Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гарифуллин Булат Назирович

Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда

14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Уфа - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Срульевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мышкин Владимир Александрович;

доктор медицинских наук, профессор Валеева Лилия Анваровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего и профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «____» декабря 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03. при Государственном образовательном учреждении высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего и профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Автореферат разослан «____» __________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Г.Х. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

гемодинамический карведилол метопролол инфаркт

Актуальность исследования. По прогнозу экспертов ВОЗ, к 2020 году ишемическая болезнь сердца (ИБС) станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти [Оганов Р.Г., 2007; Murray C.J., 1997]. В России показатели смертности выше среднеевропейских, и поэтому актуальность борьбы с кардиоваскулярной патологией особенно высока [Гафаров В.В., 2005]. Однако даже в экономически благополучных странах Западной Европы уменьшение числа фатальных исходов от ИБС в конце XX века объясняется, в основном, снижением заболеваемости, а не смертности от инфаркта миокарда (ИМ) [Kesteloot H., 2006; O'Hara T. et al., 2008]. Этот факт обосновывает важность разработки и внедрения в клиническую практику лечебных подходов, направленных на улучшение прогноза больных с состоявшимся крупным коронарным событием [Simoons M., 2003].

Значительное место в терапии больных ИМ занимают бета-адреноблокаторы (БАБ) [Явелов И.С., 2008]. Основным аргументом их применения является позитивное влияние на частоту возникновения конечных точек заболевания. На сегодняшний день нет доказательств того, что какой-то конкретный БАБ более эффективен при нестабильных формах ИБС [LopezSendon J. et al., 2004]. В то же время в арсенале кардиологов имеются БАБ третьего поколения, обладающие рядом существенных преимуществ перед препаратами предыдущих генераций.

Карведилол - неселективный бета-адреноблокатор III поколения, обладающий б₁-блокирующим эффектом [Bristow M.R. et al., 1998]. В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности терапии карведилолом хронической сердечной недостаточности, стабильных форм ИБС, артериальной гипертензии [Преображенский Д.В., 2006]. На этом фоне ощущается явный дефицит информации касательно характера применения карведилола у больных в остром периоде ИМ, в том числе в сравнительном аспекте.

Имеются отрывочные сведения, что карведилол оказывает воздействие на состояние тромбоцитарного гемостаза - ведущего фактора развития нестабильных форм ИБС [Petrikova M. et al., 2005]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к карведилолу. Вышесказанное диктует необходимость исследований, в которых было бы оценено влияние карведилола на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз в условиях максимальной экспрессии проагрегантных агентов.

Цель исследования: клинико-фармакологический анализ влияния бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на гемодинамику и гемостаз у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрата у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Оценить применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы и контроля эффективности терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST бета-адреноблокаторами.

3. Изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, ристамицином и коллагеном у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

4. Определить степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на объемные показатели тромбоцитов и растворимую фракцию CD40 в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Установить характер и степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на плазменно-коагуляционный гемостаз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Научная новизна. Впервые проведено сопоставление двух общепринятых режимов терапии ИМПST карведилолом и метопрололом по влиянию на показатели гемодинамики и вероятность негативных событий, рассчитанную с привлечением системы прогнозирования риска GRACE. Показана применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы бета-адреноблокатора и определения целевых показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Впервые выявлено влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у пациентов с ИМПST. Показано влияние карведилола и метопролола тартрата на уровень маркеров агрегационного потенциала тромбоцитов - среднего объема тромбоцитов (MPV), sCD40L - на фоне развившегося острого коронарного события. Определены корреляции между различными методами исследования агрегации тромбоцитов, на основании чего выбран наиболее доступный и информативный инструмент прогнозирования высокой агрегационной способности тромбоцитов для внедрения в клиническую практику ургентной кардиологии (показатель среднего объема тромбоцитов).

Практическая значимость работы. Калькулятор регистра GRACE позволяет оперативно корректировать режим терапии БАБ с целью достижения минимально возможного риска негативных последствий. Результаты исследования дополняют список положительных эффектов карведилола у больных ИМПST за счет наличия у препарата дезагрегантных свойств. Параметры агрегации тромбоцитов, отражающие как тяжесть, так и прогноз ИМПST, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки эффективности терапии бета-адреноблокаторами. Определение MPV является целесообразным в качестве повседневного клинического метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Использованные в исследовании схемы терапии карведилолом и метопролола тартратом сопоставимы по достижению целевых параметров гемодинамики (АД, ЧСС) к середине 4-й недели заболевания. Схема назначения карведилола является более прогнозируемой, требуя меньшего числа коррекций дозы препарата в ответ на избыточное урежение ЧСС или снижение АД.

