Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

14.01.08 - педиатрия

кандидата медицинских наук

Хасанова Гульнара Валериевна

Уфа, 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Малиевский Олег Артурович

доктор медицинских наук, профессор Просвиров Евгений Юрьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «____ » января 2010 г. в _____час. на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «______» января 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.Х. Мирсаева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) - ведущий фактор риска развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемического и геморрагического инсультов, инфаркта миокарда и др.), доля которых в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди взрослого населения неуклонно возрастает (Оганов Р.Г., Александров А.А., 2003). Совершенно очевидно, что истоки формирования АГ необходимо искать в детском и подростковом периодах жизни (Кельцев В.А., 2005).

Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска. В случае эндотелиальной дисфункции возникает дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., 2005).

В последние годы существенно возрос интерес к изучению сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, гиперандрогения, АГ, а также сниженная толерантность к глюкозе, обусловленная гиперинсулинемией. Сочетание перечисленных состояний в литературе получило название «метаболический синдром».

Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает пристальное внимание врачей различных специальностей, что обусловлено в первую очередь расширением распространения данного симптомокомплекса в популяции - до 20% (Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2002). Ранее считалось, что МС - это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако исследования, проведенные под эгидой Американской Ассоциации Диабета, свидетельствуют о том, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. Так, по данным ученых из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2% до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона и в последние годы во многих странах мира наблюдается неуклонный рост ожирения у детей и подростков (Козлова Л.В., 2008).

На фоне ожирения, прежде всего, висцерального, часто уже в детском возрасте развиваются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, которые длительное время могут быть начальными и нередко единственными проявлениями метаболического синдрома. Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска.

К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Такие показатели воспаления, как интерлейкины (ИЛ)-1,6, фактор некроза опухоли-б (ФНО-б) - ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска (Останин А.А. и соавт., 2002, Deanfield et al., 2005). При этом характеристика показателей цитокинового статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных АГ на фоне метаболического синдрома у детей, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к лечению данной патологии.

В связи с этим целью исследования явилось выявление особенностей эндотелиальной функции и цитокинового статуса при артериальной гипертензии с компонентами метаболического синдрома у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние эндотелиальной функции путем определения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда в крови у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома.

2. Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-г) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови детей с АГ и метаболическими нарушениями в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и течения заболевания.

3. Изучить взаимосвязь между показателями цитокинового статуса и эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома в зависимости от течения заболевания, степени повышения и суточного профиля АД.

Научная новизна. В работе впервые представлена характеристика показателей цитокинового статуса у детей с АГ и метаболическими нарушениями различной тяжести и длительности течения. Установлено, что у детей с АГ и компонентами метаболического синдрома имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, коррелирующие с метаболическими нарушениями. Показано, что у детей формирование эндотелиальной дисфункции при АГ с метаболическими нарушениями сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспалительного (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-г) действия, гиперпродукцией молекул адгезии sVCAM-1, sICAM-2, Р-селектина.

Впервые выявлено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия. Установлено, что нарастание цитокиновых нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции у детей с метаболическими нарушениями, наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса имеют место у детей с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки на фоне прогрессирования метаболических нарушений.

Практическая значимость. Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость цитокиновых механизмов в ее формировании у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома. Полученные данные способствуют расширению знаний о роли молекул адгезии в нарастании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с метаболическими факторами риска, а также участие цитокинов в поддержании иммунологического гомеостаза.

Проведенное исследование свидетельствует о значимости оценки молекул адгезии и экспрессии клеточно-цитокинового комплекса при артериальной гипертензии и целесообразности использования этих показателей в комплексной оценке дисфункции эндотелия у больных с метаболическими нарушениями. Выявленные изменения обосновывают целесообразность использования в лечении таких больных препаратов, обладающих наряду с антигипертензивной активностью корригирующим влиянием на цитокиновые нарушения и эндотелиальную дисфункцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

Формирование артериальной гипертензии при метаболических нарушениях сопряжено с наличием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов развития которой является синдром иммунного воспаления.

Иммунные нарушения и эндотелиальной дисфункции у детей артериальной гипертензией напрямую связано с выраженностью метаболических нарушений.

