Иммуно-цитокиновые показатели эффективности пелоидотерапии в комплексе с внутримышечным введением алфлутопа (вытяжка из морских молюсков) при остеоартрозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иммуно-цитокиновые показатели эффективности пелоидотерапии в комплексе с внутримышечным введением алфлутопа (вытяжка из морских молюсков) при остеоартрозе

14.01.04 - внутренние болезни

Маганев В.А.

Уфа - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор

Давлетшин Рашит Ахметович

Официальные оппоненты: заведующий кафедрой госпитальной терапии№2

Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор

Калев Олег Фёдорович

Начальник госпиталя ФГУЗ «Медико-санитарная часть Министерства внутренних дел России по Республике Башкортостан», доктор медицинских наук, профессор

Фазлыев Марат Мадарисович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования определяется с широким распространением заболеваний опорно-двигательного аппарата. Не решена проблема лечения остеоартроза (ОА), в связи с отсутствием достаточных сведений о иммуно-цитокиновом патогенезе их. И характеризуется прогрессирующим течением и постоянством болевого синдрома, существенно нарушающего двигательную активность. (В.А.Насонова, 2003; И.Е.Букина, 2003). При ОА воспалительный процесс в суставах всегда вторичный, что, как полагают, связано с индукцией провоспалительных цитокинов местно в костно-хрящевой системе.

Курортные факторы успешно используются в реабилитации и лечении больных с остеоартрозом. Хорошо зарекомендовали себя аппликации грязи на пораженные суставы. Положительный эффект отметили у большинства больных при комплексной терапии, но научное обоснование не проводилось. В последние годы успешно изучается патогенез воспалительного процесса с позиции нарушения иммуно-цитокинового каскада. Важнейшим регулятором его, как известно, является тумор некротизирующий фактор-альфа (TNFб). Большинство исследователей рассматривают его взаимодействие при ревматических воспалительных заболеваниях как начало иммуноцитокиновых нарушений и подавляющее большинство цитокинов может иметь фундаментальное значение в иммунoпатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно при РА и реактивном синовите больных с ОА.

На сегодняшний день основным патологическим механизмом, вызывающим разрушение хряща, считается нарушение обмена протеогликанов. Отмечаются дистрофические изменения хондроцитов, в которых наблюдаются увеличение числа пустых лакун, пикнотические ядра.

Получены доказательства, что при ОА нарушено соотношение кератансульфата, хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты. В хондроцитах существуют провоспалительные арсеналы белков, которые могут играть важную роль в патогенезе ОА.

Иммуно-цитокиновый механизм развития ревматоидного воспаления и остеоартрита является наиболее вероятным и признанным среди ревматологов и находится в стадии изучения. Разработка принципов регуляции иммуно-цитокиновых взаимоотношений патогенетически обоснована. Использование эффективных санаторно-курортных принципов реабилитации ревматоидного поражения и остеоартрита является наиболее актуальной задачей.

Цель исследования. Разработать клинические и иммуно-цитокиновые критерии к комплексному использованию грязевых аппликаций с внутримышечным введением алфлутопа при остеоартрозе в условиях санатория «Якты-Куль».

Задачи исследования:

1. Изучить динамику критериев суставного синдрома у больных с остеоартрозом и реактивным синовитом при пелоидотерапии и сочетании ее с алфлутопом.

2. Исследовать динамику уровня иммуноглобулинов крови A,M,G, у больных остеоартрозом при пелоидотерапии и сочетанию ее с алфлутопом.

3.Определить динамику уровня провоспалительного цитокина- фактора некроза опухолей-б и ингибиторов воспаления- интерферона-г и интерлейкина-4 у больных остеоартрозом ри пелоидотерапии и сочетании ее с алфлутопом.

4.Представить клинико-иммунологические показания и противопоказания к комбинированному применению пелоидотерапии и сочетание ее с алфлутопом у больных с остеоартрозом и, осложненном реактивным синовитом.

Научная новизна. Получены новые данные, раскрывающие иммуно-цитокиновый механизм эффективности пелоидотерапии и сочетания ее с алфлутопом у больных остеоартрозом. При остеоартрозе с реактивным синовитом уровень IgG повышен и зависит от активности воспаления синовиальной ткани, что имеет общие иммуно-цитокиновые патогенетические особенности с синовитом при ревматоидном воспалении. Остеоартроз и вторичный синовит при этом, а также ревматоидный артрит характеризуются повышенным синтезом уровня про-и противовоспалительных цитокинов. Комбинированная пелоидотерапия с алфлутопом реактивного синовита определяет более значимое снижение уровня иммуноглобулинов G и М, чем монотерапия с грязевыми аппликациями. Повышение провоспалительного цитокина ФНОб в крови больных с остеоартрозом является признаком развития реактивного синовита. Доказано достоверное преимущество по аналгезирующему эффекту комбинированного лечения, в меньшей степени- по уменьшению пролиферации и контрактур.

Личный вклад автора. Содержащиеся в работе данные получены при личном участии автора на всех этапах работы: анализ литературы, составление плана, постановка задач, выбор методов, оформление публикаций. Статистическая обработка результатов выполнены автором.

Научно-практическая значимость. Комплексное использование пелоидотерапии с внутримышечным введением алфлутопа показано при отсутствии прогрессирования экссудативного процесса в синовиях. Комплексная пелоидотерапия с внутримышечным введением алфлутопа, может успешно использоваться при остеоартрозе с ограничением у больных с реактивным синовитом. При реактивном синовите с высокими показателями индекса воспаления, не рекомендуется внутримышечное введение алфлутопа в комплексе с грязевыми аппликациями.

Внедрение результатов в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Наряду с этим, результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность поликлиниках №46 г.Уфы, в Абзелиловской и Баймакской ЦРБ РБ, в городской клинической больнице №18 г.Уфа, в санатории «Якты-Куль» Республики Башкортостан и в санатории «Еловое» Челябинская область.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические проявления остеоартроза и вторичного синовита взаимосвязаны с индукцией провоспалительных цитокинов и увеличением синтеза иммуноглобулина М и G. Индукция синтеза провоспалительного цитокина ФНОб при остеоартрозе существенно увеличивает показатель болевого и суставного индексов, что соответствует клиническим критериям реактивного синовита.

