Совершенствование многокомпонентной терапии больных местнораспространённым раком шейки матки

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Кравченко Галина Рудольфовна

Уфа - 2010

Работа выполнена на кафедре онкологии и радиологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Жаров Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович

доктор медицинских наук Батталова Гюзель Юрьевна

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий»

Защита состоится 2010г. на заседании диссертационного совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России рак шейки матки занимает третье место после рака молочной железы и рака тела матки. В 2008 году в России было зарегистрировано 13375 новых случаев РШМ, из них только 28,9% выявлено при профилактических осмотрах. РШМ в I-II стадиях диагностируется в 58,5%, в III-IV - в 39,6% (III стадии - 29,5%, IV- 10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза в 2008 году по Российской Федерации составила 19,4% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).

Средний возраст больных раком шейки матки в 1997 году составлял 56,1 лет, в 2007 году составил 52,6 года. В настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости раком шейки матки у молодых женщин в возрасте до 40 лет. Особенно заметно её увеличение у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет в среднем 2,1% (Чиссов В.И., 2009).

Таким образом, в последние десятилетия сложились следующие крайне неблагоприятные тенденции: при относительной стабильности заболеваемости раком шейки матки в целом растет заболеваемость женщин репродуктивного возраста, а также увеличивается частота запущенных форм. У пациенток молодого возраста, как правило, нет грубой сопутствующей патологии, следовательно, они имеют достаточно большие потенциальные резервы организма для более агрессивного лечения. Высокие цифры запущенности рака шейки матки, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже имеющихся на сегодняшний день хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения (Ашрафян Л.А. и др., 2007).

Современные успехи химиолучевой терапии в лечении больных раком шейки матки II-IVа стадиями позволяют добиться значительной регрессии опухоли, переводя процесс в резектабельное состояние (Квеладзе В.В., 2005). Учитывая молодой и средний возраст большинства больных, удаление остаточной опухоли в области первичного очага и, особенно, в зоне лимфатического коллектора, может являться перспективным направлением повышения эффективности лечения больных с местнораспространённым раком шейки матки (Жаров А.В., 2006г.). Однако необходимо отметить, что операция Вертгейма, проводимая после неоадьювантной полихимиотерапии и предоперационной лучевой терапии, представляет собой сложное и травматичное вмешательство, чреватое серьезными интра- и послеоперационными осложнениями (Кузнецов В.В., 2005). Работ по изучению роли хирургического вмешательства при лечении местнораспространённых форм РШМ в современной литературе очень мало, а имеющиеся в них данные базируются на небольшом количестве наблюдений. Все вышеперечисленное говорит об актуальности исследования и перспективности ее дальнейшего изучения.

Цель исследования

Целью настоящей работы является повышение эффективности многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки путем включения в схему многокомпонентного лечения хирургического этапа.

Задачи исследования

Оценить лечебный эффект у пациенток с местнораспространёнными формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение, от применения неоадьювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и/или предоперационной лучевой терапии.

Провести сравнительный анализ осложнений многокомпонентного и комбинированного лечения больных раком шейки матки с целью выявить дополнительные осложнения и трудности при применении многокомпонентного лечения.

Оценить отдалённые результаты лечения пациенток с местнораспространёнными формами рака шейки матки, получивших многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа.

Разработать показания и внедрить в практику методику многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки. рак шейка матка полихимиотерапия

Научная новизна

Дана научная оценка роли хирургического этапа в плане многокомпонентной терапии больных местнораспространённым раком шейки матки, изучена частота и тяжесть осложнений многокомпонентного лечения у данной категории пациенток.

Получены новые данные об отдалённых результатах многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с применением у них хирургического вмешательства.

Определены критерии отбора больных местнораспространёнными формами рака шейки матки для хирургического этапа лечения.