Нарушения цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-г) цитокинов, молекул адгезии и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.

Факторами, определяющими развитие иммунного воспаления у больных артериальной гипертензией на фоне метаболических нарушений, наряду с эндотелиальной дисфункцией, являются инсулинорезистентность и дислипидемия.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Института последипломного образования и на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», в практической работе Республиканской детской клинической больницы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Уфа, 2007, 2008), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008 г.) и на заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, детских болезней, педиатрии ИПО, педиатрии и детской хирургии ИПО, подготовки интернов-педиатров и детской кардиологии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 302 источников (128 отечественных, 174 иностранных). Работа иллюстрирована 24 таблицами, 16 рисунками.

Содержание работы

Материал и методы исследования. Объектом исследования явились 110 подростков с артериальной гипертензией (АГ) в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,6±1,6 лет), и 30 человек - клинически здоровых лиц (группа контроля) того же возраста. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от компонентов МС.

В I группу вошли 44 подростка с АГ не имевшие избыточную массу тела (ИМТ) и без метаболических нарушений. Во II группу вошли 38 пациентов с АГ и ИМТ/ ожирением (О). В III группу - 28 больных с АГ, ИМТ/О и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Обязательным условием для включения пациентов в контрольную группу было отсутствие АГ у родственников первой линии родства.

Критерии включения:

1. Пациенты с артериальной гипертензией;

2. Возраст больных от 13 до 18 лет;

3. Отсутствие регулярного приема гипотензивных и других лекарственных препаратов;

4. Письменное добровольное согласие на участие в исследовании родителей.

Критерии исключения: вторичное ожирение, острые воспалительные заболевания в течение последнего месяца, пациенты с симптоматической АГ, больные с хроническими заболеваниями, врожденные пороки развития органов и систем.

На рис.1 представлена клиническая характеристика больных АГ по полу и возрасту.



Рис. 1. Распределение обследованных групп по полу и возрасту.

Дизайн исследования отражен на рисунке 2.

Рис.2. Дизайн исследования.

Исследование проводилось путем общеклинического обследования, инструментальных методов (электрокардиографии, эхокардиографии, суточного мониторирования АД). С целью исключения вторичного генеза АГ, в том числе почечного, проводилось дополнительное обследование (анализы мочи по Нечипоренко, Зимницкому, ультразвуковое обследование почек, ренография, доплерография сосудов почек), осмотр узких специалистов - невролога, нефролога, эндокринолога и окулиста по необходимости. Среди больных и их родителей были проведены анкетирование и индивидуальная беседа с целью выяснения анамнеза, наследственности и выявления факторов риска. Выявление маркеров МС проводили на основании критериев МС у детей и подростков, предложенных Международной диабетической федерацией (IDF) в 2007 году, с учетом рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2008).

Диагноз АГ верифицировался в соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков (Москва, 2008 г.). АГ диагностирована в случаях, когда средние уровни САД и/или ДАД на трех визитах зарегистрированы ? 95-го процентиля для определенного возраста, пола и роста.

Для оценки влияния инсулинорезистентности все обследованные дети были разделены на 2 группы в зависимости от его уровня. В первую группу вошли дети с сохраненной чувствительностью к инсулину, вторую группу составили дети и подростки, имеющие подтвержденную инсулинорезистентность.

С использованием общепринятых методов физикального обследования определяли окружность талии (ОТ), индекс массы тела, сагиттальный диаметр живота (СДЖ). Нормальным считался индекс массы тела между 15 и 85 процентилями. Критерием абдоминального ожирения считали ОТ>80 cм у девочек и ОТ>94 cм у мальчиков (IDF, 2007).

Показатели липидного спектра определяли с помощью ферментативного метода, используя реактивы «Новохол» (Россия) на анализаторе «FP-901» (Финляндия). Состояние углеводного обмена оценивали, определяя уровень глюкозы натощак биохимическим методом и проводя стандартный глюкозо-толерантный тест. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке венозной крови определяли натощак иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «DRG-diagnostics» (Германия). Наличие инсулинорезистентности определяли по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак.