2. Пелоидотерапия обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, улучшает болевую рецепцию, уменьшает индекс воспаления, что соответствует динамике снижения уровня провоспалительного цитокина ФНОб и иммуноглобулина G.

3. Впервые выявлено эффективность пелоидотерапии в комплексе с внутримышечным введением алфлутопа при остеоартрозе. Внутримышечное введение алфлутопа в комплексе с пелоидотерапией преимущественно обладает аналгезирующим эффектом и снижает индекс боли.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международных научных конгрессах «Здравница-2007»(г.Уфа, 2007г) и «Здравница-2010» (г.Москва, 2010г.) и на межрегиональных научно-практических конференциях (санаторий «Якты-Куль» 2010, 2011). Результаты диссертационного исследования доложены на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №2, факультетской терапии, поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней, травматологии с курсом ортопедии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (октябрь, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Связь с планами научно-исследовательских работы ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (государственная регистрация №0120.0850802).

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 10 рисунков. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Материалы и методы исследования

Методы исследования: Больным остеоартрозом проводилось комплексное исследование при поступлении на санаторное лечение и в конце курса лечения, включающее клинические, параклинические, лабораторные методы обследования. Наряду с общепринятыми клиническими методами обследования суставов и внутренних органов изучалась количественная оценка боли в баллах рекомендованная НИИ ревматологии АМН РФ и МЗ (Москва, 1984).

Полученные в результате исследований данные статистически обрабатывались на персональном компьютере с применением пакета программ «STATIAND» (США). Использовались различные методы параметрической и непараметрической статистики: множественная корреляция, критерии Фишера, Сьюдента. Определялись средние величины вариационного ряда (средняя арифметическая, квадратическое отклонение). Достоверность различий результатов исследований (р) определялась вычислением критерия Стьюдента- Фишера (t). Различие между средними величинами считалось статистически достоверным при значении Р<0,05.

Для исследования цитокина- фактора некроза опухоли-б TNFб в сыворотке крови использовали наборы реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», «гамма-Интерферон»(If?), «ИЛ-ИФА-БЕСТ», «IgА-ИФА-БЕСТ-стрип», «IgM-ИФА-БЕСТ-стрип», «IgG-ИФА-БЕСТ-стрип», предназначеных для количественного определения человеческого цитокина и иммуноглобулинов в биологических жидкостях.

Общая характеристика обследованных больных остеоартрозом

Под нашим наблюдением находилось 94 больных остеоартрозом, в том числе в 63-остеоартрозом крупных суставов, в 31 случае - узловатая форма остеоартроза. Оценка эффективности пелоидотерапии в санатории «Якты-Куль» проводилась по результатам лечения в 2-х сопоставимых группах. В первую группу включены 40 больных ОА, которым проводилось комбинирование пелоидотерапии с алфлутопом. Во вторую группу включены 54 больных ОА, которым проводилась только пелоидотерапия. Результаты лечения контролировалась по клиническим критериям ОА, оцениваемых в баллах, и в группе сравнения активность ревматоидного процесса оценивали по индексу ПАВ.

Комбинированная терапия грязевыми аппликациями и алфлутопом при ОА (I-я группа)

Среди пациентов с ОА в 25 случаях диагностирован гонартроз, в 7 - сочетание с коксартрозом и в 15 случаев-сочетание с полиостеоартрозом. У 46,9% больных была установлена II и у 15,6% -III ст, у 37,5% - I стадия ОА. У 10 больных наблюдался реактивный синовит в обоих коленных суставах. Лечение переносилось легко, патологическая бальнеореакция была зарегистрирована у 7 больных, она возникала обычно при наличии синовита (усиление болей, слабость) после приема 3-5 процедур и сохранялась 2-3 дня, не влияя на дальнейшее лечение и общий терапевтический эффект. После курса лечения боли в коленных суставах исчезли в 20 случаях, уменьшились - в 9, не изменились в 3, усиление болей не было. Обратил на себя внимание тот факт, что при мало и умеренно выраженном болевом синдроме улучшение отмечено в большинстве случаев наблюдения (94,1% случаев), а при значительно выраженной боли она уменьшилась в 78,3% случаев. Скованность исчезла у 5 из 19 пациентов с пролиферативно-экссудативными изменениями, уменьшилась у 11, не изменилась у 3 больных. Выраженность контрактур достоверно уменьшилась, что связано с уменьшением пролиферативных изменений и окружности суставов.

С целью объективизации эффективности лечения нами использовалась балльная оценка показателей функции суставов. (таблица1).

Таблица 1- Балльная оценка показателей функции суставов при ОА в 1-ой группе (М±m).

Параметры	До лечения	После лечения	Р
Болевой индекс (БИ)	2,11±0,10	1,05±0,12	<0,001
Суставной индекс(СИ)	5,32±0,09	2,26±0,13	<0,001
Окружность суставов	1,31 ±0,12	1,25±0,17	0,5
Амплитуда движений	2,0±0,3	1,0±0,2	<0,01
ПАВ	37,4±12,1	21,2±11,4	>0,1

Как представлено в табл.1 при комбинированной пелоидотерапии в сочетании с алфлутопом отмечается более существенное уменьшение болевого индекса, который снизился у 87,6% обследованных, суставной индекс - у 79,7% и увеличение амплитуды движений в суставах у 59,5% больных. Вместе с тем нами не установлено снижение окружности суставов. Позитивная динамика отмечена лишь у ј обследованных ОА. Индекс ПАВ имеет тенденцию к снижению у основного числа больных (?), но среднестатистический уровень не отличается от исходного уровня. Это связано с позитивной динамикой индекса ОСЗ, отмечаемого самим больным. Но динамики СОЭ и снижения пролиферативных изменений во многих суставах остается прежним.

стадия ОА	Число суставов	Значительное улучшение	Улучшение	Без перемен	Ухудшение
I	12	5 (42%)	6 (50%)	1 (8%)	-
II	15	4(26,7%)	10(66,7%)	1 (6,6%)	-
III	5	-	2(40%)	3 (60%)	-
Всего	32	9(28,1%)	18(56,3%)	5 (15,6%)	-

Таблица 2 Эффективность лечения больных 1-ой группы в зависимости от R-стадии остеоартроза.