Практическая значимость

Усовершенствована методика многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки, включающая НАПХТ и/или предоперационную лучевую терапию, позволяющая перевести местнораспространённый процесс в условно-локализованную форму. Разработанная методика позволяет выполнить оперативное вмешательство в объеме операции Вертгейма у больных со II-III стадиями заболевания.

Использование хирургического вмешательства в многокомпонентном лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки улучшает отдалённые результаты лечения данной категории пациенток.

Разработанные критерии отбора пациенток к проведению хирургического этапа лечения позволяют расширить возможности лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГЛПУ «Челябинского областного клинического онкологического диспансера», внесены в учебный план кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедры онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хирургический этап может быть включен в схему многокомпонентного лечения у больных с местнораспространёнными формами заболевания.

2. Включение в схему лечения неоадьювантной полихимиотерапии, предоперационной лучевой терапии, операции не влияет на сроки проведения каждого этапа многокомпонентной терапии.

3. Использование хирургического вмешательства у пациенток с выраженной резорбцией опухоли от применения НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, переводящих местнораспространённый процесс в условно-локализованный, позволяет добиться улучшения отдалённых результатов лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации изложены в материалах XI Российского онкологического конгресса (Москва, ноябрь 2007г.), международного конгресса по онкохирургии (Краснодар, 2008г.), VII съезда онкологов России (Москва, октябрь 2009г.). Доложены и обсуждены на заседании Челябинского областного общества онкологов (Челябинск, декабрь 2007г.), VI съезде врачей Челябинской области (Челябинск, ноябрь 2008 г.), в завершённом виде диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, с участием врачей онкологов и радиологов ГЛПУ ЧОКОД (2010г., г. Челябинск).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, VI глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Изложена на 159 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 10 рисунками и содержит 22 таблицы. Указатель литературы содержит 236 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу работы положены ретро- и проспективные исследования 85 больных местнораспространёнными формами рака шейки матки, получавшими многокомпонентное лечение в гинекологическом и радиологическом отделениях Челябинского областного клинического онкологического диспансера в период с февраля 1998 по декабрь 2005 года. Всем пациенткам было проведено многокомпонентное лечение, состоящее из трех этапов: НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии, хирургического лечения в объеме операции Вертгейма и послеоперационной лучевой терапии. В зависимости от I этапа лечения все пациентки были разделены на три подгруппы: получившие только предоперационную лучевую терапию (9 пациенток), только НАПХТ (49 пациенток) и получившие предоперационную лучевую терапию в сочетании с НАПХТ (27 пациенток).

Возраст больных варьировал от 18 до 63 лет. Средний возраст составлял 39,6±1,8 лет.

Распределение больных по стадиям было следующим: рак шейки матки IIb (Т2bN0М0) диагностирован у 43 (50,6%) пациенток; IIIа (Т3аN0М0) у 8 (9,4%); IIIb у 34 (40,0%).

По системе TNM IIIb стадия распределялась следующим образом: метастатические варианты: Т2bN1М0 у 9 (10,6%) пациенток, Т3аN1М0 у 3 (3,5%), Т3bN1М0 у 7 (8,2%); и Т3bN0М0 - у 15 (17,7%) больных. Метастатический вариант был установлен при морфологическом исследовании тазовых лимфатических узлов после операции и встретился у 19 (22,3%) пациенток.

У всех пациенток клинический диагноз рака шейки матки имел морфологическое подтверждение: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий у 67 (78,8%) больных, из них низкодифференцированный из мелких клеток у 15 (17,7%); аденокарцинома у 17 (20,0%) больных и железисто-плоскоклеточный у 1 (1,2%) пациентки.

Форма роста первичной опухоли у 20 (23,5%) больной была экзофитной, у 27 (31,8%) - эндофитной и у 38 (44,7%) пациенток - смешанной.