Оценка средних значений уровня и колебаний АД в течение суток проводилась по данным суточного мониторирования АД согласно Рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков (Всероссийское научное общество кардиологов, Ассоциация детских кардиологов, 2003).

Для оценки баланса депрессорных и прессорных механизмов сосудистой регуляции использовали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) по методике D.S.Celermajer в модификации О.В.Ивановой (1997). Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему «ACUSON 128 ХР/10», оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц.

Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью оригинальных тест-наборов фирмы Amersham (США).

Содержание фактора Виллебранда определяли количественным методом Brinkhaus et al., Evans, Austen, в модификации Архипова Б.Ф., Баркагана Л.3. (1982). Процентное содержание ФВ в исследуемой плазме определяли по времени агглютинации тромбоцитов с помощью калибровочного графика.

Концентрации интерлейкинов в сыворотке крови определялись с применением методики количественного ферментного твердофазного определения исследуемых показателей (Medgenix ELISATM kit, Belgium).

Молекулы межклеточной адгезии (АIММ) sVCAM-1, sICAM-2, sP-селектин определяли иммуноферментным методом на анализаторе «AMERCARD» (Англия) с использованием коммерческих наборов ВеnderМеdSystems BCM (Австрия).

Статистическая обработка результатов исследования проведена методами вариационной статистики. Вычисление достоверности между группами средних значений проводилось методом однофакторного дисперсного анализа с применением критерия Стьюдента, используя критерий Фишера и поправку Йейтса для расчета при малочисленных выборках. Достоверность различия (Р) сравниваемых величин при независимых друг от друга наблюдениях оценивалась с помощью таблиц Стьюдента.

Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции (г) по формуле Пирсона.

Математическая обработка полученных результатов производилась с помощью стандартных компьютерных программ в операционной среде Windows с использованием пакета Microsoft Office (Excel) и программы «STATISTICA 6.0».

Результаты исследования. У больных АГ исходные цифры САД, ДАД среднего и пульсового артериального давления отражали умеренную степень гипертензии во всех исследуемых группах, достоверно превышая аналогичный показатель в группе здоровых, частота сердечных сокращений находилась в пределах нормальных величин. Степень ночного снижения АД как при лабильной, так и при стабильной АГ была практически одинаковой в сторону недостаточного снижения, что может свидетельствовать о значительных нарушениях циркадного ритма АД, преимущественно связанные с повышением периферического сосудистого сопротивления.

Анализ данных суточного мониторирования АД в зависимости от метаболических нарушений показал, что в среднесуточных показателях САД и ДАД в группах достоверных различий выявлено не было. Однако имеется тенденция к более высоким показателям систолического давления вo II-й и III-й группах (рис.3-4).

Были выявлены выраженные изменения циркадного ритма АД в зависимости от инсулинорезистентности: недостаточное снижение АД (систолического и диастолического) в ночное время (nondippers) и ночная гипертензия (night-peakers) (табл.1-2).

эндотелийнезависимый вазодилатация дети гипертензия

Таблица 1. Виды ночного снижения АД у обследованных детей и подростков

Виды ночного снижения АД	Группы детей
	Контрольная группа (n=30)	лабильная АГ (n=60)	стабильная АГ (n=50)
Dipper	28 (93,34%)	46,66% (28)	32% (16)
Non-dipper	1 (3,33%)	41,67% (25)	40% (20)
Over-dipper	1 (3,33%)	1,67% (1)	12% (6)
Night-peaker	-	10% (6)	16% (8)

Таблица 2. Типы кривых ночного снижения АД у детей с АГ в зависимости от инсулинорезистентности

Типы изменения АД ночью	1-я группа - без ИР (n=86)	2-я группа - с ИР (n=24)
САД: Dippers	39 (45,35 %)	5 (20,83 %)
Non-dippers	37 (43 %)	8 (33,33 %)
Over-dippers	4 (4,65 %)	3 (12,51 %)
Night-peakers	6 (7 %)	8 (33,33 %)
Non-dippers и Night-peakers	43 (50 %)	16 (66,67 %)*
ДАД: Dippers	62 (72,1 %)	7 (29,17 %)*
Non-dippers	20 (24,41 %)	7 (29,17 %)*
Over-dippers	1 (1,16 %)	2 (8,33%)
Night-peakers	2 (2,33 %)	8 (33,33 %)
Non-dippers и Night-peakers	22 (25,58 %)	15 (62,5 %)*

* - достоверность различий (р<0,05) между параметрами.