2. Обоснованные с точки зрения доказательной медицины режимы терапии пациентов с ИМПST карведилолом и метопрололом сопоставимы по влиянию на прогноз фатальных исходов, рассчитанный согласно данных регистра GRACE. В свою очередь, калькулятор регистра GRACE представляет простой инструмент контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами больных ИМПST.

3. В случае неосложненного ИМПST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на этапы агрегации тромбоцитов, модулируемые введением в качестве индукторов агрегации АДФ в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Карведилол более выражено, чем метопролола тартрат, снижает средний объем тромбоцитов, выступающий независимым предиктором негативных исходов ИМПST. В тоже время использованные режимы терапии бета-адреноблокаторов сопоставимо влияют на концентрацию sCD40L и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Показатели среднего объема тромбоцитов имеют прямую корреляцию с параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в высокой концентрации и коллагеном. Это позволяет рассматривать определение MPV в условиях реальной клинической практики в качестве рутинного метода оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с ИМПST.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной конференции “Фармация и общественное здоровье” (г. Екатеринбург, 2009 г.), на 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых “Вопросы теоретической и практической медицины” (г. Уфа, 2009), на международной заочной конференции молодых ученых “Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития регионов” в рамках I Форума молодых ученых Приволжского федерального округа (Уфа, 2009). Апробация работы состоялась 8 октября 2009 года на заседании проблемной комиссии “Фармакология и фармация” ГОУ ВПО “БГМУ Росздрава”. Результаты исследования внедрены в работу отделений МУ ГКБ №13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО “Башкирский государственный медицинский университет Росздрава”. Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и клинической кардиологии ГОУ ВПО “Башкирский государственный медицинский университет Росздрава”.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 218 источников, из них 30 отечественных и 188 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в моноцентровое, открытое, продольное, проведенное в двух параллельных группах со ступенчатым подбором дозы (карведилол) или без такового (метопролола тартрат) рандомизированное исследование, проходившее в 2006-2008 гг., были включены 86 мужчин в возрасте от 36 до 68 лет (медиана 55,0 лет [51,0;59,0]) с верифицированным первичным ИМПST неосложненного течения без тяжелой коморбидной патологии.

Диагноз ИМПST выставлялся согласно рекомендательному документу, принятому на совместной конференции ведущих кардиологических ассоциаций [The Joint ESC/ACC Committee, 2000]. Критерии отказа от включения в исследование: давность ИМПST свыше одних суток; анамнестические и ЭКГ указания на ранее перенесенный ИМ; острая сердечная недостаточность II-IV классов по Killip; желудочковые тахиаритмии, в том числе потребовавшие проведения реанимационных мероприятий; атриовентрикулярная блокада II-III степени; выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 ударов в минуту); непереносимость ацетилсалициловой кислоты, карведилола или метопролола; тяжелые заболевания других органов и систем. Дополнительно из исследования исключались больные с количеством тромбоцитов плазмы, находившемся вне предела диапазона 200-400·10⁹ л^-1 при одном из определений параметров гемостаза.

Все больные после получения лабораторно-инструментального подтверждения диагноза ИМПST были рандомизированы в две группы неотложной терапии БАБ: 1-я группа - получавшие карведилол (акридилол, “Акрихин”) - 44 человека; 2-я группа - получавшие метопролола тартрат (эгилок, “Egis”) - 42 человека. Схема назначения карведилола подразумевала применение препарата в дебютные сутки ИМПST в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы карведилола каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки. Метопролола тартрат назначался по агрессивной схеме (200 мг/сутки per os изначально в четыре, а со второго дня заболевания в два приема) без предварительной титрации дозы. Критериями к остановке увеличения дозы карведилола или началу обратного титрования дозы метопролола тартрата являлись достижение ЧСС в покое ниже 55 ударов в минуту или снижение уровня АД менее 100/70 мм.рт.ст. при отсутствии назначения других лекарственных средств, обладающих гипотензивным эффектом и более низким рекомендательным классом при ИМПST (нитраты, ингибиторы АПФ). Также пересмотр дозы БАБ проводился в случае регистрации на ЭКГ атриовентрикулярной блокады I степени.

Пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с редакцией Национальных рекомендаций, имевшейся на момент начала исследования. У всех больных использовались ацетилсалициловая кислота, нефракционированный гепарин, симвастатин. 46,5% пациентов выступили реципиентами тромболитической терапии стрептокиназой. В зависимости от клинического течения ИМПST больным назначались ингибиторы АПФ (эналаприл, зофеноприл) и нитраты.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Клинико-анамнестическая характеристика обследованных больных

Показатель	Карведилол, n=44	Метопролол, n=42	р
Возраст, годы (Me [lq;uq])	55,0 [51,0;59,0]	54,5 [50,0;58,0]	0,58
Факторы риска ИБС	АГ в анамнезе, n (%)	35 (79,6)	29 (69,0)	0,33
	Курение, n (%)	35 (79,5)	31 (73,8)	0,61
	Индекс массы тела, кг·м-2 (Me [lq;uq])	26,80 [25,4;28,0]	27,1 [25,8;28,5]	0,58
Исходная концентрация общего холестерина, ммоль·л-1 (М±SD)	5,30±0,67	5,44±0,80	0,38
ИМ нижней стенки ЛЖ, n (%)	15 (34,1)	16 (38,1)	1,00
ИМ передней стенки ЛЖ, n (%)	29 (65,9)	26 (61,9)	1,00
формирующаяся аневризма ЛЖ, n (%)	11 (25,0)	9 (21,4)	0,80
Пребывание в реанимации, дней (Me [lq;uq])	3,0 [3,0-4,0]	3,0 [3,0-4,0]	0,17
Индекс TIMI, % (Me [lq;uq])	2,2 [1,6;2,2]	1,6 [1,6;2,2]	0,24
Системный тромболизис (стрептокиназа), n (%)	21 (47,7)	19 (45,2)	0,83

Стратификацию риска смерти пациентов при поступлении и выписке из стационара выполняли с использованием калькулятора регистра GRACE (htpp://www.outcomes.org/grace). Конечной точкой как на госпитальном этапе, так и после выписки (в течение 6 месяцев от дебюта ИМПST) считали смерть пациента от любых причин.

На 2 и 24 день от начала ИМПST определялись следующие параметры гемостаза:

- максимальная амплитуда и скорость агрегации тромбоцитов на 30-й секунде, индуцированной 1 и 5 мкМ АДФ, ристамицином в концентрации 1,2 мг/мл и коллагеном 0,1 мг/мл (по кривой светопропускания - метод Born, 1962) с использованием реактивов НПО “Ренам”, г. Москва;

- концентрация sCD40L в плазме крови с помощью теста ELISA “Bender MedSystems” (производство США) иммуноферментным методом с использованием анти-sCD40L моноклональных антител;

- объемные показатели тромбоцитов MPV и P-LCR кондуктометрическим методом в одном канале с эритроцитами с использованием автоматического гематологического анализатора;

- международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО), используя международный индекс чувствительности (МИЧ) набора техпластин-теста по формуле МНО=ПО^МИЧ;

- тромбиновое время (ТВ) с использованием коагулометра в условиях добавления стандартной сыворотки;

- активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в условиях стандартизованной контактной (каолином) и фосфолипидной (кефалином) активации процесса в присутствии ионов кальция;

- концентрация фибриногена (хронометрический метод на коагулометре);

- активность антитромбина III по методу Abildgaard и соавт, 1970.

Забор крови для исследования проводился из локтевой вены в 7 часов утра натощак в пластиковую пробирку, содержащую 3,8% раствор цитрата натрия (соотношение объемов крови и цитрата натрия 4:1). Кровь центрифугировали непосредственно после взятия крови при 1000 об/мин в течение 10 минут для получения богатой тромбоцитами плазмы. Плазму переносили в другую пробирку и повторно центрифугировали при 1500 об/мин в течение 30 минут. Богатая тромбоцитами кровь использовалась для анализа агрегации тромбоцитов, а бедная - для анализа плазменного гемостаза. Анализ проводился не позднее 1 часа после центрифугирования. Определение агрегационной способности тромбоцитов проводилось при помощи прибора АТ-02 (Россия).