Особенности хирургического вмешательства и течение послеоперационного периода у основной группы больных местнораспространёнными формами рака шейки матки мы сравнили с группой из 50 пациенток, которым хирургическое вмешательство было проведено на 1 этапе комбинированного лечения. У данной группы больных опухоль не выходила за пределы шейки матки, и до операции был установлен диагноз рак шейки матки I стадии.

Возраст больных в группе контроля варьировал от 23 лет до 61 года, средний возраст составил 37,8±1,2 года.

Распределение по стадиям было следующим: рак шейки матки Ib стадия (Т1bN0М0) - 39 (78,0%), IIа стадия (Т2аN0М0) - 5 (10,0%), IIIb стадия (Т1bN1М0) - 2 (4,0%) и IIIb стадия (Т2аN1М0) - 4 (8,0%).

У всех пациенток клинический диагноз рака шейки матки имел морфологическое подтверждение: плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий у 48 (96,0%), аденокарцинома у 2 (4,0%) женщин.

Для объективизации клинических данных использовались: 1) трансабдоминальная ультрасонография (по показаниям - трансвагинальное ультразвуковое исследование) с помощью которых можно было определить размеры шейки и тела матки, объем шейки матки, состояние параметральной клетчатки, оценить состояние стенок мочевого пузыря, осмотреть другие органы брюшной полости и малого таза, определить состояние почек, периферических лимфатических узлов; 2) доплеровская ультрасонография позволяла определить скорость кровотока в сосудах малого таза и непосредственно в опухоли, что необходимо для оценки динамики опухолевого процесса.

Ультразвуковые исследования (УЗИ) проводили на аппаратах: HITACHI 6500 с конвексным многочастотным датчиком 2,5-5,0 Мгц; IMAGE POINT HX с конвексным многочастотным датчиком 2,5-5,0 Мгц, с внутриполостным многочастотным датчиком 5,0-7,5 Мгц. Ультразвуковые исследования выполняли трансабдоминальным и трансвагинальным доступом. Ультразвуковые исследования проводили в В-режиме, в режиме цветового допплеровского картирования, в режиме импульсно-волновой доплерометрии. Объем шейки матки и параметры кровотока сосудов шейки матки измеряли до лечения, после первого и второго курсов НАПХТ.

Мы использовали следующие схемы многокомпонентного лечения местнораспространённых форм рака шейки матки:

1.НАПХТ, операция Вертгейма , послеоперационная лучевая терапия.

2. Предоперационная лучевая терапия: дистанционная гамма-терапия (ДГТ) и/или внутриполостная гамма-терапия (ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

3. НАПХТ и предоперационная лучевая терапия (ДГТ и/или ВПГТ), операция Вертгейма, послеоперационная лучевая терапия.

Комбинированное лечение, состоящее из операции Вертгейма и послеоперационной лучевой терапии, применялось у больных контрольной группы.

В исследуемой группе 76 (89,4%) больным до хирургического лечения проводилась НАПХТ с учетом гистологического варианта опухоли. Количество циклов НАПХТ выбиралось в зависимости от динамики процесса, назначалось не менее 2-х циклов. При железистом и железисто-плоскоклеточном вариантах опухоли по схеме: циклофосфан 600 мг/м2 - внутримышечно 1 день, доксорубицин 40 мг/м2 - 1 день внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 - 1 день после предварительной гипергидратации с премедикацией седативными, противорвотными и гормональными препаратами. Интервал между циклами 21 день (проведена 18 больным - 21,2%). При плоскоклеточном варианте использовали схему: GeeNU 80 мг/м2 / ломустин / в 1 день перорально, 5-фторурацил по 350 мг/м2 - со 2 по 6 дни внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 - на 7 день с водной нагрузкой до 2 литров жидкости внутривенно капельно на фоне антиэметиков (проведена 58 пациенткам - 68,2%). После проведения НАПХТ оценивалась её эффективность. Для оценки объективного эффекта НАПХТ использовали критерии, предложенные комитетом экспертов ВОЗ. Выраженность побочных реакций у больных оценена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC (шкала токсичности NCI-EORTC).