Рис. 3. Суточный профиль САД у детей подросткового возраста в зависимости от метаболических нарушений.

Рис. 4. Суточный профиль ДАД у детей подросткового возраста в зависимости от метаболических нарушений.

По результатам ЭХОКГ гипертрофия левого желудочка была выявлена в I группе у 11 (25%) подростков, во II группе - у 17 (44,7%) подростков, в III группе - у 19 (67,9%) пациентов. Признаки ремоделирования ЛЖ были выявлены у 27,3 % детей: концентрическое ремоделирование (13,63 %), эксцентрическая гипертрофия (ремоделирование) (9,09 %) и концентрическая гипертрофия (4,54 %) (рис. 5).

Диастолическая дисфункция ЛЖ была наиболее ранним критерием структурно-функциональных изменений сердца у детей с МС и регистрировалась уже у 46,8 % детей с нормальной геометрией ЛЖ. У 95,1 % детей с ожирением и сохраненной чувствительностью к инсулину определялась нормальная геометрия ЛЖ.

Анализ структурно-функционального состояния сердца в зависимости от инсулинорезистентности показал, что у детей с АГ и ИР (2 группа) в 4,1 раза чаще по сравнению с детьми с АГ, ожирением и сохраненной чувствительностью к инсулину (1-я группа) регистрировалась диастолическая дисфункция ЛЖ (р<0,05).

Рис. 5. Структура ремоделирования ЛЖ у детей и подростков с АГ и метаболическими нарушениями в зависимости от уровня инсулинорезистентности.

При анализе липидного спектра крови дислипопротеидемии выявлены в основном в группе больных с метаболическими нарушениями и были сформированы за счет повышения ХС, ТГ и ЛПНП при неизменных показателях ЛПВП. Анализ характера ожирения в группах больных с избыточной массой тела продемонстрировал преимущественно висцеральное распределение жира (рис. 6).

Рис. 6. Изменение индекса массы тела больных артериальной гипертензией (статистическая достоверность * - р<0,05).

Показатели, характеризующие вазорегулирующую функцию сосудистого эндотелия, были достоверно ниже как в группе больных с АГ, так и у больных с метаболическими нарушениями (табл. 3).

Таблица 3. Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных АГ в зависимости от течения

Показатели	Контрольная группа (n=30)	1 группа (n=44)	II группа (n=38)	III группа (n=28)
D0, см	0,41± 0,05	0,48 ± 0,08	0,47 ± 0,06	0,49 ± 0,04
ЭЗВД, %	18,3 ± 0,24	9,26 ± 0,25*	9,34 ± 0,03*	5,95±0,17* ?
ЭНЗВД, %	21,6± 0,9	12,5 ± 2,04*	14,1 ± 1,82*	9,7 ± 2,16*
?V, %	22,7±5,1	33,9 ± 2,8*	46,5 ± 9,5*	27,5 ± 6,3 ?
? D, %	16,28 ± 2,15	8,22 ± 1,09*	9,62 ± 1,14	7,5 ± 2,31*
PI	7,02± 0,08	8,07 ± 0,12	7,79± 0,10	8,28± 0,14*
Линейная скорость кровотока, м/сек	0,73 ±0,03	0,62 ± 0,05*	0,64 ±0,03	0,53 ±0,04*
ТИМ плечевой артерии, мм	0,56±0,11	0,79±0,22*	0,62±0,18	0,94±0,24*

* - достоверность различий показателей в сравнении с контролем, p<0,05; ? - достоверность различий показателей между группами, p<0,05.

При индивидуальном анализе состояния ЭЗВД патологическая вазодилатация, вызванная потоком, наблюдалась в группе с АГ у 26 (59,1%) больных, в группах больных с метаболическими нарушениями - у 52 (78,8%) пациентов (рис. 7).

Рис. 7. Показатели ЭЗВД у обследованных пациентов в зависимости от типа реакции.