Для обработки результатов исследования использовался пакет статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc.). Оценка нормальности распределений переменных проводилась путем визуального анализа гистограмм распределения их значений, а также коэффициентов асимметрии, эксцесса и критерия Шапиро-Уилка. При соответствии распределения признака закону нормального распределения использовались методы параметрической статистики: вычисление среднего значения (М), среднеквадратичного отклонения (SD), стандартной ошибки среднего (SE). При отличии распределения изучаемого признака от нормального использовались вычисление медианы (Me), межквартильного размаха [lq;uq]. Достоверность различий результатов между группами устанавливалась с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок, для непараметрических данных - с использованием U-критерия Манна-Уитни и критерия Уилкоксона. Сравнение групп по качественному признаку осуществлялось с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Для оценки корреляционной связи количественных признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Непрерывные величины представлены как средние значения ± стандартное отклонение среднего (М±SD), либо Me [lq;uq]. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все 86 пациентов, которые были включены в настоящее исследование, имели характерную динамику концентрации тропонина I, что было предопределено выбранными критериями ИМ. У подавляющего числа из них (87,2%) наличествовали все дополнительные критерии ИМПST, что свело возможность неправильной диагностики заболевания к минимуму.

Сравнительный анализ динамики ЧСС в группах терапии выявил, что характер изменения ЧСС у больных, принимавших карведилол, и тех пациентов, которым назначался метопролола тартрат, оказался различным (табл. 2).

Таблица 2 - Показатели ЧСС в группах терапии за время наблюдения

группа	ЧСС, мин-1, (Me [lq;uq])
	1 день	4 день	8 день	12 день	24 день
карведилол	87,5 [79;96]	78,5 [73,5;84]	71 [63;76,5]	68,5 [63;74,5]	64 [60;72]
метопролол	89 [83;98]	70,5 [62;81]	66 [59;74]	66 [62;70]	62 [59;68]
p	0,39	0,003*	0,024*	0,051	0,18

* - различие между группами статистически значимо (p<0,05).

К окончанию исследования 27,3% (карведилол) и 38,1% (метопролол) пациентов имели ЧСС в рамках общепринятого целевого диапазона (55-60 мин^-1). Если рассматривать целевые значения, достижение которых обеспечивает минимальный риск негативных исходов в ближайшие 6 месяцев от момента выписки из стационара согласно калькулятору регистра GRACE (50-70 мин^-1), то ему соответствовали 31 (70,5%) и 36 (85,7%) пациентов из групп карведилола и метопролола тартрата соответственно (p=0,06). Тем самым в данном исследовании была выявлена тенденция к лучшему контролю ЧСС в группе метопролола, но статистическая значимость различия между показателями групп терапии не достигалась.

Изменения САД и ДАД за время госпитализации у больных, принимавших карведилол, и тех пациентов, у кого использовался метопролола тартрат, оказались неидентичными (табл. 3). К окончанию исследования 84,1% (карведилол) и 85,7 % (метопролол) пациентов имели САД в рамках целевого диапазона, статистическая значимость различия по данному показателю гемодинамики между группами отсутствовала - p=1,00.

Таблица 3 - Динамика САД и ДАД в группах терапии за время наблюдения

показатель	группа		1 сутки	8 сутки	16 сутки	24 сутки
САД, мм.рт.ст., (М±SD)	карведилол		140,7±22,6	132,6±14,7	124,5±12,3	121,1±12,2
	метопролол		139,5±20,0	119,6±15,5	118,2±11,2	117,7±12,8
		р	0,44	<0,001*	0,015*	0,20
ДАД, мм.рт.ст., (М±SD)	карведилол		87,8±9,8	82,0±6,1	81.1±6,3	79,4±6,1
	метопролол		86,6±9,5	79,2±4,5	79,3±6,6	78,8±6,0
		р	0,59	0,02*	0,20	0,65

* - различие между группами статистически значимо (p<0,05).

Перед выпиской из стационара целевой показатель ДАД был достигнут у 84,1% пациентов в группе карведилола и 88,1% в группе метопролола тартрата - р=0,76. Тем самым оба режима терапии оказались сопоставимы по достижению целевых уровней АД в ходе госпитального этапа терапии ИМПST.

Вероятности фатальных исходов пациентов с ИМПST представлены в табл. 4. К окончанию стационарного лечения необходимой комбинации целевых значений ЧСС и АД (по ACS Risk Model) достигли 31 пациент в группе метопролола и 29 пациентов в группе карведилола (р=0,49). При этом в группе метопролола преобладало избыточное снижение АД, ухудшавшее прогноз: 9 vs 4 пациентов (p=0,14), тогда как в группе карведилола превалировало недостаточное урежение ЧСС: 5 vs 13 пациентов (р=0,06). Другими словами, использованные режимы терапии БАБ обеспечивали сопоставимое влияние на прогноз пациентов, перенесших ИМПST, хотя и за счет разных механизмов (рис. 1).