При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища проводилась ВПГТ с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней и последующей операцией через 24-48 часов. Внутриполостное облучение проводилось на шланговом аппарате «Агат-В2» с активностью источников СО-60 в диапазоне 6,8-13,5 ГБк. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях проводилась ДГТ в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 2-3 недели. Дистанционный этап проводили с двух противолежащих полей 16 х 17-20 см на аппарате «Луч-1». Разовая очаговая доза в точках В - 2 Грея, суммарная - 20 Грей. Затем продолжали облучение на аппарате «Рокус-М» в режиме двухосевой ротации с углом качания 180 градусов и расстоянием между осями 6 см до суммарной дозы 30 Грей в точках В. Всего предоперационную ВПГТ получили 17 (20,0%) человек и ДГТ 21 (24,7%) пациентка.

После того как местнораспространённый процесс локализовался, больным выполнялось хирургическое лечение в объеме операции Вертгейма.

Последним этапом многокомпонентного лечения проводилась послеоперационная лучевая терапия. Послеоперационный этап облучения доводился до суммарной радикальной дозы в точке В 40-50 Грей. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы ДГТ доводилась до суммарной дозы 50 Грей в точке В, при отсутствии метастазов - до 40 Грей в точке В с разовой дозой 2 Грея.

Для сравнения групп больных по количественным признакам, имеющим нормальное распределение, использовались методы параметрической статистики - критерий Стьюдента.

Сравнение качественных признаков проводилось с помощью таблиц сопряженности (хи-квадрат по методу Пирсона). Для сравнения качественных признаков, имеющих малое абсолютное значение, использовался точный двусторонний критерий Фишера.

Различия считали значимыми при p<0,05. Результаты исследования обрабатывались на персональном компьютере с использованием лицензионной статистической программы SPSS 13.0.

Результаты исследования

После проведения НАПХТ и предоперационной лучевой терапии оценивалась эффективность проведенного лечения. Эффект оценивали по субъективным и объективным данным. Субъективный эффект оценивался по изменению общего и локального статуса, жалоб больной.

Улучшение общего состояния отметили 69 человек (81,2%). Изначально у 58 (68,2%) пациенток были постоянные боли внизу живота тянущего характера. После проведения 1 этапа многокомпонентного лечения боли прекратились у 49 (57,6%) женщин, а у 9 (10,6%) стали менее интенсивными или непостоянными. Дизурические явления прекратились у 19 (22,4%) из 26 пациенток. 59 (69,4%) человек отметили появление более обильных водянистых и серозно-геморрагических выделений, что обусловлено резорбцией опухоли на фоне проводимой лекарственной терапии. 7 (8,2%) из 11 больных с анемией отметили прекращение кровянистых выделений.

Лучше всего на фоне проводимой лекарственной терапии подвергался резорбции экзофитный компонент опухоли. Папиллярные разрастания, контактно кровоточащие, после 1-го курса НАПХТ подверглись резорбции, но остались еще атипичные сосуды и гипертрофия шейки матки (рис. 1б). После 2-х курсов НАПХТ шейка матки приобретает нормальные размеры и в некоторых местах наступает ел эпителизация (рис. 1в).

На рисунке 1 показан внешний вид шейки матки до лечения, после 1 курса НАПХТ и после 2 курса НАПХТ.

а) б) в)

Рис. 1 Внешний вид шейки матки в зеркалах до лечения (а), после 1 курса НАПХТ (б), после 2 курсов НАПХТ (в).

Объективный эффект определялся также по данным УЗИ. На рисунке 2(а) представлена сонограмма больной раком шейки матки III стадии до лечения в В-режиме. Объем шейки матки 44смі, контуры нечеткие неровные, эхоструктура неоднородная. На рис 2(б) представлена сонограмма шейки матки той же пациентки после двух курсов НАПХТ в В-режиме. Объем шейки матки 4смі, контуры четкие, ровные, эхоструктура неоднородная. Отмечается выраженное уменьшение объема шейки матки после лечения.