Проведенные исследования содержания ЭТ-1 показали повышение его концентрации у больных АГ на фоне метаболических нарушений в сравнении со здоровыми (рис. 8). У больных АГ без ИМТ уровень ЭТ-1 в плазме крови недостоверно превышал таковой у здоровых лиц. Напротив, в группе больных АГ с О и НТГ была зарегистрирована наиболее высокая концентрация этого гормона в плазме крови, достоверно превышающая таковую как у здоровых лиц, так и у больных АГ без ИМТ.

Рис. 8. Содержание эндотелина-1 у больных АГ.

Определение содержания ЭТ-1 у больных АГ в зависимости от инсулинорезистентности выявило нарастание концентрации ЭТ-1 у больных АГ с метаболическими нарушениями при развитии ИР (рис. 9).

Рис. 9. Содержание эндотелина-1 у больных АГ в зависимости от инсулинорезистентности.

Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии АГ и ассоциированных с ним состояний, таких как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет (СД), центральное ожирение, дислипидемия, атеросклероз.

В нашем исследовании получено значительное повышение уровня цитокинов, наиболее выраженными оказались изменения ФНО-б (рис. 10). У пациентов с дислипидемией по сравнению с пациентами без нарушений липидного обмена обнаружены более высокие концентрации провоспалительных ФНО-б (1,54±0,08 vs 1,23±0,14 нг/л), ИЛ-1в (1,21±0,31 vs 0,09±0,05 нг/л), ИЛ-6 (2,41+0,22 vs 1,73±0,46 нг/л).

Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами, у пациентов с наличием инсулинорезистентности по сравнению с пациентами, имеющими ненарушенную чувствительность к инсулину, отмечалась тенденция к большей концентрации провоспалительных ФНО-б (1,54±0,08 vs 1,23±0,14 нг/л), ИЛ-1в (1,21±0,31 vs 0,09±0,05 нг/л), ИЛ-6 (2,41+0,22 vs 1,73±0,46 нг/л). Большему числу компонентов метаболического синдрома соответствовали большая выраженность воспаления по уровню ФНО-б.

Рис. 10. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ в зависимости от липидного спектра крови.

Сравнительная оценка провоспалительной цитокинемии в зависимости от состояния эндотелия показала достоверно более высокий уровень провоспалительных цитокинов при эндотелиальной дисфункции (ЭД) (табл. 4).

Таблица 4. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ с метаболическими нарушениями в зависимости от эндотелиальной дисфункции

Группы обследованных	ФНО-б (нг/мл)	ИЛ-1в (нг/мл)	ИЛ-6 (нг/мл)	ИЛ-8 (нг/мл)	ИНФ-г (нг/мл)	ИЛ-2 (нг/мл)
Контроль	32,4 ±3,6	35,4±4,1	15,8±3,9	8,8±2,4	9,8±1,2	1,66±0,38
Без ЭД	182,6±8,4*	144,4±8,2*	68,8±7,4*	46,8±2,1	16,2±0,4	4,2±0,4
С ЭД	244,6±32,2*	212,4±17,5*	124,8±10,3*	58,6±3,3*	22,8±0,6*	8,2±0,23*

Проведенные исследования выявили наличие корреляционной зависимости между показателями цитокинового статуса и маркерами эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует об участии провоспалительной цитокинемии в интенсификации процессов повреждения эндотелия сосудов у больных АГ на фоне метаболических нарушений (табл. 5).

Таблица 5. Корреляционные связи между показателями эндотелиальной функции и уровнем провоспалительных цитокинов у больных АГ с метаболическими нарушениями

Показатели эндотелиальной функции	ФНО-б	ИЛ-1в	ИЛ-6	ИЛ-8	ИНФ-г
ЭТ-1	0,78**	0,83**	0,67**	0,64**	0,45*
ЭЗВД	-0,54**	-0,57**	-0,65**	-0,74**	-0,39*

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Наряду с установленной провоспалительной цитокинемией, у больных АГ с метаболическими нарушениями имело место повышение активности противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, что, вероятно, имеет компенсаторный характер и направлено на подавление активности провоспалительных цитокинов, с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла.