Таблица 4 - Вероятности сердечно-сосудистой смерти в группах активной терапии ИМПST, рассчитанные с привлечением ACS Risk Model (GRACE)

группа	вероятность фатального исхода за время госпитализации, %, (Me [lq;uq])	вероятность фатального исхода в течение ближайших 6 месяцев, %, (Me [lq;uq])
		рассчитанная при поступлении	рассчитанная при выписке
карведилол	2,5 [2,0;4,0]	5,0 [4,0;8,5]	1,0 [1,0;2,0]
метопролол	3,0 [2,0;5,0]	6,5 [4,0;11,0]	1,0 [1,0;2,0]
p	0,66	0,34	0,31

Рис. 1. Характеристика групп пациентов по достижению целевых параметров гемодинамики.

Относительные показатели смертности (4,6% и 7,1% фатальных исходов в группах карведилола и метопролола через 6 месяцев) были близки к медианам рассчитанных при помощи калькулятора GRACE значений (5,0% и 6,5% соответственно), попадая внутрь межквартильного размаха.

Характеристика обеих групп терапии по показателям агрегации тромбоцитов представлена в таблице 2. В настоящей работе различия между группами терапии по влиянию на первую волну агрегации тромбоцитов отсутствовали, что совпало с результатами ранее проведенных исследований [Petricova M. et al, 2005]. В то же время в группе карведилола достоверно уменьшилась максимальная амплитуда второй волны агрегации, индуцированной высокой концентрацией АДФ. Это предположительно объясняется тем, что карведилол в большей степени, чем метопролол препятствует внутритромбоцитарному синтезу и секреции АДФ, за счет чего угнетаются конченые этапы эволюции тромбоцитарного сгустка. Схожие выводы были сделаны в другой работе, где применялся БАБ III поколения небиволол [Новиков Т.А., 2003]. По-видимому, решающим фактором в определении антиагрегантных возможностей того или иного БАБ являются его физико-химические характеристики, в частности дипольный момент, размеры и нелинейность структуры молекулы [Cheng J., 2001; Butler S. et al., 2006].

С целью более полно охарактеризовать функциональный статус тромбоцитов были определены объемные показатели тромбоцитов (рис.2). Сравнение конечных показателей MPV обеих групп терапии выявило тенденцию преимущества карведилола перед метопрололом в снижении размеров тромбоцитов, однако статистическая значимость различий показателей не достигалась (р=0,08). Смещение кривой распределения показателя MPV достигалось не за счет уменьшения присутствия в кровотоке определенной фракции тромбоцитарного пула, но синхронным изменением содержания большинства субпопуляций тромбоцитов (сохранение унимодального распределения), что явилось подтверждением ранее полученных данных [Khandekar M.M. et al, 2006].

Таблица 5 - Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда до и после лечения

показатель	карведилол	метопролол	р
АДФ в концентрации 1·10-6 М, (М±SD)
Скорость на 30-й секунде, %/мин	исходно	30,88±5,68	30,50±5,93	0,76
	после терапии	22,70±3,33	23,53±3,91	0,29
Максимальная амплитуда, %	исходно	28,17±5,02	27,59±5,77	0,62
	после терапии	24,04±2,95	24,62±2,71	0,35
АДФ в концентрации 5·10-6 М, (М±SD)
Скорость на 30-й секунде, %/мин	исходно	38,22±5,20	39,53±5,46	0,26
	после терапии	27,27±3,78	28,25±4,49	0,28
Максимальная амплитуда 2-ой волны, %	исходно	35,09±5,39	34,74±4,16	0,73
	после терапии	26,24±3,52	28,22±4,54	0,035*
Ристамицин в концентрации 1,2 мг/мл, (М±SD)
Скорость на 30-й секунде, %/мин	исходно	49,99±6,43	49,73±6,33	0,72
	после терапии	35,50±4,96	38,31±6,53	0,03*
Максимальная амплитуда, %	исходно	82,28±7,41	83,94±7,67	0,31
	после терапии	65,21±6,88	69,31±6,73	0,007*
Коллаген в концентрации 0,1 мг/мл, (Me [lq;uq])
Скорость на 30-й секунде, %/мин	исходно	25,10 [23,55;26,00]	23,90 [20,70;26,00]	0,33
	после терапии	15,50 [14,20;16,90]	15,40 [14,20;17,00]	0,82
Максимальная амплитуда, %	исходно	26,95 [24,80;29,40]	26,80 [24,70;29,00]	0,32
	после терапии	18,90 [17,05;20,50]	20,50 [18,40;21,80]	0,047*

* - различия между группами статистически значимы (p<0,05).