Из представленных данных следует, что при III стадии болезни пелоидотерапия в сочетании с алфлутопом дает менее выраженный положительный результат, чем при I и II стадиях болезни. Более выраженный эффект отмечается у больных с I стадией ОА, где выявлен позитивный результат у основного числа пролеченных больных с ОА. Менее выраженный эффект с оценкой «улучшение» был установлен у больных с II стадией ОА.

Таким образом, комплексное курортное лечение, включающее аппликации грязи в сочетании с алфлутопом, оказывает патогенетическое влияние на ОА, уменьшая боли и пролиферативные изменения, улучшая функцию суставов. Осложнений лечения не отмечены.

Пелоидотерапия остеоартроза в санатории «Якты-Куль» (II группа)

Обследованные больные были сопоставимы по клиническому течению болезни и стадиям ОА с аналогичными параметрами больных I группы.

Лечение по указной методике проведено 54 больным ОА в возрасте от 30 до 63 лет. У пациентов ОА диагностирован в 26 случаях гонартроз, в 8 - сочетание с коксартрозом и в 23 случаев-сочетание с полиостеоартрозом. I стадия установлена у 34,5% больных, II ст- у 41,4% и у 24,1% - III стадия ОА.

Оценка динамики состояния суставов дала следующие результаты (табл.3).

Таблица 3- Динамика суставных признаков остеоартроза при пелоидотерапии (II группа).

Признаки	всего	улучшение	без перемен	ухудшение
Пролиферативные Пролиферативно-экссудативные Контрактура	29 14 17	20(68,9%) 4(28,6%) 6(35,3%)	7(24,1%) 4(28,6%) 10(58,8%)	2(6,9%) 6(42,9%) 1(5,9%)

Как представлено в табл.3 при пелоидотерапии ОА улучшение установлено у подавляющего пролеченных пациентов. Вместе с тем, выявлены случаи «без перемен» и «ухудшение», что не было выявлено при комбинированной терапии ОА. Пролиферативные изменения достоверно улучшились при пелоидотерапии (р0,02), ухудшение составляет малое число случаев (р0,5). Синовит уменьшился почти у Ѕ части больных с ОА. Улучшение контрактуры встречается у ? обследованных больных данной группы. Наряду с этим оценка «без перемен» встречается у значительно большего числа больных (р0,01).

Таким образом, монопелоидотерапия грязевыми аппликациями в санатории ««Якты-Куль»» улучшает клинические признаки ОА у большего числа пролеченных пациентов, что определяется состоянием воспалительного процесса в периартикулярной ткани и функции суставов. Наиболее выраженный эффект установлен при пролиферативных изменениях. При наличии экссудативных процессов и выпоте в суставную полость эффект бальнотерапии снижается.

С целью объективизации эффективности лечения нами использовалась балльная оценка показателей функции суставов. (таблица 4).

Таблица 4- Балльная оценка показателей функции суставов при ОА во 2-ой группе (M±m).

Параметры	До лечения	После лечения	Р
Болевой индекс Суставной индекс Окружность суставов Амплитуда движений ПАВ	2,2±0,2 5,6±0,9 1,41±0,17 2,1±0,2 36,3±13,2	1,7±0,17 2,56±1,0 1,22±0,14 1,87±0,4 27,2±14,1	0,05 0,02 0,5 0,2 0,001

Как представлено в табл. 4 балльной оценкой показателей суставов определено более существенное снижение параметров суставного индекса и показателей активности воспаления. Последние были более характерны для больных с пролиферативно-экссудативными изменениями и выпотом в синовиальную полость. Представленные результаты оценки ПАВ и динамики синовита в данной группе обследованных показывают эффективность пелоидотерапии ОА.

Амплитуда движения и окружность суставов в данной группе лечения изменены несущественно. После проведенного лечения позитивная динамика выявлена у небольшого числа обследованных больных (у ? пациентов). Суставной индекс улучшился у 78,9% больных, а болевой - у 56,2%. Чаще всех отмечается улучшение ПАВ, что выявлено у 85,9% больных. Положительная динамика данного индекса определяется улучшением одного из составляющих компонентов - самочувствия больных (индекс ОСЗ). Хотя уровень СОЭ у обследованных больных не изменился.

Сравнивая динамику основных параметров суставного синдрома в двух группах лечения, можно отметить различие эффекта (рис.1).

Рис.1. Сравнительная оценка эффективности схем лечения.

Выявлено преимущество лечения по первой схеме лечения, где комбинирование пелоидотерапии с алфлутопом привело к существенному снижению индекса ПАВ (р0,002), боли в суставах (р0,002) и умеренному снижению амплитуды движения (р0,05). Вместе с тем, окружность суставов не изменялась как по первой, так и по второй схем лечения и результаты соответственно были одинаковыми (р0,5).

Таблица 5- Эффективность лечения больных II-ой группы в зависимости от R-стадии остеоартроза.

R-стадия ОА	Число суставов	Значительное улучшение	Улучшение	Без перемен	Ухудшение
I	10	3/30%	4/40%	3/30%	-
II	12	2/16,6%	5/41,7%	5/41,7%	-
III	7	-	2/28,6%	4/57,1%	1/14,3%
Всего	29	5/17,2%	11/37,9%	12/41,4%	1/3,5%

Примечание: Абс.число/%.

Как представлено в табл.5. при пелоидотерапии ОА отмечено улучшение у основного числа больных (55,1% случае). Наиболее позитивные результаты выявлены у больных с I стадией ОА (р0,01). При II стадии болезни число больных с улучшением лишь незначительно превышает числа случаев с оценкой «без перемен» (р0,2). При III стадии ОА, напротив, число случаев «без перемен» преобладают над числом больных с оценкой «улучшение». В единичном случае выявлено усиление стартовых болей в суставах и синовита.

