение уровня ХГЧ при нормальном АФП. Классический вариант изменений СМ встречается в 15,8% случаев. У 15,8% беременных с СД у плода могут быть нормальные уровни СМ. В целом отклонения значений хотя бы одного СМ от нормального уровня (0,7-2,0 МоМ) наблюдаются в 84,2% случаях с диагностированным СД у плода. При исследовании изменений СМ в крови у беременных женщин с различными цитогенетическими вариантами СД у плода установлено, что при трисомии 21 и мозаицизме уровень АФП находился в пределах нормы, в то время как ХГЧ был повышен. При транслокационной форме СД наблюдались классические изменения СМ: снижение уровня АФП и повышение ХГЧ.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило определить частоту и структуру ВПР в РБ, оценить эффективность пренатального скрининга ВПР ЦНС и СД, а также разработать мероприятия по повышению эффективности их пренатальной диагностики.

ВЫВОДЫ

1. Частота врожденных пороков развития обязательного учета по Республике Башкортостан составляет 8,1 на 1000 новорожденных, в том числе, пороков центральной нервной системы - 1,5‰, множественных пороков развития - 1,14‰, синдрома Дауна - 1,11‰, что соответствует данным Федерального и Европейского (EUROCAT) регистров. Пороки почек (0,83‰) и гипоспадия (0,81‰) в Республике Башкортостан превышают верхние пределы регистра EUROCAT, популяционная частота спинномозговой грыжи (0,6‰) выше показателей большинства территорий Федерального регистра и приближается к значениям верхней границы международного регистра EUROCAT.

2. В структуре врожденных пороков развития, подлежащих обязательному мониторингу, наибольший удельный вес занимают пороки центральной нервной системы (18,5%), расщелина губы и/или неба (15,3%), множественные пороки развития (13,9%), синдром Дауна (13,7%), пороки почек (10,4%), гипоспадия (10,1%). В структуре пороков развития центральной нервной системы гидроцефалия составляет 46,3%, спинномозговая грыжа - 42,3%, анэнцефалия - 8,2%, энцефалоцеле - 4,0%. За 8-летний период наблюдения в Республике Башкортостан наблюдается снижение частоты пороков центральной нервной системы с 1,47 до 1,29‰ и синдрома Дауна с 1,2 до 0,8‰.

3. Ведущими факторами риска врожденных пороков развития плода являются избыточная масса тела и ожирение, заболевания сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, акушерско-гинекологическая патология.

4. По данным генетического мониторинга в Республике Башкортостан с 2001 по 2006 год охват беременных ультразвуковым скринингом возрос с 85,5 до 97,0%. Выявляемость анэнцефалии составляет 93%, гидроцефалии - 80%, энцефалоцеле - 79%, что отражает высокую эффективность ультразвукового скрининга для диагностики данных пороков развития. Выявляемость спинномозговой грыжи остается низкой (52,7%), что обусловлено сложностью ультразвуковой диагностики порока, отсутствием массового биохимического скрининга на сывороточные маркеры и недостаточным внедрением методов периконцепционной профилактики в Республике Башкортостан.

5. При наличии у плода синдрома Дауна в крови беременных женщин чаще (47,4%) определяются высокие значения хорионического гонадотропина (более 2,0 Мом) при нормальном значении альфафетопротеина (0,7-2,0 Мом). У 15,8% беременных с выявленным синдромом Дауна у плода выявлены нормальные значения сывороточных маркеров (0,7-2,0 Мом).

6. Комбинированный пренатальный скрининг спинномозговой грыжи и синдрома Дауна с использованием УЗИ, определения сывороточных маркеров, компьютерной программы «Прогноз» и разработанных алгоритмов их выявления позволяет повысить эффективность пренатальной диагностики данных пороков в Республике Башкортостан.

Практические рекомендации

1. С целью определения эффективности и совершенствования функционирующих программ профилактики врожденных пороков развития в Республике Башкортостан, оценки динамики их частоты необходимо продолжить реализацию системы генетического мониторинга с использованием компьютерной программы «Мониторинг-2.5».