В постинфарктном периоде сохраняется тенденция к увеличению линейных размеров тромбоцитов предположительно вследствие роста концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-3, модулирующих продукцию тромбоцитов из мегакариоцитов [Thom J. et al., 2004]. В тоже время карведилол в отличие от большинства БАБ значимо изменяет уровень провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 [Nessler J. et al., 2008], что может служить объяснением результатов нашего исследования.

Рис. 2. Характер распределения показателя среднего объема тромбоцитов в группах карведилола (car) и метопролола (met) до и после лечения.

При сравнении конечных уровней sCD40L было выявлено отсутствие статистической значимости различия показателей в группах терапии: медианы распределения концентрации лиганда среди лиц, принимавших карведилол и метопролола тартрат, фактически совпали - р=0,93 (рис. 3).

Таким образом, было установлено отсутствие негативного влияния карведилола и метопролола тартрата на уровень sCD40L у пациентов с первичным ИМПST. Кроме того, карведилол и метопролола тартрат (в использованных режимах подбора дозы препаратов) оказались сопоставимы по воздействию на содержание растворимого лиганда CD40 - важного предиктора негативных исходов у пациентов с ИМ и маркера агрегационного потенциала тромбоцитов.

Рис. 3. Характер распределения уровней sCD40L в группах карведилола (car) и метопролола (met) до и после лечения (1>2).

Не было обнаружено статистически значимых изменений между двумя группами по показателям коагуляции до и после лечения (табл. 6). Более того, значения p были далеки от уровня статистической значимости, принятой исследователями (p<0,05): вероятность об отсутствии различий между показателями МНО составила 0,60, ТВ - 0,78 и АЧТВ - 0,69. Активность антитробмина III после проведенной терапии оказалась статистически сопоставимой (р=0,08) в группах карведилола (89,26±4,71%) и метопролола (87,46±4,69%). Исходные показатели уровня антитромбина III в обеих группах достоверно отличались от показателей после лечения (р<0,001).

Можно заключить, что в работе выявлено, во-первых, отсутствие негативного влияния карведилола и метопролола тартрата на процессы свертывания крови у больных первичным ИМПST, а во-вторых, сопоставимость терапии карведилолом и метопролола тартратом (в использованных режимах подбора дозы препаратов) по воздействию на этапы коагуляции, определяемые данными методами исследования.

Таблица 6 - Коагулометрические показатели пациентов с инфарктом миокарда до и после лечения

группа показатель	карведилол	метопролол	р
МНО, (Me [lq;uq])	исходно	1,06 [0,86;1,29]	1,05 [0,90;1,14]	0,67
	после терапии	0,97 [0,88;1,01]	0,96 [0,78;1,12]	0,60
	р	0,03*	0,04*
Тромбиновое время, сек, (Me [lq;uq])	исходно	8,0 [6,0;8,0]	8,0 [6,0;9,0]	0,12
	после терапии	15,0 [14,0;17,0]	15,0 [14,0;16,0]	0,78
	р	<0,001*	<0,001*
АЧТВ, сек, (Me [lq;uq])	исходно	47,0 [43,5;50,0]	48,0 [43,0;50,0]	0,41
	после терапии	40,0 [37,0;42,5]	41,0 [38,0;43,0]	0,69
Активность антитромбина III, %, (М±SD)	исходно	53,81±6,15	54,97±6,31	0,39
	после терапии	89,26±4,71	87,46±4,69	0,08
	р	<0,001*	<0,001*
Фибриноген, г/л, (М±SD)	исходно	4,07±0,33	4,17±0,31	0,65
	после терапии	3,47±0,32	3,40±0,32	0,98
	р	<0,001*	<0,001*

* - различия между группами статистически значимы (p<0,05).