Динамика иммуноглобулинов в крови при комбинированной терапии больных ОА грязевыми аппликациями и алфлутопом (I-я группа)

У больных ОА отмечено повышение показателей иммуноглобулинов, преимущественно IgG (20,6±0,94 г/л; контроль-16,1±0,21 г/л;р<0,001) и IgА (3,61±0,48 г/л; контроль-2,5±0,10 г/л; р<0,01). Увеличение уровня IgM было незначительным (2,0±0,38 г/л; контроль-1,5±0,1 г/л; р>0,1).При индивидуальном анализе параметров IgG у больных ОА отмечено увеличение в 45,9% случаев, а IgА- в 37,3%, IgM- в 14,9%. Динамика иммуноглобулинов на фоне терапии была неоднозначной. При комбинированной терапии ОА отмечено снижение уровня IgG до 19,6±0,91 г/л (р?0,2) и IgM до-2,3±0,45 г/л (р?0,2) в динамике. При этом снижение Ig было недостоверным. Умеренная динамика IgG была выявлена у большинства пролеченных больных (65% случаев). Уровень IgА, наоборот, после лечения несколько увеличился и установлено отличие данного показателя от таковых контрольной группы (р<0,02).

У больных с ОА без реактивного синовита с болевым индексом менее 1,5 уровень IgG составил 18,8±0,92 г/л, а с болевым индексом более 1,6 - 21,8±0,90 г/л. Различие между этими показателями достоверно (р<0,02), но в динамике лечения нами не установлена значимое изменение уровня иммуноглобулинов в крови, в зависимости от снижения болевого синдрома. Это, вероятно, обусловлено длительной циркуляцией растворимых иммуноглобулинов в крови и более замедленной элиминацией их. С уровнем иммуноглобулинов характер костно-хрящевых изменений в целом не коррелирует. При комбинированной пелоидотерапии в сочетании с алфлутопом снижение уровня IgG отмечено в 37,9% случаев ОА, умеренное снижение - в 47,3% и без динамики- в 14,8%. Это было установлено преимущественно в I и II рентгенологических стадиях ОА (? случаев) и это соответствовало клиническим параметрам улучшения. При III стадии болезни динамики не отмечено. Результаты исследования показывают, что при ОА комбинированная пелоидотерапия с алфлутопом более эффективна в анних стадиях болезни, где отмечено более существенное снижение индексов независимо от изменения уровня Ig.

Динамика иммуноглобулинов при пелоидотерапии остеоартроза по схеме 2

Обследованные больные были сопоставимы по клиническому течению болезни и стадиям ОА с аналогичными параметрами больных, пролеченных по схеме I. У больных ОА отмечено исходно повышенный уровень IgА (3,8±0,35 г/л; р<0,001), IgG (19,4±0,75 г/л; р<0,001) и IgM (2,05±0,27 г/л; р>0,2). Необходимо отметить, что при монотерапии ОА у большинства пролеченных больных отмечено умеренное снижение уровня IgG (18,2±0,71 г/л; р?0,2) в динамике (39,2% случаев) это не отличается от результатов лечения по схеме 1. Уровень IgА (3,93±0,41 г/л;р?0,5) и IgM (2,56±0,44 г/л; р?0,5) наоборот, после лечения несколько повысился по сравнению с исходным и достоверность которых по отношению к показателям контрольной группы увеличилась. Вместе с тем, различие с уровнем иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG между первой и второй группами нет ( p>0,5;p>0,5;p>0,5).

До лечения уровень IgG было увеличено в 46,2% случаев обследованных. В динамике лечения он умеренно снижается у 39,2% больных. При монотерапии грязевыми аппликациями отмечено снижение суставного индекса (р<0,02), а болевой индекс (р>0,05) и амплитуда движения (р<0,2) были мало динамичными. Тенденция к снижению уровня IgG наблюдалась преимущественно при снижении суставного индекса и индекса ПАВ, а с индексом боли зависимости не было. При пелоидотерапии снижение уровня IgG отмечено в 39,2% случаев ОА, умеренное снижение - в 31,7% и без динамики- в 29,1%. Это также было установлено преимущественно в I и II рентгенологических стадиях ОА (? случаев), как и в группе больных с комбинированной терапией. При III стадии болезни динамики не отмечено. Следовательно, пелоидотерапия также более эффективна в ранних стадиях болезни.

Грязевые аппликации при остеоартрозе эффективны в большинстве случаев, преимущественно в ранних стадиях болезни и динамика таких синдромов, как суставной индекс, ПАВ сочетается с уменьшением уровня иммуноглобулина G. Уменьшение болевого индекса, выявляемое при комбинированной терапии, сочетается со снижением уровня иммуноглобулина G. Частота эффективности в последнем случае увеличивается.

Динамика иммуноглобулинов при пелоидотерапии остеоартроза с реактивным синовитом

Лечение по схеме -1 проведена 11 больным, по схеме 2 -14 больным с реактивным синовитом. По параметрам исходного уровня иммуноглобулинов больные не отличались и были сопоставимы по суставным индексам и клинической характеристике. Показатели уровня IgG (р>0,1), Ig М (р>0,1, IgА (р>0,5) сравнительно выше, чем при ОА без синовита. Полученные данные представлены в таблице 6. Как представлено в табл.6 при формировании реактивного синовита имеется повышение уровня всех популяций иммуноглобулинов в крови, что выявлено в обеих группах лечения.

остеоартроз пелоидотерапия алфлутоп

Таблица 6- Динамика уровня иммуноглобулинов крови при пелоидотерапии больных ОА с реактивным синовитом.

Схема лечения	Стат.пока- затели.	Иммуноглобулины (г/л)
		IgA	IgM	IgG
Пелоидотерапия+алфлутоп (схема 1)	M±m n Pк	3,52±0,41 3,89±0,63* 14 <0,02 >0,05	2,8±0,31 1,96±0,37* 14 <0,001 >0,5	21,7±0,97 18,6±0,89** 14 <0,001 <0,1
Пелоидотерапия (схема 2)	M±m n Pк	3,34±0,33 3,88±0,52 11 <0,02 >0,05	2,6±0,27 2,23±0,31 11 <0,001 <0,02	21,4±0,81 20,2±0,83* 11 <0,001 <0,01
Здоровые	M±m n	2,5±0,10 30	1,5±0,1 30	16,1±0,21 30

Примечание: *р>0,2; **р<0,01; ***р<0,001 по отношению к контролю.