2. Для снижения частоты врожденных пороков развития в Республике Башкортостан необходимо учитывать факторы риска и проводить мероприятия по их устранению при планировании беременности. Профилактические мероприятия должны заключаться в предупреждении воздействия факторов риска развития пороков развития у плода: планирование деторождения до 35 лет, профилактика избыточной массы тела, незапланированных беременностей, лечение хронических соматических и акушерско-гинекологических заболеваний.

3. С целью повышения эффективности пренатальной диагностики спинномозговой грыжи необходимо направлять беременных женщин группы высокого риска (повышенный уровень альфафетопротеина у беременной, вентрикуломегалия, гидроцефалия, аномалии задней черепной ямки, косолапость по данным УЗИ) для ультразвукового исследования плода на второй уровень обследования (медико-генетическая консультация).

4. Для повышения эффективности пренатальной диагностики синдрома Дауна и спинномозговой грыжи необходимо проведение массового скрининга беременных на сывороточные маркеры, а также использование компьютерной программы «Прогноз» с учетом региональных нормативов сывороточных маркеров и предложенных алгоритмов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Генетический мониторинг врожденных пороков развития в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетнуров, А.К. Марданова, Р.И. Хусаинова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 9. - С. 425-431.

2. Об обмене опытом в области пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний / В.Г. Вахарловский, Т.К. Кащеева, Е.В. Иванова, М.К. Ахмадуллина, Н.И. Крюкова, А.К. Марданова // Научно-практический журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI, вып. 1. - С. 153-159.

3. Организация медико-генетической помощи в Республике Башкортостан / С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова, А.К. Марданова // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4, № 10. - С. 482-488.

4. Анализ пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомной патологии в Республике Башкортостан за 1999-2000 гг. / Т.Р. Вдовина, Е.В. Иванова, А.К. Марданова, Л.К. Закирова, Х.Г. Валеева, С.Ш. Мурзабаева, Р.В. Магжанов // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 5. - С. 32-33.

5. Мониторинг ВПР в РБ / Р.В. Магжанов, Х.Г. Валеева, А.К. Марданова, С.Ш. Мурзабаева, Ф.Л. Хайруллина) // Актуальные вопросы перинатальной неврологии: материалы Приволжской окружной научно-практической конференции. - Пермь, 2003. - С. 15-17.

6. Гастрошизис у новорожденных в Республике Башкортостан / А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, С.Ш. Мурзабаева, А.А. Гумеров, И.А. Мамлеев, А.М. Микунов, А.Е. Неудачин // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков: сборник научных работ. - Уфа, 2005. - С. 182-185.

7. Мониторинг врожденных пороков развития у новорожденных / С.Ш. Мурзабаева, А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, Н.Х. Давлетнуров, Э.К. Хуснутдинова // Современные проблемы медицины труда: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2005. - С. 429-432.

8.Роль иммуноферментного метода в скрининге пренатальной патологии / А.К. Марданова, З.К. Талипова, Э.И. Имельбаева, Л.Г. Байбурина, Т.Н. Кузнецова // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Уфа, 2005. - С. 245-246.

9. Ахмадуллина, М.К. Организация работы лаборатории пренатальной диагностики медико-генетической консультации республиканского перинатального центра / М.К. Ахмадуллина, Н.И. Крюкова, А.К. Марданова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2007. - Спец. выпуск. - С. 33-35.

10. Марданова, А.К. Пренатальное медико-генетическое консультирование / А.К. Марданова, В.В. Сангизова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2007. - Спец. выпуск. - С. 179-182.

11. Марданова, А.К. Принципы организации и реализации программы мониторинга врожденных пороков развития / А.К. Марданова, Р.В. Магжанов, А.С. Мукминов // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2008. - Спец. выпуск. - С. 183-185.

12. Крюкова, Н.И. Пренатальная диагностика: проблемы и пути дальнейшего развития / Н.И. Крюкова, М.К. Ахмадуллина, А.К. Марданова // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. - 2008. - Спец. выпуск. - С. 160-163.

Размещено на Allbest.ru