Проведенный корреляционный анализ (табл. 7) выявил слабую положительную корреляцию MPV с максимальными амплитудами агрегации, индуцированной 5 мкМ АДФ (r=0,27; р=0,012) и коллагеном (r=0,28; p=0,009).

Таблица 7 - Связь значений МPV с исходными максимальными амплитудами индуцированной агрегации тромбоцитов

показатель	максимальная амплитуда агрегации
	АДФ, 1мкМ	АДФ, 5мкМ	ристамицин	коллаген
MPV	r	0,17	0,27	0,14	0,28
	p	0,13	0,012	0,21	0,009

ВЫВОДЫ

1. Ступенчатая схема терапии карведилолом и агрессивный режим назначения метопролола тартрата пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST сопоставимы в аспекте достижения целевых значений артериального давления и частоты сердечных сокращений за время стационарного лечения.

2. Режимы терапии больных инфарктом миокарда карведилолом и метопрололом, рекомендуемые с точки зрения доказательной медицины, статистически не отличаются по влиянию на вероятность смерти пациентов, рассчитанную с привлечением базы данных международного регистра GRACE.

3. При использовании у пациентов с неосложненным течением инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на те этапы агрегации тромбоцитов, которые модулируются в эксперименте введением в богатую тромбоцитами плазму аденозин-5'-дифосфата в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Применение карведилола у больных инфарктом миокарда по сравнению с метопролола тартратом в большей степени приводит к уменьшению среднего объем тромбоцитов. Однако карведилол и метопролол сопоставимо влияют на концентрацию другого маркера агрегации тромбоцитов - растворимого лиганда CD40 и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Наличие корреляции между показателями среднего объема тромбоцитов и параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом в высокой концентрации и коллагеном, позволяет рекомендовать определение данного показателя в клинической практике в качестве рутинного метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Карведилол, назначенный в дебютные сутки заболевания в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки, можно рекомендовать (наравне с метопрололом) для использования у пациентов с ИМПST без тяжелой коморбидной патологии.

2. Калькулятор регистра GRACE рекомендуется для подбора дозы БАБ и уточнения целевых показателей гемодинамики, обеспечивающих минимальную вероятность негативных кардиоваскулярных итогов.

3. Определение среднего объема тромбоцитов (MPV) является целесообразным в качестве рутинного клинического метода диагностики агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с ИМПST.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гарифуллин, Б.Н. Метопролол и карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда: когда и какой препарат предпочесть / Б.Н. Гарифуллин А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 51-57.

2. Закирова, А.Н. Бета-адреноблокаторы и агрегация тромбоцитов. Карведилол / А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 81-84.

3. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда / Б.Н. Гарифуллин // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2007. Т. 2, № 3-4. - С. 74-77.

4. Закирова, А.Н. Роль карведилола в предотвращении апоптоза кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда / А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 57-60.

5. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол в терапии острого периода инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин, Ф.С. Зарудий // Фармация и общественное здоровье: матер. ежегод. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 101-103.

6. Гарифуллин, Б.Н. Карведилол и индуцированная агрегация тромбоцитов у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин, Ф.С. Зарудий // Фармация и общественное здоровье: матер. ежегод. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 54-55.

7. Гарифуллин, Б.Н. Влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов у больных инфарктом миокарда со стойким подъемом сегмента ST / Б.Н. Гарифуллин // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 74-й итог. Респуб. науч. конф. студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2009. - Т. 1, - С. 119-120.

8. Гарифуллин, Б.Н. Сравнение терапии карведилолом и метопролола тартратом больных инфарктом миокарда с привлечением данных регистра GRACE / Б.Н. Гарифуллин // Вопросы теоретической и практической медицины: матер. 74-й итог. Респуб. науч. конф. студентов и молодых ученых БГМУ. - Уфа, 2009. - Т. 1, - С. 117-119.

9. Гарифуллин, Б.Н. Сравнение объемных показателей тромбоцитов у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне терапии карведилолом и метопрололом / Б.Н. Гарифуллин // Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития регионов: матер. междунар. заоч. конф. молодых ученых. - Уфа, 2009. - С. 16.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

GRACE - глобальный регистр острых коронарных событий

MPV - средний объем тромбоцитов

sCD40L - растворимый лиганд CD40

АД - артериальное давление

АДФ - аденозин-5'-дифосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАБ - бета-адреноблокатор

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМПST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

МНО - международное нормализованное отношение

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

САД - систолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Размещено на Allbest.ru

...