На рисунке 3(а) представлена сонограмма больной раком шейки матки III стадии до лечения в триплексном режиме. Отмечается выраженная сосудистая сеть шейки матки. На рисунке 3(б) представлена сонограмма той же больной в триплексном режиме после двух курсов НАПХТ. Отмечается уменьшение степени васкуляризации шейки матки. При местнораспространённом процессе сосуды малого таза сдавливаются опухолью, вследствие этого давление в просвете сосудов повышается, что ведет к увеличению скорости кровотока. В процессе лечения происходит резорбция опухоли, снижение давления в просвете сосудов и, как следствие, снижение скорости кровотока.

а)б)

Рис. 2. Динамика изменения объема поражения шейки матки и параметриев: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

а)б)

Рисунок 3. Динамика изменения объема кровотока: до лечения (а), после 2 курсов НАПХТ (б).

Данные объективных и субъективных исследований определили степень резорбции опухоли после проведения 1 этапа многокомпонентного лечения. Частичных регрессий отмечено в 91,8% наблюдений, полных - в 8,2% случаев. Наибольший процент полных регрессий (14,8%) встретился в группе больных, которые получили НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией.

Многокомпонентное лечение больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с применением НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии сопровождается различного рода реакциями и осложнениями. Гематологические токсические реакции, возникшие во время проведения НАПХТ, были следующие: лейкопения I степени отмечена у 2 (2,4%) больных, II - у 10 (11,8%), III - у 5 (5,9%) больных. Нейтропения III степени выявлена у 2 (2,4%) больных. Анемия I-II степени установлена у 7 (8,2%) пациенток. Статистически значимых различий по общему количеству осложнений 1 этапа многокомпонентного лечения в группах больных отмечено не было (чІ=4,3; р=0,116). Наибольшее количество осложнений и их частота после проведения 1 этапа лечения отмечены в подгруппе пациенток, которые получили НАПХТ и предоперационную лучевую терапию - 25,9% и 0,41. Все токсические реакции были купированы назначением медикаментозных средств и не явились препятствием для проведения следующего этапа лечения.

Безусловно, резорбция местнораспространённого опухолевого процесса вследствие воздействия НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии нередко сопровождается существенным изменением гистологической структуры тканей, которые проявляются очагами воспаления и фиброзирования. Вследствие этого операция Вертгейма может сопровождаться увеличением числа осложнений, как во время операции, так и после её выполнения. Интра-операционные осложнения в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, были отмечены следующие: кровотечение - у 5 (5,9%) больных, травма мочевого пузыря - у 2 (2,4%), пересечение запирательного нерва - также у 2 (2,4%) пациенток, ранение мочеточника - у 1 (1,2%) больной. У пациенток, получивших комбинированное лечение, установлены следующие интраоперационные осложнения: кровотечение - у 2 (4,0%) больных, пересечение запирательного нерва - у 1 (2,0%) пациентки. В целом процент интраоперационных осложнений больше в исследуемой группе - 11,8±3,5% по сравнению с контрольной - 6,0±3,4%, что вполне естественно, учитывая первоначальную степень распространенности процесса, так как на месте резорбировавшейся ткани формируется фиброзно-некротическая ткань. Наибольший процент осложнений оказался в группе больных, получивших наиболее агрессивную терапию на первом этапе лечения - НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 14,8±3,8%. Также частота осложнений на одного человека самая высокая у пациенток этой группы составила 0,15 осложнений на одного человека, самая низкая в контрольной группе - 0,06. Статистически значимых различий по количеству интраоперационных осложнений в группах больных отмечено не было (чІ=1,653; р=0,648).