При реактивным синовите установлено снижение индекса ПАВ болевого и суставного индексов в динамике лечения по схеме 1. При болевом индексе менее 1,5 уровень IgG составил 21,1±0,98 г/л, с болевым индексом более 1,6 - 22,8±0,91 г/л (р>0,5). Как видно, при наличии реактивного синовита зависимости от степени болевого индекса нет. В связи с этим при реактивном синовите нами проведено сопоставление уровня IgG с индексом ПАВ. Так, при индексе ПАВ менее 18,5 уровень IgG составил 19,8±0,82 г/л, а при индексе более 18,6 - 23,6±0,90 г/л (р<0,01). У больных с реактивным синовитом исходный уровень IgG увеличен в 82,3% случаев. Следовательно, при формировании реактивного синовита имеется существенное повышение уровня IgG, что зависит от индекса ПАВ.

Важно было установить, что терапия по схеме-2 вызвало менее выраженное снижение уровня IgG, и IgМ, что сочетается с результатами исследования динамики индексов суставного синдрома. При этом болевой индекс снизился несущественно и оценка «со значительным улучшением» отмечено у меньшего числа больных (17,2%случаев), чем оценка «с улучшением» (37,9%случаев) и без перемен (41,4% случаев) и ухудшение (1,7% случаев).

Лечение по схеме-1 определило значительное улучшение у 25,6% больных, улучшение- у 63,3%, без перемен - у 11,1%, ухудшение не установлено. Обращает на себя внимание тот факт, что при мало и умеренно выраженном болевом синдроме улучшение отмечено в большинстве случаев наблюдения (94,1% случаев), а при значительно выраженной боли она уменьшилась в 78,3% случаев. Скованность исчезла у 5 из 19 пациентов с пролиферативно-экссудативными изменениями, уменьшилась у 11, не изменилась у 3 больных.

Таким образом, комбинированная пелоидотерапия с алфлутопом реактивного синовита определяет более значимое снижение уровня иммуноглобулинов G и М, что сочетается с уменьшением суставного, болевого индексов и амплитуды движения, но увеличиваются случаи негативных результатов. При монотерапии отмечается снижение уровня IgG, слабо выраженное снижение IgM. Это соответствовало меньшему уменьшению суставного и болевого индексов. При этом нами не выявлены случаи с отрицательным эффектом. ПАВ снижается в равной степени, как при комбинированной, так и при монотерапии грязевыми аппликациями.

Динамика цитокинов у больных с остеоартрозом при пелоидотерапии

Оценка эффективности пелоидотерапии в санатории «Якты-Куль» определялась по результатам исследования про-и противовоспалительных цитокинов у 37 больных ОА, которым проводилось комбинирование пелоидотерапии с алфлутопом. Во вторую группу включены 28 больных ОА, которым проводилась только пелоидотерапия. Группы рандомизированы по уровню цитокинов крови, клиническим критериям ОА и РА. При сопоставлении данных исследования ФНОб с рентгенологическими стадиями ОА выявлена определенная связь. Так, при I ст уровень ФНОб составил 3,6±0,27 пг/мл, при II ст- 4,3±0,3 пг/мл и при III ст-4,9±0,3 пг/мл (рис.4.2.). Как видно, имеется существенное повышение при III ст ОА по сравнению с I стадией (р<0,01). Зависимости ИЛ-4 и ИФг от рентгенологической стадии не установлено.

У обследованных больных I группы выявлено достоверное повышение уровня цитокинов по сравнению с таковым здоровых людей. Повышение уровня ФНОб установлено у 71,6%, ИЛ-4- у 75,2% и ИФг - у 35,1% обследованных больных. Сочетание повышения уровня ФНОб и ИЛ-4 отмечено в 45,3% случаев. Показатели цитокинов и клинические параметры индексов суставного синдрома больных второй группы не отличались от таковых первой.

Уровень ФНОб после лечения снизился до 3,2±0,4 пг/мл, что ниже исходного (р<0,01). ИЛ-4 снизился после лечения до 25,4±1,0 пг/мл, что существенно не отличалось от исходного уровня (р>0,1). Вместе с тем этот уровень был выше контрольной величины (р<0,001). Содержание ИФг снизилось незначительно и составило 28,5±1,2 пг/мл (р>0,2). Однако по сравнению с контрольной величиной выше (р<0,001).

После проведенного лечения в первой группе улучшение клинических критериев ОА установлено в большинстве случаев. При этом снижение СИ и БИ, ПАВ было достоверным по сравнению с исходным уровнем их. Уровень ФНОб после лечения снизился до 3,3±0,3 пг/мл, что ниже исходного (р<0,01). Снижение ИЛ-4 в динамике было не существенным (25,8±0,8 пг/мл) и не отличалось от исходного уровня (р>0,1). Вместе с тем этот уровень был выше контрольной величины (р<0,001). Содержание ИФг снизилось незначительно и составило 29,9±1,1 пг/мл (р>0,2), но оставалось выше уровня контрольной величиной (р<0,001).

Во второй группе в динамике лечения улучшение было отмечено у большинства обследованных больных. Так, суставной индекс улучшился у 78,9% больных, а болевой - у 56,2%. Чаще всех отмечается улучшение ПАВ, что выявлено у 85,9% больных.

Сравнивая результаты лечения второй группы с показателями первой, нами отмечено преимущество комбинированной терапии. Так, уровень ФНОб в первой группе после комбинированного лечения несколько ниже такового, чем при монотерапии грязевыми аппликациями (р>0,05). В то же время динамика содержания ИЛ-4 и ИФг после грязевых аппликаций (соответственно р>0,5 и р>0,5) и комбинированной пелоидотерапии была незначительной и однотипной (соответственно р>0,5 и р>0,5). При корреляционном анализе индексов ПАВ и ФНОб выявлена зависимость (р<0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Курортные факторы давно и успешно используются в лечении остеоартроза. Эффективность лечения в виде грязевых аппликаций суставов при ОА и РА в условиях санатория ««Якты-Куль»» научно не изучено. Положительный эффект определяется у большинства больных пролеченных в санатории ««Якты-Куль»», но научное обоснование не проводилось. Наиболее перспективными являются работы по изучению механизма лечебного действия природных факторов, что имеет и практическое значение в плане разработки методики по восполнению потери матриксом гликозоаминогликанов и хондроитинсульфата, кератансульфата и гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости. Допускают, что под влиянием пелоидотерапии снижается выведения мочой оксипролина. Это косвенно свидетельствует об улучшении обмена коллагеновых фибрилл и основного межуточного вещества соединительной ткани, костно-хрящевой и других элементов суставов.