Наши исследования показали повышение уровня ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови больных АГ с метаболическими нарушениями, нараставшее с прогрессированием ЭД, длительностью и тяжестью метаболических нарушений. Корреляционный анализ выявил достоверную прямую связь между содержанием ЭТ-1, фВ и концентрацией ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови обследованных больных и обратную - между величиной ЭЗВД и уровнем цитокинов провоспалительного действия.

Взаимодействие клеток крови с эндотелием, создавая первичную защиту на воспаление, осуществляют молекулы адгезии, которые становятся предикторами повреждения или активации эндотелия при субклинически текущем воспалении сосудистой стенки.



Рис. 11. Молекулы межклеточной адгезии у больных артериальной гипертензией в зависимости от метаболических нарушений.

При экспрессии растворимых молекул адгезии sVCAM-1, sICAM-2 из группы суперсемейства иммуноглобулинов и sP-селектина у больных АГ обнаружено высоко значимое снижение sICAM-2 не только в группе пациентов АГ с ИР, но и у больных АГ (рис. 11). Уровень растворимой молекулы адгезии сосудистого эндотелия sVCAM-1 имел тенденцию к повышению во всех группах пациентов с АГ, статистически значимыми оказались показатели экспрессии у больных с инсулинорезистентностью и АГ (р<0,05).

Показатели экспрессии sP-селектина как клетки хронического воспаления имели отчетливую тенденцию к повышению. Повышение sP-селектина выявлено уже у пациентов с АГ, значимо возрастал у больных АГ с ожирением (р<0,01) по сравнению с группой контроля, на 74,8% повысилась экспрессия этой молекулы у больных АГ с ИР (р<0,01). Существенное повышение содержания растворимых в крови адгезивных молекул, в частности sVCAM-1 и sP-селектина, приводят к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами, макрофагами. «Клетки воспаления» играют ключевую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки, способствуя риску тромбообразования.

Высокий уровень sVCAM-1 и sP-селектина становятся маркерами сосудистого повреждения у больных АГ с метаболическими факторами риска. Одной из вероятных причин нарушения вазомоторной функции эндотелия у наших пациентов можно считать повышение экспрессии молекул адгезии. Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между содержанием sICAM-2 и ТГ (r=-0,92; р<0,01), ОХС (r=-0,77; р<0,05) и глюкозой (r=-0,325; р<0,05). Обнаружена прямая зависимость sICAM-2 с уровнем В-лимфоцитов (r=0,39; р<0,05). Содержание sP-селектина коррелирует с выраженностью ожирения (ОТ/ОБ) (r=0,469; р<0,05), уровнями ТГ (r=0,664; р<0,01), инсулина (r=0,64; р<0,01), отражающим высокий атерогенный риск АГ с нарушением метаболизма (табл. 6).

Таблица 6. Содержание в сыворотке крови молекул межклеточной адгезии у больных АГ в зависимости от наличия ЭД

Показатель, нг/мл	Группы обследованных
	Группа контроля (n=25)	Больные с АГ без ЭД (n=24)	Больные с АГ и ЭД (n=17)
sVCAM-1	288,6±12,6	479,3±12,8*	634,9±12,6**
sICAM - 2	699,45 ± 85,16	437,47 ± 39,5*	325,41± 23,26**
sP - селектин	178,22 ± 36,88	296,46 ± 14,27*	409,62 ± 12,56**
sVCAM - 1	781,33 ± 65,12	856,54 ± 47,24	912,67 ± 43,06*

Примечание: статистическая достоверность различий с контролем: *- p < 0,05, ** - p < 0,01.

Изучение фактора Виллебранда у больных АГ выявило повышение его уровня во всех группах пациентов с АГ (табл. 7). При АГ и АГ с ожирением показатели одинаково превышали группу контроля на 12,8%, с нарушением углеводного обмена (ИР) он увеличивался на 33% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой и на 17,9% (р<0,05) по сравнению с пациентами с АГ и ожирением. Выявлена прямая корреляционная связь экспрессии sP-селектина с ФВ (r=0,482; р<0,05), отражающая высокий тромбогенный риск при наличии ИР как показатель экспрессии его на поверхности активированных тромбоцитов.