Ранние послеоперационные осложнения мы разделили на гематологические, урологические осложнения, осложнения, связанные с лимфаденэктомией и прочие. Среди гематологических осложнений в основной группе преобладала анемия II cтепени - встретилась у 11 (12,9%) больных, в контрольной - у 2 (4,0%). Анемия III степени встретилась у 1 (3,7%) пациентки, получившей на 1 этапе лечения НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. В 11 (12,9%) наблюдениях в исследуемой группе были отмечены лимфатические кисты, причем у 6 (22,2%) из подгруппы больных, получивших НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией, в контрольной - у 5 (10,0%) пациенток. Воспалительные послеоперационные инфильтраты имели место у 4 (4,7%) больных основной группы и только у 1 (2,0%) больной контрольной группы. Атония мочевого пузыря и атония кишечника встретились только в исследуемой группе в 5 (5,9%) случаях. Вторичный уретерогидронефроз был отмечен у 1 (1,2%) больной, получившей предоперационную лучевую терапию. Нагноение послеоперационной раны с расхождением швов передней брюшной стенки было зарегистрировано у 2 (2,4%) больных исследуемой группы: у одной пациентки, получившей только НАПХТ и одной больной, получившей НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. В контрольной группе таких осложнений не зарегистрировано. В целом ранних послеоперационных осложнений оказалось больше в подгруппах пациенток, получивших на I этапе лечения предоперационную лучевую терапию и НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 66,7±15,7% и 48,1±9,6% соответственно. Частота осложнений была также выше именно в этих подгруппах - 0,78 и 0,80. Сравнение общего количества ранних послеоперационных осложнений в группах больных показало максимально статистически значимые различия (чІ=20,003; р<0,001).

Гематологические токсические реакции и осложнения, возникшие на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии, представлены в наибольшем количестве лейкопенией II степени, которая зарегистрирована у 22 (25,9%) больных основной группы и только у 4 (8,0%) пациенток контрольной группы. Лейкопения III степени была отмечена у 6 (7,1%) человек основной группы. В контрольной группе случаев лейкопении III степени не зарегистрировано. Лейкопения I степени была отмечена у 4 (4,7%) больных основной группы, из них только в подгруппе пациенток, получивших на 1 этапе лечения НАПХТ, и у 5 (10,0%) человек контрольной группы. Анемия I-II степени зарегистрирована у 15 (17,6%) пациенток основной группы и 5 (10,0%) больных контрольной группы. Обращают на себя внимание 9 (33,3%) случаев некротического эпителиита и 2 (7,4%) случая образования пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей с последующим развитием некротических изменений органов малого таза и смертью больных от данных осложнений в подгруппе больных, получивших на 1 этапе лечения НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией. Постлучевой цистит встретился у 8 (9,4%) пациенток основной группы и у 4 (8,0%) больных контрольной группы. Фиброз параметральной клетчатки - у 7 (8,2%) человек исследуемой группы и 3 (6,0%) больных контрольной группы. Постлучевой ректит - у 2 (2,4%) человек основной группы и 2 (4,0%) пациенток контрольной группы. Наибольшее количество осложнений III этапа многокомпонентного лечения 88,9±10,5% отмечено у больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений значительно больше в группе пациенток, получивших НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией, где у 9 из 27 человек встретилось 3-6 осложнений, процент осложнений составил 59,3±9,5%, частота - 1,52. Сравнение общего количества осложнений III этапа многокомпонентного лечения в группах больных показало максимально статистически значимые различия (чІ=20,799; р<0,001).

Основным показателем эффективности лечения считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Решающее значение на выживаемость больных РШМ оказывает стадия процесса. Кривые Каплана-Мейера, оценивающие выживаемость больных со II и с III стадиями заболевания представлены на рисунках 4 и 5. 

Рис. 4. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных со II стадией заболевания.

Рис. 5. Кривая Каплана - Мейера, оценивающая выживаемость больных с III стадией заболевания.