Важнейшим регулятором воспалительного процесса является тумор некротизирующий фактор-альфа (TNFб). При ревматических воспалительных заболеваниях его рассматривают как основной пусковой фактор иммунных реакций, с чем связаны проявления патологического процесса. ИЛ-4, напротив, подавляет высвобождение рФНОб с мембран ревматоидных синовиоцитов. Особенностью интерферона-г (Ифг) является широкий спектр его иммунотропного действия. Ифг продуцируется в ответ на действие митогенов (лектинов, оксидантов) или специфических антигенов (вирусных, бактериальных, аутоантигенов и т.д.). Главным источником интерферона II типа являются Т-лимфоциты.

Иммуно-цитокиновый механизм развития ревматоидного воспаления и остеоартрита является наиболее вероятным и признанным среди ревматологов.

*' Г>

При грязевых аппликациях в комплексе с внутримышечным введением алфлутопа выявлен высокий положительный результат: снижение пролиферативных изменений, существенное снижение болевого синдрома и увеличение подвижности в суставах. Пролиферативно-экссудативные изменения при реактивном синовите уменьшились у 25% больных, но почти у такого же количества больных не изменялись. Вместе с тем ухудшение пролиферативно-экссудативных признаков и выпота не установлено. Наличие выпота затрудняет лечение и несколько снижает процент эффективности, но не ухудшает результаты комбинированной пелоидотерапии.

Комплексная пелоидотерапия ОА в сочетании с болезньмодифицирующим алфлутопом оказывала положительное воздействие и на объективные признаки суставной патологии. Это касалось, прежде всего, пролиферативных изменений в суставах, объема движений в суставах. При этом небольшая пролиферация обычно исчезала.

Выраженность контрактур достоверно уменьшилась, что связано с уменьшением пролиферативных изменений и окружности суставов. Обратило на себя внимание соответствие между болевым индексом и индексом воспалительным. Причина боли в суставе при ОА связана с поражением периартикулярных тканей (связок, сухожилий, мышц), остеофитозом, изменением субхондральной кости и др. Вероятно, при комбинировании пелоидотерапии с алфлутопом эффект снятия боли более выражен и синовит более ускоренно снижается, чем при монотерапии грязевыми аппликациями. В целом, из 5 изученных параметров (в баллах) в 4 установлены существенные положительные сдвиги. При комбинированной пелоидотерапии в сочетании с алфлутопом отмечается более существенное уменьшение болевого индекса у 87,6% обследованных, суставной индекс - у 79,7% и увеличение амплитуды движений в суставах у 59,5% больных. Вместе с тем нами установлено снижение окружности суставов лишь у ј обследованных ОА. Индекс ПАВ снизился у основного числа больных (?) и в целом отметилась положительная динамика (р0,001). Ни в одном случае наблюдения осложнений лечения не выявлены. При III стадии болезни пелоидотерапия в сочетании с алфлутопом дает менее выраженный положительный результат, чем при I и II стадиях болезни. Комплексное лечение, включающее аппликации грязи в сочетании с алфлутопом, оказывает патогенетическое влияние на ОА, уменьшая боли и пролиферативные изменения, улучшая функцию суставов.

Монопелоидотерапия грязевыми аппликациями в санатории «Якты-Куль» улучшает клинические признаки ОА у большего числа пролеченных пациентов, что определяется состоянием воспалительного процесса в периартикулярной ткани и функции суставов. Наиболее выраженный эффект установлен при пролиферативных изменениях. При наличии экссудативных процессов и выпоте в суставную полость эффект пелоидотерапии снижается. При бальной оценке показателей суставов определены более существенное снижение параметров суставного индекса и показателей активности воспаления. Последние были более характерны для больных с пролиферативно-экссудативными изменениями и выпотом в синовиальную полость. Амплитуда движения и окружность суставов при пелоидотерапии изменены несущественно. После проведенного лечения позитивная динамика выявлена у небольшого числа обследованных больных (у ? пациентов). Суставной индекс улучшился у 78,9% больных, а болевой - у 56,2%. Чаще всех отмечается улучшение ПАВ, что выявлено у 85,9% больных. Положительная динамика данного индекса определяется улучшением одного из составляющих компонентов - самочувствия больных (индекс ОСЗ). Хотя уровень СОЭ у обследованных больных не изменился.

Сравнивая динамику основных параметров суставного синдрома в двух группах лечения, установлено преимущество лечения по первой схеме лечения, где комбинирование пелоидотерапии с алфлутопом привело к существенному снижению индекса ПАВ (р0,002), боли в суставах (р0,002) и умеренному снижению амплитуды движения (р0,05). Вместе с тем, окружность суставов не изменялась как по первой, так и по второй схем лечения и результаты соответственно были одинаковыми (р0,5).

При пелоидотерапии ОА наиболее позитивные результаты выявлены у больных с I стадией ОА (р0,01). При II стадии болезни число больных с улучшением лишь незначительно превышает числа случаев с оценкой «без перемен» (р0,2). При III стадии ОА, напротив, число случаев «без перемен» преобладают над числом больных с оценкой «улучшение». В единичном случае выявлено усиление стартовых болей в суставах и синовита. Пелоидотерапия ОА в санатории «Якты-Куль» способствует улучшению основных параметров нарушения функции суставов, таких, как: ПАВ, суставной индекс, боль в суставах, амплитуда движения. При этом, снижение этих параметров выявлены преимущественно при комбинировании пелоидотерапии с алфлутопом. Пелоидотерапия ОА более эффективна при ранней стадии болезни. Положительное влияние на патологический процесс лечебной грязи при ОА обусловлено наличием в иловой грязи гуминовых кислот, вызывающих гиперемию, расширение сосудов кожи, улучшение ее трофики, что оказывает противовоспалительный эффект. Уже на 10-й день можно отметить уменьшение боли в суставах, увеличение подвижности в них. Возможно, тепловое действие лечебной грязи обусловлено антиоксидантным эффектом и с регуляцией процессов перекисного окисления липидов. В связи с этим наиболее выраженный эффект определяется при ОА без признаков реактивного синовита.