Таблица 7. Активность фактора Виллебранда у детей с АГ

Показатель эндотелиальной дисфункции	1 группа	2 группа	3 группа	Контрольная группа
	n=44	n=38	n=28	n=30
Активность фактора Виллебранда (%)	118,9 ±4,8	140,1 ± 5,07*	182,5±7,5*	105,3 ±10,1

Примечание: * - достоверность различий р < 0,05.

Таким образом, проведенные исследования установили наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями цитокинового статуса, содержанием молекул клеточной адгезии и маркерами, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудов, что свидетельствует о патогенетической роли синдрома иммунного воспаления в развитии и прогрессировании ЭД у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Выводы

1. У детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением содержания фактора Виллебранда в плазме крови, эндотелина-1 - в сыворотке крови, более выраженные, чем у больных с изолированной артериальной гипертензией. Наибольшая степень функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла определяется у больных артериальной гипертензией на фоне инсулинорезистентности.

2. Развитие эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями сопряжено с увеличением в сыворотке крови содержания цитокинов провоспалительного (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-г) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия, наибольший уровень которых имеет место у больных с расстройствами эндотелия сосудистого русла.

3. В сыворотке крови детей с артериальной гипертензией на фоне метаболических нарушений повышены концентрации молекул межклеточной адгезии, коррелирующие со степенью функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла, дислипидемией, инсулинорезистентностью.

4. Наличие иммунных цитокиновых нарушений и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у детей с метаболическими нарушениями связано с инсулинорезистентностью и, в меньшей степени, с дислипидемией.

5. Повышение в сыворотке крови детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, молекул межклеточной адгезии коррелирует с показателями ремоделирования кардиоваскулярного русла.

Практические рекомендации

1. Для получения объективной и полной картины состояния иммунной системы у детей с артериальной гипертензией с метаболическими факторами кроме стандартных методов обследования можно использовать исследование молекул межклеточной адгезии и экспрессию цитокинов.

2. При диагностике эндотелиальной дисфункции у детей рекомендуется дополнить комплекс обследования изучением функционального состояния цитокинового статуса.

3. Показаниями для оценки эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензии является наличие у них избыточной массы тела / ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

ДАД - диастолическое артериальное давление.

ИЛ - интерлейкин.

ИМТ - избыточная масса тела.

ИФН - интерферон.

МС - метаболический синдром.

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе.

О - ожирение.

САД - систолическое артериальное давление.

ФНО - фактор некроза опухоли.

ЭД - эндотелиальная дисфункция.

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация.

ЭТ - эндотелин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хасанова, Г.В. Маркеры воспаления у пациентов с метаболическими нарушениями молодого возраста / Г.В. Хасанова, А.Р. Кинзикеева, О.А.Кабанова, А.Г. Муталов // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №4. - С.30-35.

2. Хасанова, Г.В. Дисфункция эндотелия у подростков с ожирением / Г.В.Хасанова, А.Г. Муталов, А.В. Бурангулова //Матер. Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей.- М., 2008. - Вестник российского государственного медицинского университета.- № 4 (63). - 2008. - С. 32.

3. Бурангулова, А.В. Ожирение среди компонентов метаболического синдрома у детей /А.В. Бурангулова, Г.В. Хасанова //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007.- С.63-68.

4. Бурангулова, А.В. Нарушение углеводного и липидного обменов при артериальной гипертензии у подростков с ожирением /А.В. Бурангулова, Г.В. Хасанова, А.Г. Муталов //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007.- С. 68-73.

5. Бурангулова, А.В. Сократительная функция миокарда и ее взаимосвязь с функцией эндотелия у подростков с ожирением /А.В. Бурангулова, А.Г. Муталов, Г.В. Хасанова //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007.- С. 74-78.

6. Хасанова, Г.В. Воспалительный статус детей с компонентами метаболического синдрома /Г.В. Хасанова, А.Г. Муталов, Е.П. Первушина, Л.Н. Кайко //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2008.- С. 159-165.

7. Хасанова, Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов, молекул межклеточной адгезии в развитии метаболического синдрома у детей подросткового возраста /Г.В.Хасанова, А.Г.Муталов //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2009.- С.273-277.

Размещено на Allbest.ru

...