Со II стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 100%, трёхлетняя - 97,7±2,3%, пятилетняя - 86,0±5,3%. С III стадией заболевания одногодичная выживаемость составила 97,6±2,4%, трехлетняя - 76,2±6,6%, пятилетняя выживаемость осталась на цифрах трехлетней, так как после трёхлетнего периода наблюдения умерших не было.

Один из наиболее неблагоприятных факторов - это метастазы в регионарные лимфатические узлы. У всех больных были изучены послеоперационные препараты на предмет наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах. Оценивалось число пораженных лимфатических узлов, степень замещения лимфоидной ткани и наличие перинодулярного роста опухоли. В группе больных без метастатического поражения тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 100%, пятилетняя - 92,4±3,3%. В группе больных с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов одногодичная выживаемость составила 94,7±5,1%, пятилетняя - 68,4±10,7%. С метастазами в 3-х лимфатических узлах и более все 4 пациентки погибли на сроке от 1 до 2 лет.

Причинами смерти больных со II и III стадиями заболевания явились: генерализация процесса у 4 (4,5±2,2%) больных на сроке от 7 до 19 месяцев - это были метастазы в легкие, печень, позвоночник; неизлеченность - у 3 (3,4±2,0%) пациенток; местные и локо-регионарные рецидивы возникли у 2 (2,2±1,6%) больных на сроке от 9 до 12 месяцев, смерть от осложнений (некроза клетчатки малого таза и гнойной интоксикации) наступила на 13 и 14 месяцах после окончания лечения также у 2 (2,2±1,6%) пациенток.

Показаниями к многокомпонентному лечению больных местнораспространенными формами рака шейки матки с включением хирургического компонента являлись:

- достаточная эффективность 1 этапа лечения, установленная при клиническом и объективном исследовании (перевод местнораспространенного процесса в условно-локализованную форму, полное исчезновение инфильтратов в параметральной клетчатке); в случаях сомнительного результата лечения после проведения 1 этапа лечения следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии;

- молодой возраст пациенток (до 50 лет), отсутствие у них тяжелой соматической патологии;

- исходно высокий уровень качества жизни от 0 до 2 баллов по шкале ЕСОG;

- низкая дифференцировка опухоли (низкодифференцированные варианты плоскоклеточного рака) и железистые формы опухоли;

- низкая (не выше 2 степени) токсичность НАПХТ;

- наличие информированного согласия пациентки с разъяснением возможных осложнений.

ВЫВОДЫ

Неоадьювантная полихимиотерапия и/или предоперационная лучевая терапия на первом этапе многокомпонентного лечения у 8,2±3,0% больных РШМ IIb-IIIb стадий приводит к полной резорбции первичной опухоли, у 91,8±3,0% пациенток - к частичной резорбции. При выраженной резорбции опухоли (полной или частичной регрессии не менее 70-80%, отсутствии инфильтратов в параметральной клетчатке) возможно проведение хирургического этапа в объёме операции Вертгейма.

Операция Вертгейма, проводимая после неоадьювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии, является более сложной в техническом отношении и процент её осложнений выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной - 11,8±3,5% и 6,0±3,4% (р=0,648). Наибольшее число ранних послеоперационных осложнений встречается у пациенток с проведением до операции предоперационной лучевой терапии - 66,7±15,7% (р<0,05). Самое большое количество осложнений 88,9±10,5% (р<0,05) получено при проведении III этапа лечения - послеоперационной лучевой терапии в группе больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений больше в группе пациенток, получивших неоадьювантную полихимиотерапию в сочетании с предоперационной лучевой терапией - 2 летальных исхода у больных с множественными пузырно-влагалищными и кишечно-влагалищными свищами, также у 9 пациенток этой группы встретилось по 3-6 осложнений.