Несмотря на достижения в области восстановительной терапии, еще не существует отработанных схем вторичной профилактики артропатий с применением природных и преформированных лечебных факторов. К тому же, практически отсутствуют научные изыскания по методологии применения немедикаментозных методов лечения и обоснованных реабилитационных технологий, позволяющих разработать дифференцированные комплексы патогенетически ориентированной профилактики метаболических нарушений при заболеваниях опорно-двигательного аппарата обменно-дистрофического генеза. В связи с этим, предлагаемая нами комплексная пелоидотерапия с медикаментозным позволяет существенно снизить боль в суставах, активность воспаления и корригировать нарушение обмена костно-хрящевой структуры, увеличить мембраностабилизирующий эффект. Проведенное исследование показало патогенетический механизм болезньмодифицирующего эффекта бальнеологического лечения и сочетания его с алфлутопом. Оценка эффективности определялась по результатам исследования про-и противовоспалительных цитокинов и показателей гуморального иммунитетов.

У обследованных больных ОА выявлено достоверное повышение уровня циотокинов и иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM, преимущественно - IgG и IgА (соответственно р<0,001 и р<0,001), по сравнению с таковым здоровых людей. Повышение уровня IgM незначительное (р>0,2). Увеличение синтеза ФНОб установлено у 71,6%, ИЛ-4- у 75,2% и ИФг - у 35,1% обследованных больных. Сочетание повышения уровня ФНОб и Иф отмечено в 45,3% случаев. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 повышен, что связано с индукцией его синтеза ФНОб Повышение цитокинов про-и противовоспалительным эффектом более выражено в ранней стадии болезни. Лечение грязевыми аппликациями в сочетании с алфлутопом позволяет снизить уровень провоспалительного цитокина ФНОб независимо от степени исходного его содержания, но синтез ИФг и ингибирующего воспаление цитокина- ИЛ-4 и - уменьшается умеренно. Комплексная терапия ОА несколько снижает уровень IgМ (р>0,5), а IgА (р>0,5), наоборот, повышается. Умеренное снижение уровня IgG отмечено в 85,2% и без динамики- в 14,8% случаев. Снижение уровня IgG было установлено преимущественно в ранних стадиях болезни т.е. в I и II рентгенологических стадиях ОА (? случаев) и это соответствовало снижению уровня ФНОб и параметрам улучшения суставных индексов. Тенденция снижения уровня IgG наблюдалась преимущественно при позитивной динамики суставного индекса и индекса ПАВ. Индекс боли не коррелирует с уровнем иммуноглобулинов. Пелоидотерапия в сочетании с алфлутопом ингибирует образование провоспалительного цитокина, чем, очевидно, определяется позитивная динамика клинических критериев СИ, БИ и ПАВ. Снижение СИ и БИ, ПАВ при комплексной терапии не связано с динамикой содержания ИФг и ИЛ-4.

Повышение катаболической активности различных цитокинов, особенно в поверхностных слоях хряща, усиливает дегенерацию. Прогрессирование ОА принимает, по сути, необратимый характер.

Хондропротекторы подавляют активность протеолитических ферментов, стимулируют синтез мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты, а также активность супероксиддисмутазы, обеспечивая тем самым повышение синтеза компонентов хрящевого матрикса и торможение процессов деструкции хряща. В то же время известно, что при повышенном уровне антител к антигенам гликозаминогликанов хондропротекторы могут привести к обострению заболевания, в частности к развитию вторичного синовита. После комбинированной терапии уровень ФНОб увеличился, что достоверно (р<0,001) выше исходного состояния. В этой связи, очевидно, нецелесообразно введение его при реактивном синовите. Возможно при комплексном лечении как пелоидотерапия, так и алфлутоп способствуют у больных с реактивным синовитом увеличению уровня ФНОб. Это, видимо, лежит в основе отсутствия эффекта при пелоидотерапии реактивного синовита у части больных ОА. Вместе с тем установлено снижение болевого и суставного индексов, позволяющих больному увеличить двигательную активность. Оптимизм придает факт повышения уровня ИЛ-4 и снижение ИФг в динамике пелоидотерапии по сравнению с исходным их уровнем (соответственно р>0,2 и р>0,5). ИЛ-4 , как известно, блокирует рецепторы ФНОб, что ограничивает реализацию его воспалительного эффекта. Грязевые аппликации при реактивном синовите несколько увеличивает уровень ФНОб по сравнению с исходным (р>0,2). Несмотря на это отмечено некоторое клиническое улучшение у небольшого числа больных. Это, очевидно, обусловлено повышением уровня цитокина ИЛ-4, на фоне пелоидотерапии (р>0,5). Но сохраняется риск прогрессирования реактивного синовита у определенного числа больных с реактивным артритом. Что связано с индукцией провоспалительного цитокина ФНОб и одновременным повышением уровня Ифг. При монотерапии индукция ФНОб умеренная. В связи с этим монотерапия представляет меньшую безопасность при выявлении высоких суставных индексов, чем комплексное лечение. Последнее может быть рекомендовано преимущественно при I и II стадиях ОА. Следует полагать, что увеличение уровня провоспалительного цитокина при пелоидотерапии и комбинировании ее с алфлутопом определенно является патогенетической причиной синовита.

Пелоидотерапия остеоартроза в санатории «Якты-Куль» является эффективным методом реабилитации преимущественно в ранней стадии болезни, минимальной и умеренной степени активности. Сочетание грязевых аппликаций с внутримышечным введением алфлутопа при ревматоидном артрите и реактивном синовите не имеет преимущества по сравнению с пелоидоотерапией. Это эффективно при остеоартрозе без признаков вторичного синовита.