3. Многокомпонентное лечение с включением хирургического этапа улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с местнораспространённым процессом. Пятилетняя выживаемость больных РШМ со II стадией заболевания составляет 86,0±5,3%, с III стадией заболевания - 76,2±6,6%. Многокомпонентное лечение улучшает показатели пятилетней выживаемости у больных с таким неблагоприятным прогностическим фактором, как метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. Пятилетняя выживаемость больных с метастазами в тазовые лимфатические узлы в группе больных, получивших многокомпонентное лечение, составила 68,4±10,7%. Результаты ухудшаются при поражении 3-х и более лимфатических узлов.

4. Разработана программа и определены показания к многокомпонентному лечению больных местнораспространёнными формами РШМ с использованием на I этапе неоадьювантной полихимиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с целью перевести местнораспространённый процесс в условно-локализованную форму, после чего на II этапе лечения выполняется операция Вертгейма, на III этапе лечения проводится послеоперационная лучевая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать в лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки многокомпонентный подход. Под местнораспространённым процессом подразумевается процесс, выходящий за пределы органа при отсутствии отдалённых метастазов. На I этапе лечения с целью перевода местнораспространённого процесса в условно-локализованную форму применять неоадьювантную полихимиотерапию по схеме САР при железистом варианте опухоли и схему LFP при плоскоклеточных вариантах опухоли. Проводится не менее 2 курсов полихимиотерапии с интервалом в 3 недели.

2. При сохранении остаточной инфильтрации сводов влагалища рекомендуется проведение внутриполостной гамма-терапии с разовой дозой 10 Грей в точке А до суммарной дозы 20 Грей с интервалом 4-5 дней с последующей операцией по типу Вертгейма через 24-48 часов.

3. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях рекомендуется проведение дистанционной гамма-терапии в традиционном режиме до 30 Грей в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 3 недели. При сомнительных результатах лечения при проведении 30 Грей следует отдавать предпочтение сочетанной лучевой терапии.

4. При местнораспространённом раке шейки матки хирургический этап может и должен включаться в план комплексного лечения больных при переводе опухоли в резектабельное состояние, проведение дополнительных методик специальной терапии не влияет на соблюдение общего плана лечения.

5. С целью профилактики осложнений I этапа лечения рекомендуется назначение препаратов, стимулирующих кроветворение, иммуномодуляторов, витаминотерапии. Профилактика осложнений II этапа лечения заключается в адекватном дренировании, ликвидации лимфатических кист, своевременном и адекватном восполнении кровопотери и коррекции показателей крови. Осложнения III этапа многокомпонентной терапии можно уменьшить хорошей местной обработкой возникающих постлучевых реакций и изменений в органах и тканях. Данные рекомендации могут быть использованы в широкой сети онкологических учреждений страны.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Отдаленные результаты комплексного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов // XI Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса. - 2007. - С. 217. (соавт. А.В. Жаров, А.В. Важенин, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

2. Отдаленные результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов // Иероглиф. - 2008. - Т. 11, № 34. - С. 1394. (соавт. А.В. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

3. Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки без метастатического поражения тазовых лимфатических узлов // Краснодар. - 2008. - №2(6). - С.48. (соавт. А.В. Жаров).

4. Осложнения многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Онкохирургия. - 2008. - № 2. - С. 51. (соавт. А.В. Жаров, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

5. Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 3(33). - С. 20-23.

6. Хирургический этап как основной в комплексном лечении больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Креативная хирургия и онкология. - 2009. - № 1. - С. 33-35.

7. Осложнения и отдалённые результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // Сборник научных работ по материалам научно-практической конференции «Популяционное здоровье. Наш вклад в его укрепление». - Челябинск. - 2009. - С. 54-55. (соавт. А.В. Важенин А.В. Жаров, Л.Ф. Чернова).

8. Изменение взглядов на роль хирургического лечения больных местнораспространёнными формами рака шейки матки // VII съезд онкологов России. Сборник материалов. - Москва. - 2009. - Т. 2. - С. 53. (соавт. А.В. Жаров, А.В. Важенин, Л.Ф. Чернова, И.Г. Шимоткина).

Размещено на Allbest.ru