ВЫВОДЫ

1. При остеоартрозе и ревматоидном артрите уровень иммуноглобулинов А,М,G и про-и противовоспалительных цитокинов увеличен. Повышенный синтез провоспалительного цитокина TNFб и Igг характерен для больных с высоким показателем болевого, суставного индексов и активности воспаления.

2.Реактивный синовит при остеоартрозе характеризуется более высоким уровнем индукции провоспалительного цитокина TNFб, умеренно- Igг и противовоспалительного цитокина IL-4, что, является патогенетической причиной высокого показателя активности воспаления и суставного индекса, чем это у больных остеоартрозом без синовита. По характеру и уровню индукции цитокинов и IgG реактивный синовит (остеоартрит) близок к ревматоидному воспалению.

3. Позитивная динамика суставного, болевого индексов и показателя активности воспаления у больных остеоартрозом при пелоидотерапии, а также в комплексе с алфлутопом определяется существенным снижением синтеза провоспалительного цитокина TNFб, IgG, умеренным снижением уровня Igг, противоспалительного цитокина IL -4 и IgМ.

4. При ревматоидном артрите и реактивном синовите больных остеоартрозом пелоидотерапия, а также сочетание её с алфлутопом способствуют повышению уровня провоспалительного цитокина TNFб и умеренному повышению IL -4 и Igг, более значимому снижению уровня IgG и IgМ. Это сопровождается с уменьшением суставного, болевого индексов и амплитуды движения у лиц с низкими показателями активности. При высоких показателях суставных индексов определяется прогрессирование реактивного синовита.

5. Пелоидотерапия, а также сочетание её с алфлутопом рекомендуется больным остеоартрозом с низкими показателями активности реактивного синовита, при повышенных показателях активности его увеличивается риск прогрессирования, что, очевидно, связано с индукцией провоспалительного цитокина TNFб. При высоких индексах суставного, воспалительного и показателя активности (СИ, ВИ, ПАВ) представляет меньшую безопасность монотерапия грязевых аппликаций.

Практические рекомендации

1. Пелоидотерапия остеоартроза является эффективным методом лечения и сопровождается существенным улучшением клинических параметров суставного синдрома и снижением показателя активности воспаления, стартовой боли.

2. Сочетание грязевых аппликаций с внутримышечным введением алфлутопа при остеоартрозе рекомендуется при отсутствии симптомов синовита и при умеренных показателях клинических критериев активности воспаления и суставного индекса.

3. Пелоидотерапия реактивного синовита и артрита при ревматоидном процессе более эффективна в ранней стадии болезни, минимальной и умеренной степени активности: снижается показатель активности воспаления и утренняя скованность.

4.Расчет суставного, воспалительного индексов и показателя активности воспаления является необходимым условием для определения показаний к пелоидотерапии в сочетании с алфлутопом.

СПИСОК РАБОТ АВТОРА, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маганев В.А. Динамика клинических признаков суставного синдрома при лечении больных остеоартрозом в санатории «Якты-Куль» / В.А.Маганев, Р.А.Давлетшин, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация.-Москва. 2009. №5.-с.34-36.

2. Давлетшин Р.А. Клинико-иммунологическая оценка эффективности бальнеотерапии в комплексе с алфлутопом при остеоартрозе / Р.А.Давлетшин, В.А.Маганев, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров // Цитокины и воспаление. Санкт-Петербург.2010. Том 9. №1.-с.29-32.

3. Маганев В.А. Динамика фактора некроза опухоли-б и клинических признаков остеоартроза при лечении больных алфлутопом в сочетании с грязевыми аппликациями в условиях санатория / В.А.Маганев, Р.А.Давлетшин, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. Москва. 2011. №2.-с.18-20.

4. Давлетшин Р.А. Динамика цитокинов у больных остеоартрозом при бальнеотерапии / Р.А.Давлетшин, В.А.Маганев, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров // Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2007» Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Уфа, 2007,-с.87.

5. Маганев В.А. Динамика клинических признаков суставного синдрома при лечении больных остеоартрозом в санатории «Якты-Куль» / В.А.Маганев, Р.А.Давлетшин, Г.С.Яппаров, Г.К.Давлетшина // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. Уфа. 2007. Спецвыпуск №2.-с. 133-137.

6. Давлетшин Р.А. Клинико-иммунологическая оценка эффективности бальнеотерапии в комплексе с алфлутопом при остеоартрозе / Р.А.Давлетшин, Л.Т.Гилмутдинова, В.А.Маганев, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров // Медицинский вестник Башкортостана. Уфа. 2009. №5.-с.71-73.

7. Яппаров Г.С. Эффективность пелоидотерапии больных остеоартрозом в условиях санатория «Якты-Куль» / Г.С.Яппаров, В.А.Маганев, Л.Т.Гильмутдинова, Н.С.Гизатуллина // Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2009». Современные тенденции и перспективы развития курортного дела в Российской Федерации. Москва. 2009.-с.221.

8. Давлетшин Р.А. Динамика фактора некроза опухоли-б у больных с ревматоидным артритом при грязевых аппликациях / Р.А.Давлетшин, Г.К.Давлетшина, Г.С.Яппаров, В.А.Маганев // Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2010». Современные тенденции и перспективы развития курортного дела в Российской Федерации. Москва. 2010.-с.62-63.

9. Давлетшин Р.А. Динамика цитокинов при бальнеотерапии ревматоидного артрита в условиях санатория «Якты-Куль» / / Р.А.Давлетшин, В.А.Маганев, Г.С.Яппаров, Г.К.Давлетшина // Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2011». Современные тенденции и перспективы развития курортного дела в Российской Федерации. Москва. 2011.Сочи.-с.64-65.

10. Маганев В.А. Бальнеотерапия гонартроза в условиях санатория «Якты-Куль» / В.А.Маганев, Р.А.Давлетшин, Г.С.Яппаров // Материалы Международного научного конгресса «Здравница-2011». Современные тенденции и перспективы развития курортного дела в Российской Федерации. Москва. 2011.Сочи.-с.112.

Размещено на Allbest.ru

...